Невынашивание беременности инфекционного генеза

В условиях современной демографической катастрофы проблема невынашивания беременности приобретает все большую актуальность. Удельный вес этой патологии составляет 10-25% среди всех желанных беременностей и не имеет тенденции к снижению.

В последнее десятилетие из-за ухудшения экологической обстановки, увеличения частоты иммунодефицитных состояний и стрессов значительно изменились этиологические факторы (причины) и патогенетические механизмы невынашивания беременности. В настоящее время в генезе невынашивания беременности доминируют иммунные нарушения и инфекционные факторы, среди которых первостепенное значение приобретают инфекции, передаваемые половым путем (ИППП).

При обследовании женщин, с угрозой прерывания данной беременности методами прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 54,3% выделены инфекции, передаваемые половым путем, причем у 77,2% из них - смешанная инфекция. Хламидиоз обнаружен у 20,5% беременных, микоплазмоз - у 23,6%, уреаплазмоз - у 25,2%, гарднереллез - у 25,2%. По данным НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта, при урогенитальной колонизации микоплазм 66% беременностей протекает с угрозой прерывания, 8% заканчивается гибелью плодного яйца, 9,4% - самопроизвольным выкидышем, 16% - преждевременными родами, причем в 39% случаев наблюдается несвоевременное излитие околоплодных вод. При хламидийной инфекции 11% беременностей заканчивается спонтанными абортами, 12,7% - преждевременными родами, в 27,7% случаев имеет место несвоевременное излитие околоплодных вод.

У 84% беременных с привычным невынашиванием беременности в цервикальном канале выявлены микробные ассоциации, среди которых преобладают условно-патогенные микроорганизмы (УПМ) в сочетании с вирусами. Бессимптомное выделение вируса простого герпеса 2 типа (ВПГ II) отмечено в 46% случаев, цитомегаловируса (ЦМВ) - в 43%. Исследование микропрепаратов, полученных из абортированного материала при спонтанных выкидышах, выявило высокую частоту инфицирования тканей плодного яйца ВПГ II - 59,2%.

Известно, что между тяжестью инфекционного процесса у матери и плода отсутствует параллелизм. Легкая или даже бессимптомная инфекция у матери способна вызвать значительные поражения органов и систем плода, вплоть до его гибели.

Спектр повреждений при действии инфекции зависит от многих факторов:

вида инфекционного агента и формы инфекции (типичная, атипичная или носительство, первичный эпизод или хроническая рецидивирующая);
пути инфицирования плаценты и плода (гематогенный, восходящий, контактный);
продолжительности воздействия патологического фактора;
срока гестации;
состояния иммунитета беременной.

В настоящее время особая роль в этиологии невынашивания беременности отводится низковирулентным условно-патогенным микроорганизмам, способным длительно персистировать в организме без выраженной клинической симптоматики. Бактериальный вагиноз обнаруживают практически у половины женщин с привычным невынашиванием беременности; эта патология может явиться непосредственной причиной самопроизвольного аборта. У больных бактериальным вагинозом в 2,6-3,8 раза чаще беременность заканчивается преждевременными родами на фоне несвоевременного излития околоплодных вод.

При реализации повреждающего действия инфекционных факторов можно выделить следующие звенья патогенеза:

Патогенетические механизмы прерывания и невынашивания беременности неодинаковы на ранних и поздних сроках гестации. При действии инфекционных агентов на ранних этапах (зигота, морула, свободная бластоциста) воспалительная реакция не возникает, и единственным ответом является альтеративный процесс и гибель продукта зачатия. Клинически такая беременность не диагносцируется и, соответственно, столь раннее прерывание неучитывается в общей статистике невынашивания.

Для хронической персистирующей инфекции не столь значимо непосредственное воздействие на развивающийся эмбрион, сколь велика триггерная роль инфекции в запуске иммунопатологических реакций в эндометрии, тромбофилических и аутоиммунных процессов, непосредственно участвующих в гибели и отторжении плодного яйца.

Основным условием нормальной нидации и имплантации, полноценного развития эмбриона является создание в эндометрии особого состояния - локальной иммуносупрессии. В эндометрии женщин с нормальной репродуктивной функцией и отсутствием инфекции иммунокомпетентные клетки представлены большими гранулярными лимфоцитами (БГЛ), идентифицированными антителами CD56 + ; по-другому их называют классическими естественными киллерами, макрофагами - CD68 + и Т-лимфоцитами. Та же тенденция наблюдается и в децидуальной ткани в первом триместре при физиологическом течении беременности. В-лимфоциты в децидуальной ткани отсутствуют, поэтому основная роль в защите эмбриона от инфекции принадлежит макрофагам, которые в течение всей беременности тесно связаны с вневорсинчатым трофобластом. Активность этих макрофагов и естественных киллеров ограничена. В активном состоянии находятся Т-супрессоры. Таким образом и обеспечивается иммуносупрессия в эндометрии.

При иммуногистохимическом исследовании децидуальной ткани А. В. Мещеряковой и соавт. было обнаружено, что соотношение популяций клеток CD56/CD68 при физиологической беременности составило в среднем 3/1, количество больших гранулярных лимфоцитов - 23,4 ± 8,75 в поле зрения, макрофагов - 8,2 ± 4,57 в поле зрения. Функционирование и взаимодействие этих клеток приводит к формированию Тh2-физиологического локального иммунного цитокинового ответа. Цитокины представляют собой регуляторные протеины, оказывающие воздействие на клетки иммунной системы, модуляцию воспаления. Секретируемые Т-хелперами 2 типа интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) участвуют в гуморальной регуляции, ангиогенезе и гемопоэзе, а также угнетают продукцию провоспалительных цитокинов. Только при Тh2-клеточном ответе возможна нормальная дифференцировка трофобласта и его полноценная инвазия.

Локальный цитокиновый иммунный ответ при наличии инфекции формируется по патологическому Th1-типу, когда высвобождаются провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферон-γ (ИФ-γ). Кроме того, в периферической крови увеличивается концентрация децидуальных естественных киллеров CD56 + 16 + . Они представляют собой естественные киллеры CD56 + , активированные кратковременным воздействием провоспалительных цитокинов. После такой активации естественные киллеры становятся лимфокин-активированными киллерами (ЛАК). Лимфокин-активированные киллеры экспрессируют маркер CD16 + и содержат гранулы цитокинов группы Th1. Лимфокин-активированные киллеры, ФНО-α, ИФ-γ оказывают цитопатическое действие на трофобласт, препятствуя его полноценной инвазии.

Исследуя плаценты больных с уровнем провоспалительных цитокинов, в 5-10 раз превосходящим значения в контроле, Н. К. Тетрашвили и Г. Т. Сухих гистологически верифицировали выраженные сосудистые и дистрофические изменения в плаценте при слабом развитии компенсаторно-приспособительных механизмов.

Повышенное распространение в эндометрии В-лимфоцитов (CD 19 + CD5 + ), несущих дополнительный маркер CD5 + , также может быть причиной остановки развития плодного яйца и последующего невынашивания беременности. Эти лимфоциты продуцируют аутоантитела, ряд которых оказывает цитолитическое действие на клетки децидуальной оболочки, приводя к воспалению и некрозу, поражению рецепторного аппарата эндометрия и формированию недостаточности лютеиновой фазы при нормальном уровне прогестерона.

Важную роль в процессе иммунологической адаптации плода к материнскому организму на ранних этапах развития играют лейкоцитарные антигены (HLA, human leucocyte antigens) главного комплекса гистосовместимости (МНС, major histocompatibility complex), ответственные за иммунологический гомеостаз. Кодируемые этими генами молекулы относятся к трем классам (I, II, III). В настоящее время описаны классические антигены МНС I класса (А, В, С), обнаруживаемые на всех клетках, содержащих ядро, тромбоцитах, и являющиеся единственными антигенами HLA, экспрессируемыми на неактивированных Т-лимфоцитах; неклассические антигены (Е, F, G), а также антигены II класса (DR, OP, DQ), индуцирующие клеточный иммунитет. Особый интерес представляет продукт гена HLA-G. Последний экспрессируется на ткани внеэмбрионального трофобласта, который внедряется в децидуальную ткань во время имплантации, а также на поверхности эндотелиоцитов сосудов плаценты и хориона в I триместре беременности. Предположительно, роль HLA-G состоит в блокировке естественных киллеров матери, тем самым защищая плод от атаки ее иммунной системы.
При инфицировании клеток трофобласта вирусом простого герпеса блокируется внутриклеточный транспорт HLA-G и его экспрессия. Возможно, это и есть механизм привычного невынашивания беременности при носительстве вируса простого герпеса.

Персистируя в организме, вирусно-бактериальная инфекция приводит к изменению антигенной структуры поверхностных мембран клеток хозяина. При этом появляются аутоантитела, разрушающие собственные клетки, что является защитной реакцией для поддержания гомеостаза. Примером аутоиммунных нарушений в генезе невынашивания беременности служит антифосфолипидный синдром (АФС). Антифосфолипидный синдром представляет собой симптомокомплекс, характеризующийся повышенным уровнем антифосфолипидных антител (АФЛ AT) и ассоциированными с ними артериальными и/или венозными тромбозами, тромбоци-топенией, различными формами акушерской патологии (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода и др.), а также рядом неврологических, кожных, сердечно-сосудистых, гематологических нарушений.

Антифосфолипидные антитела, из которых основными являются волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину, представляют собой аутоантитела, образованные в результате взаимодействия фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков. Патологический уровень антител к фосфолипидам определяется у 24% беременных с микоплазменной и ассоциированной инфекцией, у 18% из них выявляется антифосфолипидный синдром. У больных с генитальным герпесом антифосфолипидный синдром наблюдается в 47,4% случаев, причем он чаще развивается на фоне длительной (более 3-х лет) инфекции. Образованию аутоантител способствуют цитокины, в избытке синтезируемые в очаге воспаления, из которых некоторые (ИЛ-10) усиленно стимулируют В-лимфоциты с выработкой последними аллоиммунных антифосфолипидных антител. При наличии антифосфолипидного синдрома без лечения гибель эмбриона наступает в 83-95% беременностей. При этом до 74,6% случаев прерывания гестационного процесса происходит в I триместре.

Основным повреждающим фактором для плода является гипоксия, обусловленная нарушением маточно-плацентарного кровотока вследствие сужения спиральных артерий, утолщения их интимы, развития фибриноидных некрозов и тромбозов сосудов плаценты, что нарушает процесс инвазии трофобласта. Кроме того, могут возникать обширные инфаркты, что связывают с антифосфолипидзависимым снижением экспрессии аннексина V на поверхности плацентарных ворсин.

После 22 недель причиной невынашивания беременности служит, как правило, повышение сократительной активности миометрия, нарушение целостности плодного пузыря, реже тромбофилические реакции.

Преждевременному отхождению вод способствует латентно протекающее инфицирование околоплодной жидкости. Микробному обсеменению околоплодных вод, а вместе с ними и плода при целом плодном пузыре предшествует колонизация родовых путей условно-патогенными микроорганизмами. При этом усилено образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) моноцитами и макрофагами амниона, хориона, децидуальной и плодной тканей. Накопление цитокинов Th1-типа в амниотической жидкости приводит к повышению синтеза простагландинов Е₂ и F_2a клетками амниального эпителия, что ведет к развитию родовой деятельности. Под действием цитокинов происходит деградация коллагена I типа и увеличивается риск преждевременного излития околоплодных вод.

Преждевременному разрыву плодных оболочек и развитию родовой деятельности способствует также накопление микробных фосфолипаз, особенно фосфолипазы А2. Этот фермент обусловливает выделение арахидоновой кислоты из плодных оболочек и запуск простагландинового каскада.

Тромбофилические реакции при персистенции инфекции, особенно вирусной, могут наблюдаться даже при отсутствии антифосфолипидных антител. Это связано с тем, что большинство вирусов тропны к эндотелию сосудов. Персистируя в эндотелиоцитах, вирус простого герпеса повреждает их естественную тромборезистентность, ингибируя антикоагулянтные свойства эндотелиальных клеток, индуцируя избыточную продукцию тромбина и повышая агрегацию тромбоцитов, снижая простациклинсинтетическую функцию эндотелия. Активация процессов коагуляции приводит к тромбозам в сосудах плаценты, что ведет к формированию плацентарной недостаточности, задержке внутриутробного развития плода или даже к его антенатальной гибели.

Таким образом, причины и механизмы невынашивания беременности при персистенции инфекции разнообразны и зависят от вида инфекционного агента, его вирулентности, пути заражения, а также периода беременности, когда проявилось повреждающее действие инфекции.

Можно выделить следующие основные патогенетические варианты прерывания (невынашивания) беременности:

отторжение трофобласта или плаценты вследствие нарушения маточно-плацентарного кровообращения;
реакции иммунологического отторжения;
повышенный синтез простагландинов и активация сократительной деятельности миометрия.

Понимая патогенез невынашивания беременности, можно более успешно осуществлять восстановление репродукции. Лечение невынашивания беременности при этиологической роли инфекции должно быть комплексным (этиопатогенетическим), включать реабилитационные мероприятия и обязательное планирование последующей беременности.

О роли инфекционного фактора как причины привычного выкидыша в настоящее время ведут много дискуссий.

Известно, что при первичном инфицировании на ранних сроках беременности возможны повреждения эмбриона, несовместимые с жизнью, что сопровождается спорадическим самопроизвольным выкидышем. Однако вероятность реактивации инфекции на том же сроке беременности с исходом в повторные потери беременности ничтожно мала.

Кроме того, установлено отсутствие определённых микроорганизмов, провоцирующих привычный выкидыш. У большинства женщин с привычным выкидышем и наличием хронического эндометрита отмечают превалирование в эндометрии 2–3 и более видов облигатноанаэробных микроорганизмов и вирусов.

По данным многих исследователей, у женщин, страдающих привычным невынашиванием, вне беременности хронический эндометрит гистологически верифицируют в 45–70% случаев и в 60–86,7% случаев отмечают персистенцию условнопатогенных микроорганизмов в эндометрии, что, безусловно, может служить причиной активации иммунопатологических процессов. Смешанную персистентную вирусную инфекцию (ВПГ, вирусы Коксаки A и B, энтеровирусы 68–71, ЦМВ) обнаруживают у больных с привычным выкидышем достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом.

Бактериальновирусная колонизация эндометрия бывает, как правило, след-ствием неспособности иммунной системы и неспецифических защитных сил организма (системы комплемента, фагоцитоза) полностью элиминировать инфекционный агент. В то же время отмечают ограничение его распространения благодаря активации T-лимфоцитов (T-хелперов, естественных киллеров) и макрофагов. Возникает персистенция микроорганизмов, характеризующаяся привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, T-хелперов, синтезирующих различные цитокины. Повидимому, подобное состояние эндометрия препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода.

Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и преждевременные роды. Около 40% преждевременных родов и около 80% случаев преждевременного излития ОВ обусловлены инфекционным фактором. Однако и ранние привычные потери беременности могут быть обусловлены воздействием инфекции, формированием хронического эндометрита с высоким уровнем активированных иммунных клеток.

При подозрении на инфекционную причину невынашивания беременности вне беременности проводят следующие методы исследований:

· микроскопия мазков из влагалища и канала шейки матки по Граму;
· бактериологическое исследование отделяемого канала шейки матки с количественным определением степени колонизации патогенной и условнопатогенной микрофлорой и содержания лактобактерий;
· выявления гонорейной, хламидийной, трихомонадной инфекций, носитель-ства ВПГ и ЦМВ с помощью ПЦР;
· определение I- - и I- M к ВПГ и ЦМВ в крови;
· исследование иммунного статуса: субпопуляционный анализ T-клеточного звена иммунитета с определением активированных NK-клеток (CD56+, CD56+16+, CD56+16+3+);
· оценка интерферонового статуса с изучением индивидуальной чувствительности лимфоцитов к индукторам интерферона;
· исследование концентрации провоспалительных цитокинов в крови и/или отделяемом канала шейки матки — фактор некроза опухолиa, интерлейкины (ИЛ-1b, ИЛ-6), фибронектина, инсулино-подобного фактора роста 1 и др.);
· биопсию эндометрия на 7–8 сут менструального цикла с гистологическим исследованием, ПЦР и бактериологическим исследованием материала из полости матки проводят для исключения инфекционной причины невынашивания беременности.

При выявлении инфекционного генеза привычного невынашивания беременности лечение проводят индивидуально подобранными лекарственными средствами. Назначают активную иммунотерапию (гоновакцина, плазмаферез), антибактериальную терапию после провокации (местная, очаговая, общая реакция) или во время менструации с учётом чувствительности возбудителя, антимикотики.

При выявлении активной вирусной инфекции необходимо лечение картофеля побегов экстрактом в дозе 5 мл внутривенно 5 раз, а при частых рецидивах ВПГ вирусной инфекции — ацикловиром, фамцикловиром. В конце лечения восстанавливают нормобиоценоз, подтверждая это бактериологическим исследованием (концентрация лактобактерий должна составлять не менее 107 КОЭ/мл). Беременность после лечения рекомендуют при нормализации показателей.

При беременности необходим контроль состояния биоценоза влагалища, микробиологический и вирусологический контроль. В амбулаторных условиях первым методом оценки служит микроскопия вагинального мазка. При нормоценозе влагалища дополнительные исследования у пациенток с ранними самопроизвольными потерями беременности не проводят. Если выявляют повышение уровня лейкоцитов в вагинальном мазке, нарушение состава микрофлоры (дисбиоз), то показано полное бактериологическое и вирусологическое обследование.

В первом триместре беременности у пациенток с инфекционным генезом невынашивания методом выбора служит иммуноглобулинотерапия (иммуноглобулин человека нормальный по 50 мл внутривенно 3 раза через день). С первого триместра беременности проводят профилактику плацентарной недостаточности (метаболические комплексы, нормализация параметров гемостаза, актовегин). Во II и III триместрах беременности показаны повторные курсы иммуноглобулинотерапии, терапия интерфероном. При выявлении патологической флоры по результатам обследования целесообразно проведение индивидуально подобранной антибактериальной терапии с одновременным лечением плацентарной недостаточности. Такую терапию можно проводить в условиях дневного стационара или в стационаре. Если на фоне воспалительных изменений отмечают симптомы угрозы прерывания беременности, то показана госпитализация в стационар.

В статье рассматривается инфекционный фактор как причина ранних потерь беременности и преждевременных родов. И если роль инфекции в этиологии ранних потерь беременности минимальна, то большинство поздних выкидышей, а также ранних и сверхранних преждевременных родов обусловлено инфекционно-воспалительными заболеваниями. Отмечается, что основная стратегия профилактики потерь беременности подразумевает своевременное установление урогенитальной инфекции и ее лечение до того, как инфекционный и/или воспалительный процесс приведет к необратимым изменениям шейки матки, миометрия, плаценты, плодных оболочек и плода.

Инфекционный фактор в генезе ранних потерь беременности

Невынашивание – частое осложнение беременности [1]. Даже у молодых здоровых женщин 11–13% первых беременностей заканчиваются самопроизвольным выкидышем. Риск повторной потери беременности прогрессивно возрастает до 14–21% после одного самопроизвольного выкидыша, до 24–29% после двух и до 31–34% после трех выкидышей [2].

Несмотря на то что достоверных данных о причинах ранних потерь беременности недостаточно, спорадический выкидыш считается результатом случайных нарушений деления и повреждений половых хромосом [2, 3]. При этом большинство хромосомных аномалий возникает на этапах оогенеза, сперматогенеза и/или раннего эмбриогенеза под влиянием различных внешних или внутренних факторов в парах с нормальным кариотипом [4].

Инфекционный фактор в генезе ранних спорадических потерь беременности несущественен и ассоциирован, как правило, с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями, среди которых основную роль играют возбудители TORCH-инфекций (Toxoplasma, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes simplex virus) [5] и Listeria monocytogenes [6].

Прямой связи между инфекционно-воспалительными заболеваниями и привычным невынашиванием не обнаружено [2], поэтому углубленное инфекционное обследование данной группы пациенток считается нецелесообразным [7]. Широко практикуемый в нашей стране скрининг, направленный на выявление ДНК вирусов, Ureaplasma и Mycoplasma в цервикальном канале, также имеет небольшое практическое значение. Исследование остатков плодного яйца у 108 женщин после самопроизвольного выкидыша не выявило ДНК Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Cytomegalovirus и Adenovirus [8]. В 2019 г. проведено исследование, в ходе которого с помощью метода полимеразной цепной реакции качественно и количественно оценивались ДНК таких бессимптомных инфекций, как Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium и Chlamydia trachomatis [9]. Изучались образцы ткани ворсин хориона и лимфоциты периферической крови у 100 женщин с самопроизвольным выкидышем и 100 женщин с искусственным прерыванием беременности до 12 недель. ДНК всех внутриклеточных бактерий были обнаружены с одинаково низкой частотой и сходной бактериальной нагрузкой в обеих группах, что позволило сделать вывод об отсутствии корреляции между инфекцией и ранними потерями беременности.

Инфекционный фактор в генезе преждевременных родов

Этиология преждевременных родов многофакторная, но исследования последних лет показали, что основная причина их развития – инфекционное поражение фетоплацентарного комплекса [10–13].

Ведущая роль инфекции в генезе преждевременных родов подчеркивается в обновленных рекомендациях Европейской ассоциации перинатальной медицины [14]. При этом степень влияния инфекционного фактора на показатель преждевременных родов напрямую зависит от срока гестации. Если при преждевременных родах, произошедших после 34 недель беременности, внутриматочная инфекция встречается редко, то при родах до 30 недель она присутствует в большинстве случаев [15]. Чем меньше срок беременности, тем больше вероятность связи преждевременного родоразрешения с инфекционным фактором [16] и тем выше частота обнаружения острого хориоамнионита, которая в 37–40 недель составляет 3,8%, в 33–36 – 10,7%, в 29–32 – 35,4%, в 25–28 – 39,6% и в 21–24 недели беременности – 94,4% [17]. Чаще всего инфицирование амниотической полости и плода происходит восходящим путем через цервикальный канал при аномальной микрофлоре нижних отделов генитального тракта, ассоциированной с бактериальным вагинозом [10, 18]. Исследования показывают статистически значимую связь бактериального вагиноза с поздним выкидышем и преждевременными родами, причем степень риска тем выше, чем раньше он был диагностирован [19].

В генезе преждевременных родов не менее значимы инфекции мочевых путей [20], среди которых чаще всего (у 2–13% беременных) встречается бессимптомная бактериурия [21, 22]. При отсутствии антибактериального лечения бессимптомной бактериурии на ранних сроках беременности риск развития пиелонефрита во втором – третьем триместре составляет 30–40% [23], что в свою очередь доказанно повышает риск преждевременных родов [24]. Кроме того, длительная бактериурия, особенно ассоциированная со стрептококком группы В, приводит к бактериальной колонизации нижних отделов генитального тракта, что тоже считается фактором риска преждевременного излития околоплодных вод, преждевременных родов, развития инфекций у плода и новорожденного [20, 25].

Гистологическое исследование последов у 266 родильниц, перенесших урогенитальную инфекцию во время беременности, выявило признаки и гематогенного инфицирования фетоплацентарного комплекса с распространенным воспалительным поражением сосудов и стромы ворсин плаценты, и восходящего инфицирования с тотальной лимфогистиоцитарной инфильтрацией плодных оболочек [26, 27]. Таким образом, инфицирование фетоплацентарного комплекса может происходить двумя путями. Первый – гематогенный через плаценту в результате бактериемии, ассоциированной с острым пиелонефритом. Второй – восходящий через цервикальный канал в результате колонизации влагалища патогенной микрофлорой при длительной бактериурии.

Как правило, микробное обсеменение амниотической полости начинается с децидуального слоя плодного пузыря и/или плаценты. В дальнейшем микробы диффузно распространяются через все слои плодных оболочек с развитием гистологического хориоамнионита, поражают структуры плаценты и проникают в околоплодные воды [10, 28]. Воспалительная инфильтрация при гистологическом исследовании последа обнаруживалась у 86% родильниц, перенесших во время беременности урогенитальную инфекцию. В каждом третьем случае она распространялась на все структуры плаценты, плодных оболочек и пуповины с развитием плацентита, гистологического хориоамнионита и фуникулита [27]. Риск рождения ребенка с клиническими проявлениями внутриутробного инфицирования (врожденной пневмонией, конъюнктивитом, энцефалитом, менингитом, синдромом инфицированности, сепсисом) в случае лимфогистиоцитарной инфильтрации в последе составил 44%. При дальнейшей миграции полиморфноядерных лейкоцитов в околоплодные воды риск инфицирования плода значительно повышался. Обнаружение большого количества полиморфноядерных лейкоцитов и бактерий при цитологическом исследовании проб околоплодных вод, полученных путем амниоцентеза во время операции кесарева сечения, всегда сочеталось с гистологическим хориоамнионитом и плацентитом, а также внутриутробной пневмонией у новорожденного. При этом у всех беременных инфицирование амниотической полости протекало бессимптомно в отсутствие каких-либо клинических признаков хориоамнионита. Бессимптомное интраамниотическое инфицирование часто ассоциировано и с другими неблагоприятными исходами беременности: преждевременными родами, преждевременным излитием околоплодных вод, короткой шейкой матки, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты [28–30]. Патогенез осложнений беременности обусловлен воспалительной реакцией со стороны фетоплацентарного комплекса в ответ на агрессивное воздействие микробных возбудителей.

Микробная инвазия в амниотическую полость вызывает воспалительную реакцию со стороны амниотического эпителия плодных оболочек и пуповины, а также кожных покровов и слизистой дыхательных путей плода, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 6, 8, фактора некроза опухоли альфа и др.), хемокинов, матриксных металлопротеиназ и активации синтеза простагландинов [31–33]. Возникающий воспалительный ответ становится триггером маточной сократительной активности, укорочения шейки матки и преждевременных родов [31–34]. Резкое увеличение уровня матриксных металлопротеиназ, эластазы нейтрофилов и ряда других ферментов – один из факторов, который может привести к разрыву плодных оболочек [35]. С повышением концентрации матриксной металлопротеиназы 8 и интерлейкина 6 в околоплодных водах связывают увеличение риска преждевременных родов, детского церебрального паралича и сепсиса у новорожденного [28, 36, 37].

Бактерии в составе биопленок трудно идентифицируются традиционными методами исследования, обладают большей резистентностью к антимикробной терапии и плохо распознаются клетками иммунной системы матери, поэтому часто не вызывают миграции полиморфноядерных лейкоцитов в околоплодные воды [52]. Микробные биопленки в амниотической полости определяются с помощью ультразвукового исследования трансвагинальным датчиком в виде скопления плотного эхопозитивного осадка – сладжа, расположенного пристеночно в нижнем полюсе плодного пузыря у внутреннего зева шейки матки. Установлено, что сладж в околоплодных водах ассоциируется с гистологическим хориоамнионитом [48, 53–56], высоким риском внутриутробных инфекций и развитием сепсиса у новорожденного [57, 58]. Кроме того, сладж – независимый фактор риска преждевременных родов [55, 59–62] и преждевременного излития околоплодных вод [49]. Анализ исходов беременности у 99 женщин с высоким риском преждевременных родов (преждевременные роды в анамнезе, многоводие, инфекции мочевых путей во время беременности, конизация/эксцизия шейки матки в анамнезе) показал, что при наличии сладжа в околоплодных водах частота преждевременных родов составила 66,7%, а неонатальной заболеваемости – 50%, тогда как при отсутствии сладжа – 27 и 24% соответственно [61].

В другом исследовании изучались исходы беременности у 29 женщин со сладжем в околоплодных водах в 15–24 недели беременности [63]. Все они перенесли инфекционно-воспалительные заболевания в первом триместре: бактериальный вагиноз (72,4%), бессимптомную бактериурию или острый цистит (41,4%), вульвовагинальный кандидоз (31,0%) и заболевания дыхательных путей, в частности острый трахеит, бронхит, гайморит (13,8%). Важно, что абсолютное большинство (80%) женщин с бактериальным вагинозом и вульвовагинальным кандидозом и все женщины с бессимптомной бактериурией/острым циститом не получали противомикробной терапии до включения в исследование. Лечение инфекций дыхательных путей в течение трех – пяти недель также проводилось только симптоматическими средствами. В результате частота бактериального вагиноза на момент обнаружения сладжа составила 100%, вульвовагинального кандидоза – 53,9%, острого пиелонефрита – 17,2% (42,7% среди женщин с бессимптомной бактериурией/острым циститом в первом триместре), сохранялись симптомы заболеваний дыхательных путей. Длительная персистенция микробных возбудителей в организме и контаминация ими фетоплацентарного комплекса привела к появлению сладжа в околоплодных водах, причем риск преждевременных родов составил 46,2%, послеродового эндометрита – 23,1%, а 61,5% детей родились с клиническими признаками внутриутробных инфекций.

Как правило, сладж в околоплодных водах выявляется во втором триместре беременности на скрининговом ультразвуковом исследовании длины шейки матки. На сегодняшний день доказано, что ее преждевременное укорочение – высокоинформативный прогностический маркер риска развития преждевременных родов [64, 65]. При длине шейки матки ≤ 25 мм на 18–23-й неделе беременности риск преждевременных родов составляет 20%, а ≤ 15 мм – 50% [66, 67]. В сочетании со сладжем прогноз беременности значительно ухудшается. Если чувствительность длины шейки матки ≤ 25 мм в прогнозировании риска преждевременных родов, по данным I. Adanir и соавт., составляет 34%, то в сочетании со сладжем она достигает 56% [61].

Короткая шейка матки

Согласно рандомизированным клиническим исследованиям, пролонгированное применение вагинального прогестерона до 36 недель у беременных с короткой шейкой матки достоверно снижает риск преждевременных родов [66, 68, 69]. Более того, назначение вагинального прогестерона при угрожающих преждевременных родах совместно с токолитическими средствами потенцирует их действие (р

Читайте также: