Выбор антибиотиков. Свойства грибов и микозы
Добавил пользователь Владимир З. Обновлено: 14.12.2024
Н.В. БЕЛОБОРОДОВА, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник академической группы академика РАМН Ю.Ф. Исакова.
При участии Ж.И. АРХИПОВОЙ, кандидата медицинских наук, НИИ детской гематологии. Серьезные экологических изменения, происходящие на планете в последние десятилетия, не могли не сказаться на состоянии микроэкологии и иммунореактивности современного человека.
В этом - одна из глобальных причин роста грибковых заболеваний, которыми сегодня, по данным Всемирной организации здравоохранения, страдает каждый пятый житель планеты. Чаще проявлениями грибковых заболеваний являются различные локальные поражения кожи, ногтей, слизистых оболочек полости рта, кишечника, уретры и влагалища, однако при серьезных нарушениях иммунореактивности организма может наступить генерализация процесса, и тогда грибковые заболевания приобретают жизнеугрожающий характер.
На фоне достижений современной медицины, увеличения продолжительности жизни наиболее ослабленных больных (глубоконедоношенные дети, пациенты с опухолями и иммунодефицитами) в лечебных учреждениях наблюдается широкое распространение инвазивных микозов, которые составляют до 12% в этиологической структуре внутрибольничных инфекций и до 40% в структуре инфекционной летальности. Ученые из Центра контроля заболеваемости (Атланта, США) называют кандидоз внутрибольничной эпидемией последнего десятилетия, так как заболеваемость им иммунокомпрометированных больных возросла в 11 раз.
Колонизация слизистых грибами Candida у практически здоровых людей колеблется от 15 до 40% и может возрасти до 80% на фоне какой-либо патологии в условиях длительной госпитализации, но инвазивный микоз у них не развивается благодаря большому количеству защитных механизмов против грибковой инфекции. Защитные механизмы, не связанные с иммунной системой, включают барьеры в виде кожи и слизистых, а также конкурентные взаимодействия с нормальными бактериями, которые обеспечивают защиту от кандидоза и других микозов посредством соревнования за пищу и, возможно, посредством локальной продукции веществ с антифунгальной активностью. Само по себе разрушение барьеров химической травмой, ожогом или операцией, как и нарушение нормального биоценоза кишечника после длительного применения антибиотиков широкого спектра действия, крайне редко приводит к развитию системного микоза, но вызывает предпосылки для этого в виде локального избыточного накопления грибов в тех местах, где действие физиологических барьеров нарушено.
Общеизвестными факторами риска возникновения грибковой инфекции являются длительная антибиотикотерапия и снижение защитных сил организма. В нормальном организме нейтрофилы, макрофаги и эозинофилы фагоцитируют и убивают бластоспоры кандид, а альвеолярные макрофаги и нейтрофилы способны блокировать прорастание спор аспергилл. Нейтрофилы и моноциты уничтожают также псевдогифы Candida и гифы Aspergillus. Поэтому первыми кандидатами на развитие диссеминированного кандидоза и аспергиллеза являются больные с количественными и функциональными дефектами нейтрофилов, особенно в условиях депрессии Т-клеточного звена иммунной сиcтемы. К специфическим условиям относится лекарственная нейтропения на фоне лечения цитостатиками, особенно глубокая (14 дней нейтрофилы
У пациентов с онкогематологическими заболеваниями к появлению специфических факторов риска инвазивного микоза приводит терапия. На современном этапе она обязательно включает мощные цитостатики, глюкокортикоиды и антибиотики широкого спектра действия. Помимо возникновения нейтропении цитостатики приводят к разрушению кожных и слизистых барьеров, глюкокортикоиды угнетают Т-лимфоциты и макрофаги, антибиотики нарушают биоценоз кишечника. Неудивительно, что в онкогематологических стационарах инвазивные микозы становятся все возрастающей проблемой.
Барьер №1 - конкурентное взаимодействие грибов с бактериями нормальной микрофлоры хозяина
Барьер №2 - целостность кожи и слизистых
Барьер №3 - фагоцитоз и иммунологические реакции
Основные факторы, способствующие разрушению барьеров
№1 - неадекватная (избыточная) антибиотикотерапия
№2 - повреждение эпителия (механическое, токсическое, воспалительное), замедление регенерации, авитаминоз
№3 - снижение иммунореактивности под влиянием цитостатиков, стероидных гормонов
Еще в 80-е годы грибковые инфекции возникали в основном на фоне длительной госпитализации, продолжительной антибиотикотерапии и повторных курсов химиотерапии. Средняя продолжительность периода от момента установления диагноза онкогематологического заболевания до развития грибкового осложнения составляла 19 месяцев. В настоящее время все чаще грибковые инфекции стали наблюдаться на ранних этапах лечения цитостатиками. Это связано как с агрессивностью режимов полихимиотерапии, так и с широким применением современных супермощных антибиотиков.
Важно отметить, что инвазивные грибковые поражения могут развиваться не только у больных при явнымх дефектах иммунореактивности, но и у пациентов с любыми хирургическими заболеваниями в случае осложненного течения послеоперационного периода, реанимационных мероприятий, интенсивной терапии, длительной искусственной вентиляции легких. Мы наблюдали таких пациентов после тяжелых комбинированных травм, после повторных операций по поводу абдоминального сепсиса, после кардиохирургических, нейрохирургических операций и др. В этих случаях предрасполагающим моментом является совокупность факторов, снижающих барьерную функцию слизистых оболочек (стресс, нарушения гемодинамики, гипоксия, длительная невозможность энтерального питания и др.) в сочетании с массивной комбинированной антибиотикотерапией, к сожалению, необходимой у больных высокого риска по жизненным показаниям. Забегая вперед, следует отметить, что даже при выделении грибов из крови или очагов инфекции при проведении целенаправленной противогрибковой терапии у таких пациентов не представляется возможным отказаться от одновременного введения антибиотиков в связи с высокой опасностью септического шока.
Самым частым видом микоза является кандидоз. В списке возбудителей кандидоза лидирующее место занимает Candida albicans. Этим видом грибов вызывается более 80% кандидозов. Однако инфекция может быть вызвана и другими видами: С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, С. lusitaniae, Torulopsis glabrata.
Кандидоз в зависимости от степени поражения может быть классифицирован как поверхностный и глубокий. Поверхностный кандидоз включает кожный, орофарингеальный, мочеполовой и характеризуется поражением соответствующих слизистых. Наиболее опасен глубокий кандидоз, составляющий основной спектр кандидозных инфекций у иммунокомпрометированных больных, который может быть классифицирован как фунгемия, диссеминированный кандидоз и кандидоз отдельных органов.
Инвазивное кандидозное поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Считается общепризнанным, что ЖКТ является основным эндогенным резервуаром Candida, откуда происходит проникновение грибов в кровь (феномен транслокации) и последующее распространение инфекции по организму. Однако у больного с агранулоцитозом локальное поражение ЖКТ грибами рода Candida не ограничивается хорошо описанной в литературе ролью "ворот" для диссеминации, а само по себе может вызвать жизнеугрожающие состояния: прогрессирование поражения быстро приводит к множественной инфильтрации или некрозам всей толщи стенки пищеварительного канала, вызывая такие тяжелые осложнения, как кишечная непроходимость, перитонит, желудочно-кишечное кровотечение, вплоть до летального исхода.
Поражение легких. Грибы рода Candida часто высеваются из респираторных секретов, однако клиническое значение таких высевов в большинстве случаев невелико, так как колонизация ротовой полости и верхних дыхательных путей приводит к контаминации мокроты. Более того, легочная инфекция грибами Candida обычно возникает в результате гематогенного распространения, и мокрота у таких больных не отделяется вовсе. Симптомы кандидозной пневмонии схожи с клиническими проявлениями бактериальной пневмонии, но носят более непостоянный характер. Обращает на себя внимание несоответствие выраженных нарушений дыхания скудным аускультативным и рентгенологическим признакам. Рентгенологические нарушения могут ограничиваться изменениями корня и усилением сосудистого рисунка, почти в половине случаев наблюдается рентгенонегативная кандидозная пневмония. В финале заболевания может развиться диссеминация по обоим легочным полям. Рентгенологически этот процесс характеризуется появлением множественных "мигрирующих" облаковидных теней. Сегодня для диагностики поражения легких у иммунокомпрометированных больных наиболее широко используется бронхоальвеолярный лаваж с последующим микробиологическим исследованием.
Поражение кожи встречается в 5-10% случаев острого диссеминированного кандидоза. Классически оно имеет вид плотных, приподнимающихся над поверхностью узлов 0,5-1 см в диаметре, розово-красного цвета, не исчезающих при надавливании. Однако у большинства больных изменения на коже представляют собой просто папулезную или пятнисто-папулезную сыпь, часто неотличимую от медикаментозной.
Изменения на коже и инфильтраты мягких тканей часто становятся информативным материалом для идентификации возбудителя, так как поверхностное расположение делает их удобными для биопсии. Сочетание посева с гистологическим исследованием значительно увеличивает этот показатель. Следует иметь в виду, что поражения кожи при кандидозе затрагивают дерму, в то время как поверхностный слой эпидермиса остается интактным, поэтому клиницист должен быть очень внимателен при заборе материала. При гистологическом исследовании обычно находят псевдомицелий грибов, фибрин и небольшие геморрагии в сочетании с отеком стенки сосудов и периваскулярной ткани.
Поражение ЦНС. Кандидозный менингит встречается относительно редко, наиболее характерен для новорожденных и недоношенных детей, а также как вторичное осложнение при шунтирующих нейрохирургических вмешательствах. В случае развития у имунокомпрометированных больных имеет исключительно агрессивное течение. Поражение оболочек головного мозга характеризуется достаточно ярко выраженными общемозговыми и менингеальными симптомами, а также нейтрофильным или лимфоцитарным плеоцитозом в ликворе - в зависимости от степени нейтропении. Candida имеет низкую высеваемость из ликвора, при морфологическом исследовании ликвора друзы гриба или псевдомицелий обнаружить, как правило, не удается, клинические симптомы (лихорадка, головная боль) не специфичны, поэтому грибковая природа менингита у больных с нейтропенией редко распознается при жизни. Внутримозговые абсцессы, связанные с Candida, могут вызывать очаговую неврологическую симптоматику, соответствующую их локализации.
Поражение сердца. Клиника кандидозного эндокардита не отличается от клиники бактериального, сопровождается длительной лихорадкой и формированием вегетаций на клапанах сердца. Особенностью этой локализации является частое сочетание с фунгемией: хотя бы однократный высев Candida из крови имеют до 80% больных кандидозным эндокардитом. На фоне иммунодефицита могут развиваться грибковые микроабсцессы в миокарде, что иногда проявляется аритмиями. Возможна закупорка грибковыми тромбоэмболами кардиальных артерий с развитием ишемии и сердечной недостаточности.
Хронический диссеминированный кандидоз (ХДК). Наиболее важный маркер ХДК - поражение печени и селезенки. Именно микроабсцессы в этих органах определяют хронический характер течения болезни. Термины "ХДК" и "гепатолиенальный кандидоз" в литературе являются синонимами. Клинически ХДК проявляется увеличением печени и селезенки на фоне длительной лихорадки. Иногда заболевание сопровождается желтухой или болями в правом подреберье. В крови отмечаются высокий лейкоцитоз и выраженная гипербилирубинемия (в основном за счет прямой фракции) в среднем у половины больных. Уровень трансаминаз повышается непостоянно и не более, чем в 3 раза. Наблюдения позволяют сказать, что в целом у большинства больных поражение печени грибами выглядит как холестатический гепатит. Такая особенность приводит к тому, что ХДК часто ошибочно принимается за токсическое поражение цитостатиками, особенно при отсутствии характерных изменений на УЗИ. Кандидозные микроабсцессы в паренхиматозных органах выглядят при ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии как гипоэхогенные очаги, поэтому многие клиницисты считают обнаружение этих характерных изменений диагностическим критерием, подтверждающим инвазивную грибковую инфекцию.
Кандидемия. Многие авторы утверждают, что Candida spp., высеянная из крови, редко является контаминантом и должна быть принята во внимание как патоген практически во всех случаях. Фунгемия обнаруживается примерно в 30% случаев диссеминированного кандидоза и имеет важное диагностическое значение, так как служит основным прижизненным доказательством инвазивного кандидоза. Повторная (стойкая) кандидемия может быть результатом инфицирования центрального венозного катетера или проявлением деструктивного поражения глубоких тканей.
С момента возникновения проблемы грибковых инфекций в 60-70-е гг. огромные усилия медиков всего мира были направлены на разработку методов диагностики этих опасных осложнений, так как ранняя диагностика остается основным критическим моментом, определяющим успех в ведении больного с инвазивной инфекцией. Однако до настоящего времени от 20 до 75% случаев инвазивных микозов диагностируется лишь на аутопсии.
Кроме классических микробиологических методов серьезным подспорьем в лабораторной диагностике сегодня является определение маркеров кандидоза - Д-арабинитола и маннозы - методом газовой хроматографии. Даже при трудной локализации очага, недоступного для биопсии и посева, обнаружение высокого уровня маркеров в крови или спинномозговой жидкости позволяет подтвердить диагноз кандидоза, кроме того, в динамике объективно оценить эффект противогрибковой терапии.
Профилактика и лечение. Широко распространено мнение о необходимости одновременно с антибиотиками принимать нистатин, что гарантирует от грибковых осложнений. Действительно, нистатин препятствует массивному размножению кандид на слизистых ЖКТ. Однако крайне важно учитывать, что этот препарат не всасывается при приеме внутрь, то есть не способен воздействовать на клетки грибов, находящиеся вне просвета кишечника. Поистине революционным событием в этиотропной терапии кандидоза следует считать появление препарата флуконазола, наиболее известного под торговым названием дифлюкан. Хорошая биодоступность препарата обеспечивает высокую эффективность практически при любой локализации процесса - от распространенных кожных поражений до менингита. Почти всегда рекомендуется прием препарата внутрь за исключением редких случаев крайне тяжелого состояния больного, когда препарат вводят внутривенно. Благодаря отсутствию токсичности и низкой частоте побочных реакций флуконазол применяется даже у недоношенных детей. Очень важно правильно соблюдать режимы дозирования (см. табл.).
| Пациенты | Показания и дозы флуконазола | ||
| Новорожденные и дети раннего возраста | кандидоз кожи и слизистых 5-6 мг/кг 1 раз в день 5 дней | грибковый сепсис 10 мг/кг 1 раз в день 10-14 дней | грибковый менингит 15 мг/кг 1 раз в день 10-14 дней |
| Взрослые | кандидоз кожи и слизистых 50 мг 1 раз в день 5 дней | вагинальный кандидоз 150 мг однократно (!) | кандидемия, диссеминированный кандидоз 200-400 мг 1 раз в день 2-4 недели |
Когда терапия флуконазолом не дает эффекта, следует думать о кандидозе, вызванном природно резистентными видами кандид, например C.krusei. В этих случаях рекомендуется противогрибковая терапия эффективным, но потенциально токсичным препаратом амфотерицин В (относительно менее высокой токсичностью характеризуется препарат с торговым названием фунгизон). Лечение проводится только в стационаре под тщательным лабораторным контролем. Дозы амфотерицина В из-за опасности нефротоксических реакций не должны превышать 0,5-1 мг/кг в сутки внутривенно один раз в день или через день. При наличии микроабсцессов в печени, головном мозге и других органах наиболее эффективными являются липосомальные формы амфотерицина В (амфоцил и др.), которые, однако, малодоступны из-за высокой стоимости.
Таким образом, в настоящее время актуальность своевременной диагностики и раннего лечения кандидоза чрезвычайно высока.
Противогрибковые средства
В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп ЛС.
В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся ЛС, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.
Противогрибковые средства (антимикотики) — лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.
Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).
Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.
В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют следующим образом:
1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.
2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол.
3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.
4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.
5. Эхинокандины: каспофунгин.
6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.
Подразделение противогрибковых препаратов по основным показаниям к применению представлено в классификации Д.А. Харкевича (2006 г.):
I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:
1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):
- антибиотики (амфотерицин В, микогептин);
- производные имидазола (миконазол, кетоконазол);
- производные триазола (итраконазол, флуконазол).
2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):
- производные N-метилнафталина (тербинафин);
- производные нитрофенола (хлорнитрофенол);
- препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).
II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):
- антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);
- производные имидазола (миконазол, клотримазол);
- бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).
В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:
1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.
2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.
3. Препараты для лечения кандидозов.
Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.
Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.
Полиеновые антибиотики — антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).
Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.
Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших — трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi и др.Нистатин (крем, супп. ваг. и рект., табл.), леворин (табл., мазь, гран.д/р-ра для приема внутрь) и натамицин (крем, супп. ваг., табл.) применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин В (пор. д/инф., табл., мазь) используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.
Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.
Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании — раздражение и ощущение жжения кожи.
В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В — липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В — амбизом, липидный комплекс амфотерицина В — абелсет, коллоидная дисперсия амфотерицина В — амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.
Липосомальный амфотерицин В (лиоф. пор. д/инф.) — современная лекарственная форма амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов), отличается лучшей переносимостью.
Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.
В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4-6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия), по сравнению со стандартным препаратом, возникают реже.
Показаниями к применению липосомального амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.
Азолы (производные имидазола и триазола) — наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.
Эта группа включает:
- азолы для системного применения — кетоконазол (капс., табл.), флуконазол (капс., табл., р-р в/в), итраконазол (капс., р-р для приема внутрь); вориконазол (табл., р-р в/в);
- азолы для местного применения — бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол (крем, мазь, супп. ваг., шампунь).
Первый из предложенных азолов системного действия — кетоконазол — в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы — итраконазол и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность) и используется преимущественно местно.
Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной: азолы нарушают синтез эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (катализирует реакцию превращения ланостерола в эргостерол), что приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.
Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в т.ч. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes). Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия могут действовать фунгицидно в отношении некоторых грибов.
Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи.
Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол — только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной — при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.
Флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50-90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.
Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T1/2 кетоконазола — около 8 ч, итраконазола и флуконазола — около 30 ч (20-50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде — 80-90%).
Наиболее частые побочные эффекты азолов системного применения включают: боль в животе, тошноту, рвоту, диарею, головную боль, повышение активности трансаминаз, гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз), аллергические реакции — кожная сыпь и др.
Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают высокие концентрации в эпидермисе и нижележащих слоях кожи. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19-32 ч).
Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол > итраконазол > флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).
Аллиламины — синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно (крем, гель, мазь, спрей) и внутрь (табл.), нафтифин — только местно (крем, р-р наружн.).
Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%. После в/в инфузии высокие концентрации наблюдаются в плазме, легких, печени, селезенке, кишечнике.
Применяют каспофунгин для лечения кандидоза пищевода, инвазивных кандидозов (в т.ч. кандидемии у пациентов с нейтропенией) и инвазивного аспергиллеза при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).
ЛС других групп. К противогрибковым препаратам других групп относятся средства для системного (гризеофульвин, флуцитозин) и местного применения (аморолфин, циклопирокс).
Гризеофульвин — одно из первых противогрибковых средств природного происхождения — антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Гризеофульвин до сих пор остается одним из основных средств лечения дерматомикозов, применяется внутрь и местно.
Аморолфин — синтетический антимикотик широкого спектра действия для местного использования (в виде лака для ногтей).
Циклопирокс — синтетическое ЛС для местного применения.
В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ — биологически активные вещества, продуцируемые микроорганизмами, и их производные, избирательно подавляющие в организме больного жизнеспособность возбудителей грибковых заболеваний (микозов).
Открытие П. а. и широкое внедрение их в 50-х гг. в мед. практику повысило эффективность терапии большинства микозов (см.). Применяют различные П. а., отличающиеся физ,-хим. свойствами, биол, активностью и спектром действия. Все известные П. а., кроме гризеофульвина, относятся к амфотерным полиенам. По числу сопряженных двойных связей полиеновые антибиотики делятся на четыре группы: тетраены, пентаены, гексаены и гептаены.
П. а. обладают фунгистатическим, а при высокой концентрации — фунгицидным действием. Только фунгистатическим действием обладает гризеофульвин (см.), который действует на нитчатые грибки (трихофитоны, многие виды Microsporon, Epidermophyton). П. а. активны в отношении дрожжеподобных грибков рода Candida (нистатин, леворин, трихомицин, микогептин), некоторых простейших, в т. ч. Trichomonas vaginalis (леворин, трихомицин). Нистатин (см.) подавляет рост патогенных и сапрофитных грибков, обладает амебоцидным действием. Амфотерицин В (см. Амфотерицины) активен против Cryptococcus, Blastomyces, Histoplasma.
Полиеновые антибиотики по молекулярному механизму действия относятся к группе мембранотропных веществ (см. Антибиотики). Полиены вызывают нарушение целостности цитоплазматической мембраны грибковой клетки, в результате чего происходит выход из цитоплазмы в окружающую среду биологически активных молекул и ионов.
П. а. применяют для лечения поверхностных и глубоких микозов. При кандидозе слизистых оболочек жел.-киш. тракта и мочеполовых органов, а также кожи используют нистатин, леворин (см.) и его натриевую соль. Их назначают также и с профилактической целью для предупреждения развития кандидозов у больных, длительно леченных другими антибиотиками, а также у ослабленных и пожилых больных. Противопоказания к применению нистатина и леворина не установлены. Побочное действие этих препаратов наблюдается редко. При генерализованных микозах, а также при гистоплазмозе, криптококкозе, кокцидиоидозе, кандидосепсисе (сепсисе, вызванном грибками рода Candida) эффективными фунгистатиками являются амфотерицин В, амфоглюкамин и его новая лекарственная форма — микогептин. Амфотерицин В, амфоглюкамин, микогептин противопоказаны при индивидуальной непереносимости и заболеваниях почек. В случае необходимости назначают антигистаминные препараты (см. Антигистаминные вещества), а при нарастании явлений почечной недостаточности лечение прекращают и возобновляют лишь при полной нормализации функции почек. Гризеофульвин применяют при грибковых заболеваниях кожи, волос и ногтей (фавус, трихофития, микроспория, эпидермофития, онихомикоз). Гризеофульвин противопоказан во время беременности и грудным детям.
Библиография:
Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР, под ред. М. А. Клюева и Э. А. Бабаяна, с. 67, 253, М., 1979; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 209, М., 1977; Навашин С. М. и Фомина И. П. Справочник по антибиотикам, с. 258, М., 1974; Haller I. Zum Wirkungstyp von Iroidazol-Antimykotika, Mykosen, Bd 22, S. 423, 1979; Plempel M. Pharmakokinetik der Imidazol-Antimykotika, ibid., Bd 23, S. 16.
Выбор антибиотиков. Свойства грибов и микозы
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
О нихомикозы - грибковые инфекции ногтей - представляют давнюю проблему с неубывающей актуальностью. Заболеваемость населения России составляет не менее 5-15% и определяется различными факторами, включая экологические и социальные, а также индивидуальные особенности организма, такие как пол и возраст, состояние сосудистой, иммунной и эндокринной систем, а также наличие других патологических состояний.
Заболеваемость онихомикозами увеличивается с возрастом: грибковые инфекции ногтей казуистически редко встречаются у детей и широко распространены у лиц зрелого возраста, достигая почти 50% у больных в возрасте от 70 лет и выше. Мужчины страдают онихомикозом в 1,3 раза чаще, чем женщины. Немалую роль в развитии онихомикоза играют сосудистые заболевания (особенно сосудов нижних конечностей), ожирение, плоскостопие и другие деформации стоп. Особенно часто грибковые поражения ногтей возникают у больных сахарным диабетом, при котором создаются особенно благоприятные условия, связанные с повышенным содержанием в крови глюкозы, используемой грибами для метаболических процессов, а также изменениями крупных и мелких сосудов (диабетическая ангиопатия), приводящие к снижению трофики тканей и ослаблению защитных сил организма.
Известных возбудителей онихомикозов принято делить на три группы: дерматофиты, дрожжевые грибы рода Candida и плесневые грибы-недерматофиты. Актуальность проблемы онихомикоза обусловлена не только чрезвычайно широкой распространенностью заболевания среди населения, но и в немалой степени связана со сложностями его терапии, что в определенной мере обусловлено анатомо-физиологическими особенностями ногтя. Ногтевая пластинка интимно связана с ногтевым ложем и матриксом и представляет собой полностью кератинизированный слой роговых клеток, плотно прилегающих к ногтевому ложу.
Эпителий ногтевого ложа состоит из нескольких клеточных слоев и имеет протяженность от лунки до гипонихиума. Ногтевое ложе кератинизируется в отсутствие гранулированного слоя и фактически включает внутренний слой ногтевой пластинки. Ногтевое ложе может составлять около одной трети толщины окончательной ногтевой пластинки. Дорсальная и промежуточная части ногтевой пластинки происходят от ногтевого матрикса. Матрикс состоит из быстроразмножающихся клеток - кератоцитов, из которых строятся ногтевая пластинка и ногтевое ложе. За счет постоянного образования в матриксе кератоцитов идет рост ногтя от проксимального конца к дистальному.
В структуре грибковых инфекций внутренних органов за последние 15 лет наметилась четкая тенденция к увеличению доли плесневых микозов с 1,5% до 17% .
Особенно часто плесневыми грибами поражается бронхо-легочная система. Это обстоятельство обусловлено особенностями возбудителя, а именно, размером канидий (спор) гриба. Споры диаметром 2,0-3,0 мкм при экзогенном проникновении через верхние дыхательные пути легко попадают в терминальные отделы и альвеолярные пространства легких.
У больных хроническими пневмопатиями плесневые микозы присоединяются в 10-15% случаев, у пациентов с бронхиальной астмой - до 35%, а после трансплантации легких - у 19% больных. Как правило, плесневые микозы, развиваются у лиц с нейтропенией, онкопатологией, туберкулезом, эндокринопатиями, хронических неспецифических заболеваний легких и др.
Клинические проявления
Клинические проявления онихомикоза определяются как путем внедрения грибковой инфекции, так и свойствами самого гриба. Основным фактором, способствующим внедрению грибковой инфекции, является нарушение целостности ногтя и окружающих его тканей, например, травма во время маникюра, спортивные травмы, ношение неудобной обуви. Главные факторы патогенности грибов: выживаемость в среде макроорганизма, способность к инвазивному росту и выработке литических ферментов.
В настоящее время выделяют следующие клинические формы онихомикоза (N. Zaias, 1972):
- поверхностная (поверхностная белая) - поражение верхних слоев ногтевой пластинки без вовлечения матрикса;
- дистальная (дистально-латеральная) подногтевая - поражение ногтевого ложа, ногтевой пластики и реже - матрикса, часто сопровождающееся развитием подногтевого гиперкератоза (реакция ногтевого ложа на присутствие гриба);
- проксимальная подногтевая - начало заболевания с поражения зоны матрикса, не сопровождается гиперкератозом.
Одна из групп поражения легких от воздействия плесневых грибов характеризуется развитием синдрома гиперчувствительности и микогенной аллергии (экзогенная астма, экзогенный аллергический альвеолит, аллергический пневмомикоз) и требует проведения адекватной десенсибилизирующей и дезинтоксикационной терапии.
Другую группу составляют инвазивные плесневые микозы (острый и язвенный трахеобронхит, хронический некротический аспергиллез, аспергиллезный обструктивный бронхит, гнойно-некротический бронхит, пневмония, плеврит, острая аспергиллома и др).
Лечение онихомикозов представляет сложную проблему. Необходимо объяснить пациенту, что лечение будет длительным и потребует от него максимум усилий. Главной задачей лечения онихомикоза является удаление этиологического фактора - патогенного гриба из пораженных ногтей. В зависимости от пути воздействия на патогенный агент выделяют следующие виды этиотропного лечения:
а) местное (наружное) - когда противогрибковый препарат наносится непосредственно на пораженный ноготь;
б) системное - в случае назначения противогрибкового препарата внутрь, когда он попадает в ткани ногтя с током крови;
в) комбинированное - сочетание системного и местного лечения.
Выбор той или иной тактики лечения определяется клинической характеристикой онихомикоза: клинической формой, распространенностью поражения ногтя и выраженностью подногтевого гиперкератоза.
Местное лечение показано при поверхностной форме онихомикоза, когда поражаются только верхние слои ногтевой пластинки, нет угрозы вовлечения матрикса и подногтевого гиперкератоза, и при дистально-латеральной форме, в случаях, когда имеется поражение до 1/3 глубины с отсутствующим и умеренным гиперкератозом или до 2/3 глубины ногтя с отсутствующим или умеренным гиперкератозом.
В местной терапии используются вспомогательные методы, позволяющие удалить поврежденный ноготь. Это может быть механическое воздействие - спиливание поврежденной части ногтя одноразовой пилкой, хирургическое удаление ногтя, или воздействие химическими веществами, например, наложение уреапласта с последующей чисткой ногтевого ложа. Затем на ногтевое ложе наносятся крема, растворы, лаки.
Системная терапия показана при проксимальной и дистально-латеральной формах онихомикоза с поражением до 2/3 глубины ногтя с умеренным или выраженным гиперкератозом или более 2/3 глубины ногтя с отсутствующим или умеренным гиперкератозом.
Комбинированная терапия показана при дистально-латеральной форме с поражением более 2/3 глубины с выраженным гиперкератозом.
Объем лечения зависит от того, какие ногти поражены - при вовлечении ногтей на стопах потребуется схема наибольшей продолжительности. Особенность онихомикоза в России - большой удельный вес пожилых пациентов - заставляет чаще учитывать и возрастной фактор. У пожилых лиц скорость роста ногтей снижается в среднем на 25% по сравнению с молодыми. На фоне патологии сосудов и трофических нарушений замедление роста может быть еще более выраженным. Почему следует учитывать скорость отрастания ногтя перед началом лечения? Дело в том, что современные противогрибковые препараты в терапевтических дозах не способны к радикальной элиминации возбудителя в ногте. Механизм действия таких препаратов при онихомикозе сводится к подавлению роста гриба на время роста ногтевой пластинки. Иными словами, пока действует противогрибковый препарат, рост ногтевой пластинки опережает встречный (приостановленный) рост гриба, смещая его кнаружи. Однако если ногти растут медленно, то для достижения перевеса в скорости требуется большая сила воздействия, определяемая концентрацией и дозой препарата.
Выбрав подход к терапии, врачу остается предложить своему пациенту препарат для осуществления намеченной программы лечения. Современный выбор средств лечения онихомикоза достаточно широк - пять системных и не менее десяти местных противогрибковых препаратов.
При системном лечении могут быть использованы препараты содержащие флуконазол - является бис-триазолом, селективно ингибируя синтез стеролов в клетке гриба, он оказывает противогрибковое действие, основное его действие направлено на фермент 14 a-деметилазу, входящий в систему цитохрома Р-450, с этим связана высокая специфичность флуконазола к зависимым от цитохрома Р-450 ферментам гриба.
При этой патологии в комплексное лечение, наряду с общеукрепляющей и симптоматической терапией, включают и этиотропное средство. Существует несколько противогрибковых препаратов, воздействующих на плесневую флору.
Амфотерицин Б часто применяется для лечения плесневых микозов. Но, обладая широким спектром фунгистатического действия против грибов, к сожалению, параллельно оказывает иногда нежелательное пирогенное и токсическое влияние на организм человека. При внутривенном введении антимикотика нередко возникают ознобы, подъем температуры, головная боль, боль в суставах и мышцах, диарея, высыпания на коже, нарушение функции печени и почек. Амфотерицин иногда комбинируют с 5-флюороцитозином, но миелосупрессивный эффект последнего не позволяет применять его у пациентов с иммуносупрессией.
Тербинафин - представляет собой аллиламин и обладает широким спектром противогрибкового действия. Тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов, поисходящего в грибах. Это ведет к дефециту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р-450.
Итраконазол является производным триазола и воздействует на фермент 14 a-деметилазу, входящий в систему цитохрома Р-450, нарушая синтез эргостерола и приводя к разрушению клеточной мембраны гриба. В последние годы на российском фармацевтическом рынке появился новый отечественный итраконазол под торговой маркой Ирунин (фармацевтическая компания Верофарм), по цене доступный большому количеству пациентов.
При выборе препарата в зависимости от необходимой продолжительности лечения учитывают известные сроки, в течение которых этот препарат задерживается в ногте. При использовании Ирунина в распространенной схеме пульс-терапии (см. ниже) эти сроки известны и составляют от 3 до 4 месяцев в зависимости от числа пульсов. Этот период является наибольшим среди современных системных антимикотиков, поэтому подробнее остановимся на данном препарате. Ирунин (итраконазол) активен в отношении дерматофитов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), дрожжевых и дрожжеподобных грибов (Cryptococcus neoformans, Pitysporum, Candida), а также Aspergillus, Histoplasma, Fonsecaea, Cladosporium, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatitidis. Эффективность Ирунина клинически подтверждена в многочисленных исследованиях в различных городах России, включая Москву, Санкт-Петербург, Красноярск, Нижний Новгород, Волгоград, Омск, Кемерово, Новосибирск, Уфу.
Максимальная биодоступность Ирунина отмечается в том случае, если препарат принимают сразу же после плотной еды. После однократного приема препарата Смах итраконазола в плазме достигается через 3-4 часа. Связывание с белками плазмы составляет 99,8%. Ирунин распределяется в различных тканях. Терапевтическая концентрация в кератине ногтей достигается через одну неделю после начала лечения и сохраняется, по крайней мере, в течение 6 месяцев после завершения 3-месячного курса лечения. Ирунин метаболизируется в печени, с образованием большого числа метаболитов. Выводится из организма почками в виде метаболитов и с калом в неизмененном виде.
При онихомикозе препарат назначают в виде пульс-терапии или в виде непрерывного лечения. Один курс пульс-терапии заключается в назначении итраконазола по 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.
При поражении ногтевых пластинок стоп (вне зависимости от того, имеется или нет поражение ногтей на руках) проводят 3 курса лечения (1 неделя приема препарата, 3 недели - перерыв). При повреждении ногтевых пластинок кистей проводят 2 курса лечения (1 неделя приема препарата, 3 недели - перерыв). При непрерывном лечении аспергиллеза, системного кандидоза итраконазол назначают по 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 недель - 7 месяцев, при необходимости возможно повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки.
У пациентов с циррозом печени и/или с нарушением функции почек препарат применяют под контролем уровня итраконазола в плазме и при необходимости корригируют дозу итраконазола.
В случае проведения терапии в течение более 1 месяца, необходим контроль показателей функции печени. Контроль показателей функции печени необходим также в тех случаях, когда у пациента, принимающего препарат, развивается анорексия, тошнота, рвота, боли в животе или темный цвет мочи. При обнаружении нарушений функций печени препарат отменяют.
Под наблюдением С.А. Буровой находилось 32 больных, в возрасте от 28 до 52 лет, из них 11 аспергиллезным трахеобронхитом, 8 аспергиллезным обструктивным бронхитом, 2 аспергилломой, 1 мукорозом придаточных пазух носа, 1 аспергиллезным поражением кожи и мягких тканей, 5 - плесневым отомикозом, 4 - пенициллиозом легких. У 7 больных аспергиллезный трахеобронхит протекал на фоне бронхиальной астмы легкой и средней тяжести.
Грибковое поражение бронхов характеризовалось хроническими течением, продуктивным кашлем, иногда кровохарканьем. При бронхоскопии определяли гнойно-катаральные изменения, так называемые «пробки», состоящие из клеток эпителия, слизи и колоний плесневого гриба. На рентгенограммах - усиленный легочный рисунок, уплотнение и деформация корней легких, пневмосклероз.
Аспергиллома легких локализовалась у обоих больных в верхней доле. На рентгенограммах она имела округлую форму с характерным серповидным просветлением вокруг и значительной зоной перифокального воспаления. У одного больного аспергиллома дренировалась в бронх.
Пенициллиоз легких по клинической симптоматике соответствовал пневмонии. На рентгенограммах были видны инфильтративные тени, фиброзные прикорневые узлы. Предшествующая антибиотикотерапия вполне закономерно, не давала положительного эффекта.
Отомикоз проявлялся снижением слуха, болевыми ощущениями, выделениями из слуховых проходов, налетами белого, желтоватого или черного цвета.
Мукороз придаточных пазух носа был диагностирован на основании микробиологического исследования материала из пазух, характерного затемнения на рентгенограмме, заложенности носа, головных болей и др.
Аспергиллез мягких тканей плечевого пояса развился после травмы пациентки с иммуносупрессией и внешне напоминал вяло текущую гнойную рану, с индуративной инфильтрацией в основании и рыхлыми желто-белыми наслоениями на поверхности.
В исследовании Ирунин играл роль этиотропного средства и входил в схему комплексного лечения каждого конкретного больного наряду с общеукрепляющей, симптоматической, наружной и физиотерапией. Изучали эффективность лечения и переносимость препарата.
Полное клиническое и микологическое излечение хронических грибковых заболеваний наблюдалось у 14 (43,7%) больных, улучшение у 17 (53,1%), отсутствие эффекта - у 1 (3,2%). Общая эффективность составила 96,8%.
Профилактические мероприятия при онихомикозе сводятся к тому, чтобы не допустить развитие инфекции у еще не болевших (первичная профилактика), а у болевших и получивших лечение предотвратить ее рецидив или повторное возникновение (вторичная профилактика). Соответственно уровню профилактических мероприятий мы выделяем личную (индивидуальную) профилактику и общественную, ставящую целью предотвратить распространение инфекции среди групп населения.
Меры первичной личной профилактики включают личную гигиену, уход за ногтями, устранение или компенсацию факторов риска, профилактическое использование местных антимикотических средств при посещении мест общего пользования, а также своевременное выявление и излечение микоза стоп.
Первичная общественная профилактика во многом обеспечивается санитарно-гигиеническим просвещением населения. Его задачи включают не только рекомендации о том, как избежать заражения, но и объяснение необходимости лечения для уже болеющих онихомикозом, то есть своевременным выявлением и санацией источника инфекции на уровне популяции.
Читайте также: