Факторы патогенности бактероидов и патогенез заболеваний

Качественные и количественные характеристики микроорганизма – возбудителя инфекции.

Патогенный микроорганизм, чтобы вызвать инфекционный процесс должен обладать следующими свойствами:

Патогенность (вирулентность);

Нозологическая специфичность и органотропность;

· нозологическая специфичность – каждый вид патогенных микробов способен вызывать характерный только для него инфекционный процесс, а так же симптомокомплекс патологических реакций, в какой бы восприимчивый макроорганизм он не попал. У условно-патогенных микробов такой специфичности нет.

· органотропность – это поражение клеток, тканей и органов, наиболее подходящих по своим биохимическим свойствам для жизнедеятельности данных микробов.

Чем меньше выражены паразитические свойства микроорганизма, тем менее выражены специфичность и органотропность.

3) инфицирующая доза – патогенный микроорганизм должен проникать в том количестве, которое способно вызвать инфекцию. Инфицирующая доза индивидуальна для каждого вида.

Патогенность и вирулентность.

Патогенность– (от греч. pathos – страдание, болезнь, genes – рождающий) – способность вызывать инфекционный процесс и инфекционное заболевание.

Патогенность– величина не абсолютная – это видовое свойство бактерий, присущее виду в целом, но у разных представителей данного вида она может проявляться в различной степени. Для определения степени патогенности возбудителя применяют количественную оценку, то есть меру патогенности – вирулентность.

За единицу измерения вирулентности принята летальная доза (DL-dosis letalis) – наименьшее количество микроорганизмов или токсина способное вызвать за определенный период времени гибель определенного количества лабораторных животных. На практике применяют несколько производных от этой величины.

DLm (Dosis letalis minima) – минимальная смертельная доза микроорганизмов или их токсинов способная вызвать гибель лабораторного животного за определенный срок – величина относительная, зависит от вида животного.

DL₅₀ (Dosis letalis 50%) – количество микроорганизмов или их токсинов, вызывающая гибель 50% зараженных экспериментальных животных.

Dcl (dosis certa letalis) – безусловно смертельная доза, то есть количество микроорганизмов или токсина, вызывающее гибель 100% зараженных лабораторных животных.

Инфицирующая доза (ID-infection dose) – минимальное количество патогенных микроорганизмов, способное вызвать развитие инфекционного заболевания у определенного количества лабораторных животных. Так же определяют ID₅₀, ID₁₀₀ и т.д.

Факторы патогенности.

Весь набор факторов патогенности микроорганизмов можно разделить на четыре группы:

- факторы адгезии или адгезивности и колонизации – факторы прикрепления микроорганизмов к чувствительным клеткам и способность заселять очаги первичного инфицирования;

- факторы инвазии или инвазивности – факторы проникновения внутрь чувствительной клетки и распространения по макроорганизму;

- факторы агрессии или агрессивности – факторы противостояния защитным силам макроорганизма;

- факторы токсигенности или токсинообразование – способность вырабатывать экзотоксины и эндотоксины.

Все эти факторы относительно не связаны друг с другом и по-разному проявляются у различных микроорганизмов. Есть микробы у которых основными являются факторы токсигенности, они продуцируют сильнейшие токсины, например, возбудитель ботулизма, дифтерии. Существуют микробы с выраженными агрессивными свойствами и т.д. Но, так или иначе, набор факторов патогенности микроорганизма определяет патогенез инфекционного процесса, а соответственно и симптомокомплекс сопровождающий инфекционное заболевание.

- Факторы адгезии и колонизации играют ведущую роль на ранних стадиях патогенеза инфекционного заболевания. Функцию факторов адгезии могут выполнять фимбрии (микроворсинки 1-го порядка), белки наружной мембраны (белки-адгезины), липополисахариды клеточной стенки, липотейхоевые кислоты и другие структуры, которые могут располагаться на поверхности микроба либо входить в состав микроворсинок, капсул и клеточной стенки. Факторы хемотаксиса и подвижности – микроорганизмы способные к движению с помощью хемотаксиса ориентируются в отношении своих клеток-мишеней, а за счет движения приближаются к клеткам.

- Факторы инвазии – это в основном экзоферменты микроорганизмов. Гиалуронидаза – расщепляет гиалуроновую кислоту – основной компонент соединительной ткани, препятствующий проникновению посторонних веществ – и повышает проницаемость различных тканей. Нейраминидаза (сиалидаза) – расщепляет сиаловую кислоту, входящую в состав поверхностных рецепторов клеток, благодаря чему последние приобретают способность взаимодействовать с адгезинами микробов и их токсинами. С помощью этого фермента микроорганизмы преодолевают первый защитный барьер макроорганизма – лизоцимный слой, покрывающий поверхность слизистых оболочек и содержащий большие количества сиаловых кислот. Слизь теряет коллоидные свойства и полностью разрушается, а эпителиальные клетки слизистых оболочек, которые в норме покрыты слизью, становятся доступными к колонизации. Фибринолизин – расщепляет фибриновый вал, формирующий вокруг очага воспаления, и способствует распространению микроорганизмов по макроорганизму. Плазмокоагулаза – способствует образованию вокруг микроба капсулы в результате коагуляции плазмы, что препятствует их фагоцитозу, сохраняет от воздействия комплемента и микроорганизмы распространяются из очага воспаления по макроорганизму. ДНК-аза – деполимеризует ДНК, выделяющуюся в межклеточное пространство при гибели клетки, что ведет к снижению вязкости окружающей среды, что благоприятно сказывается на развитии микробов в тканях. Коллагеназа – разрушает коллаген мышечных волокон, что понижает стабильность е структуры и способствует распространению микробов. Лецитиназа С (фосфолипаза) – расщепляет лецитин и другие фосфоглицериды, входящие в состав клеточных мембран мышечных волокон. Продукты гидролиза лецитина оказывают токсическое воздействие на макроорганизм. Протеазы – разрушая слизь, способствуют высвобождению рецепторов клеток, с которыми взаимодействуют микроорганизмы. Ферменты способны изменять рН окружающей среды, делая ее пригодной для размножения микроорганизмов, например, уреаза – нейтрализует кислую среду желудка. У грамотрицательных микроорганизмов факторы инвазии обычно представлены белками наружной мембраны – белками-инвазинами. Подвижность также обусловливает проникновение микроорганизмов в чувствительную клетку и распространение их по макроорганизму.

Ферменты микроорганизмов способствуют не только инвазии и агрессии, но и выполняют трофические функции, поставляя микробам, низкомолекулярные продукты распада клеток и тканей макроорганизма, необходимых микробам для осуществления процессов жизнедеятельности, что ведет к столь характерному для инфекционного процесса истощению макроорганизма. Например, фибринолизин обеспечивает не только распространение менингококков сквозь сгустки фибрина, но и обеспечивает им поставку аминокислот, продуктов распада фибрина, необходимых микроорганизмам. Таким образом, экзоферменты микробов оказывают токсическое воздействие, способствуют инвазии и агрессии и выполняют трофическую функцию.

- Факторы токсигенности или токсинообразование. Токсины – это либо продукты метаболизма микробной клетки – экзотоксины, либо интегральные компоненты клеточной стенки, высвобождающиеся при ее разрушении – эндотоксины, вызывающие различные нарушения жизнедеятельности макроорганизма.

Экзотоксины – секреторные белковые вещества, обычно проявляющие ферментативную активность, вырабатывающиеся в процессе жизнедеятельности микробной клетки. Синтез белковых токсинов кодируется генами (tox + -гены), локализующимися в хромосоме и сцепленными с генами, входящими в состав профага, а также генами, локализованными в плазмидах. Продуцентами экзотоксинов могут быть как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. Экзотоксины – термолабильны, обладают высокой специфичностью и избирательностью действия, ответственны за клинические проявления инфекционного процесса, действуют дистанционно, то есть далеко за пределами очага инфицирования. Обладают высокой силой действия – токсичностью (6 кг ботулотоксина способно убить все человечество). Проявляют высокую иммуногенность – в ответ на их введение образуются специфические антитела, которые нейтрализуют их действие. (При обработке формалином экзотоксины обезвреживаются и превращаются в анатоксины, которые лишены токсических свойств, но сохраняют способность индуцировать антитоксические антитела).

По молекулярной организации: сложные – состоят из двух фрагментов А и В. В фрагмент взаимодействует с рецепторами чувствительной клетки, адгезируется на ее поверхности и формирует трансмембранный канал, по которому фрагмент А – собственно токсин, проникает в чувствительную клетку и проявляет свои токсические свойства. Каждый фрагмент сам по себе не активен, свойства токсина проявляются, когда они связаны друг с другом;

По степени связывания с бактериальной клеткой: группа А – секретируемые во внешнюю среду; группа В – частично секретируемые во внешнюю среду и частично ассоциированные с бактериальной клеткой; группа С – связанные с бактериальной клеткой и высвобождающиеся только после ее гибели.

По характеру мишеней: нейротоксины – поражают клетки нервной системы; гемолизины – разрушают эритроциты; энтеротоксины – поражают клетки эпителия кишечника; дерматотоксины – поражают клетки кожных покровов; лейкоцидины – поражают лейкоциты, нейтрофилы и фагоциты.

По механизму действия:

1. Цитотоксины (гистотоксины) – нарушают элонгацию полипептидной цепи на рибосомах за счет инактивации факторов инициирующих элонгацию и подавляют синтез белка.

2. Мембранотоксины – токсины, повреждающие целостность мембран клеток за счет активации ферментов, либо белков-поринов (гемолизины).

3. Токсины, активирующие пути метаболизма вторичных мессенджеров. Энтеротоксины: за счет активации гуанилатциклазы накапливается цГМФ и происходит подавление абсорбции ионов натрия и усиление секреции ионов хлора; за счет активации аденилатциклазы накапливается цАМФ и происходит нарушение всасывания ионов натрия, калия, воды. В результате усиливается выпот жидкости в кишечник, стимулируется моторика кишечника и формируется диарея.

4. Функциональные блокаторы. Нейротоксины: ботулинический токсин связывается с рецепторами на поверхности пресинаптической мембраны двигательных нейронов периферической нервной системы и вызывает протеолиз белков в нейронах. Это приводит к ингибированию секреции ацетилхолина, что препятствует мышечным сокращениям и проявляется развитием параличей периферических нервов. Тетаноспазмин (фракция токсина возбудителя столбняка) связывается с рецепторами на пресинаптической мембране мотонейронов спинного мозга, внедряется в тормозящие и вставочные нейроны, что приводит к блокаде ингибиторных нейротрансмиттеров – глицина, γ-аминобутировой кислоты, перевозбуждению мотонейронов и стойким мышечным сокращениям – спастическим параличам.

5. Активаторы иммунного ответа (пирогенные токсины, эксфолиатины). Эксфолиатины – разрушают межклеточные контакты (десмосомы) зернистого слоя эпидермиса, что приводит к отслоению (десквамации, эксфолиации) поверхностных слоев эпидермиса и образованию пузырей, наполненных серозным или гнойным содержимым. Эти токсины относятся к суперантигенам и могут действовать непосредственно на антигенпрезентирующие клетки и Т-лимфоциты.

Эндотоксин – структурный липополисахаридный компонент клеточной стенки грамотрицательных микроорганизмов, основная часть которого освобождается только при гибели микроорганизма.

Эндотоксин термостабилен, не обладает специфичностью действия, обладает слабым иммуногенным действием. Способен оказывать на макроорганизм следующий комплекс эффектов:

- пирогенный эффект (повышение температуры тела) – эндотоксин индуцирует выброс интерлейкина-1 из макрофагов, который воздействует на центр терморегуляции;

- токсическое воздействие на сосуды – повышает проницаемость сосудистой стенки, что приводит к гипотоническому эффекту (в тяжелых случаях вплоть до коллаптоидных состояний – синдром Джариша-Герксгеймера);

- активирующее влияние на свертывающую систему крови – активирует фактор Хагемана (XII фактор свертывающей системы крови), что сопровождается микротромбами и нарушениями микроциркуляции (в тяжелых случаях возможно развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром));

- кардио- и гепатотоксическое действие – блокирует дыхательную функцию митохондрий клеток печени и сердца;

- мембранлабилизирующий эффект – воздействует на тучные клетки и базофилы, что приводит к выбросу гистамина и серотонина и в итоге к возникновению аллергических реакций;

- воздействие на иммунную систему – в больших дозах, в период разгара инфекционного процесса, угнетает функции иммунной системы, в малых дозах, в период реконвалисценции – стимулирует. Активирует систему комплимента по альтернативному пути, стимулирует выработку интерферона.

Все факторы патогенности микроорганизма, вызывающего инфекционной процесс, оказывают комплексное воздействие на организм человека. Один и тот же фактор патогенности может участвовать на различных стадиях инфекционного процесса, поэтому деление их функциям несколько относительно.

Патогенность -- видовой признак, передающийся по наследству, закрепленный в геноме микроорганизма, в процессе эволюции паразита, т. е. это генотипи-ческий признак, отражающий потенциальную возможность микроорганизма проникать в макроорганизм (инфективность) и размножаться в нем (инвазионность), вызывать комплекс патологических процессов, возникающих при заболевании.

Фенотипическим признаком патогенного микроорганизма является его вирулентность, т.е. свойство штамма, которое проявляется в определенных условиях (при изменчивости микроорганизмов, изменении восприимчивости макроорганизма и т.д.). Вирулентность можно повышать, понижать, измерять, т.е. она является мерой патогенности. Количественные показатели вирулентности могут быть выражены в DLM (минимальная летальная доза), DL« (доза, вызывающая гибель 50 % экспериментальных животных). При этом учитывают вид животных, пол, массу тела, способ заражения, срок гибели.

К факторам патогенности относят способность микроорганизмов прикрепляться к клеткам (адгезия), размещаться на их поверхности (колонизация), проникать в клетки (инвазия) и противостоять факторам защиты организма (агрессия).

Адгезия является пусковым механизмом инфекционного процесса. Под адгезией понимают способность микроорганизма адсорбироваться на чувствительных клетках с последующей колонизацией. Структуры, ответственные за связывание микроорганизма с клеткой называются адгезинами и располагаются они на его поверхности. Адгезины очень разнообразны по строению и обусловливают высокую специфичность - способность одних микроорганизмов прикрепляться к клеткам эпителия дыхательных путей, других - кишечного тракта или мочеполовой системы и т.д. На процесс адгезии могут влиять физико-химические механизмы, связанные с гидрофобностью микробных клеток, суммой энергии притяжения и отталкивания. У грамотрицательных бактерий адгезия происходит за счет пилей I и общего типов. У грамположительных бактерий адгезины представляют собой белки и тейхоевые кислоты клеточной стенки. У других микроорганизмов эту функцию выполняют различные структуры клеточной системы: поверхностные белки, липополисахариды, и др.

Инвазия. Под инвазивностью понимают способность микробов проникать через слизистые, кожу, соединительно-тканные барьеры во внутреннюю среду организма и распространятся по его тканям и органам. Проникновение микроорганизма в клетку связывается с продукцией ферментов, а также с факторами подавляющими клеточную защиту. Так фермент гиалуронидаза расщепляет гиалуроновую кислоту, входящую в состав межклеточного вещества, и, таким образом, повышает проницаемость слизистых оболочек и соединительной ткани. Нейраминидаза расщепляет нейраминовую кислоту, которая входит в состав поверхностных рецепторов клеток слизистых оболочек, что способствует проникновению возбудителя в ткани.

Агрессия. Под агрессивностью понимают способность возбудителя противостоять защитным факторам макроорганизма. К факторам агрессии относятся: протеазы - ферменты, разрушающие иммуноглобулины; коагулаза - фермент, свертывающий плазму крови; фибринолизин - растворяющий сгусток фибрина; лецитиназа - фермент, действующий на фосфолипиды мембран мышечных волокон, эритроцитов и других клеток. Патогенность может быть связана и с другими ферментами микроорганизмов, при этом они действуют как местно, так и генерализовано.

Важную роль в развитии инфекционного процесса играют токсины. По биологическим свойствам бактериальные токсины делятся на экзотоксины и эндотоксины.

Экзотоксины продуцируют как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. По своей химической структуре это белки. По механизму действия экзотоксина на клетку различают несколько типов: цитотоксины, мембранотоксины, функциональные блокаторы, эксфолианты и эритрогемины. Механизм действия белковых токсинов сводится к повреждению жизненно важных процессов в клетке: повышение проницаемости мембран, блокады синтеза белка и других биохимических процессов в клетке или нарушении взаимодействия и взаимокоординации между клетками. Экзотоксины являются сильными антигенами, которые и продуцируют образование в организме антитоксинов.

Экзотоксины обладают высокой токсичностью. Под воздействием формалина и температуры экзотоксины утрачивают свою токсичность, но сохраняют иммуногенное свойство. Такие токсины получили название анатоксины и применяются для профилактики заболевания столбняка, гангрены, ботулизма, дифтерии, а также используются в виде антигенов для иммунизации животных с целью получения анатоксических сывороток.

Эндотоксины по своей химической структуре являются липополисахаридами, которые содержатся в клеточной стенке грамотрицательных бактерий и выделяются в окружающую среду при лизисе бактерий. Эндотоксины не обладают специфичностью, термостабильны, менее токсичны, обладают слабой иммуногенностью. При поступлении в организм больших доз эндотоксины угнетают фагоцитоз, гранулоцитоз, моноцитоз, увеличивают проницаемость капилляров, оказывают разрушающее действие на клетки. Микробные липополисахариды разрушают лейкоциты крови, вызывают дегрануляцию тучных клеток с выделением вазодилататоров, активируют фактор Хагемана, что приводит к лейкопении, гипертермии, гипотонии, ацидозу, дессиминированной внутрисосудистой коагуляции (ДВК).

Эндотоксины стимулируют синтез интерферонов, активируют систему комплемента по классическому пути, обладают аллергическими свойствами.

При введении небольших доз эндотоксина повышается резистентность организма, усиливается фагоцитоз, стимулируются В-лимфоциты. Сыворотка животного иммунизированного эндотоксином обладает слабой антитоксической активностью и не нейтрализует эндотоксин.

Патогенность бактерий контролируется тремя типами генов: гены - собственной хромосомами, гены привнесенные плазмидами умеренными фагами.

Факторы патогенности — это материальные носители, обусловливающие способность микробов вызывать инфекционный процесс.

Адгезия — способность прикрепляться, связанная с элекростатическим зарядом, гидрофобностью, специфическим взаимодействием гемаглютининов, тейхоевых кислот, т.е. со структурной организацией клетки.

Колонизация — способность размножаться в организме хозяина;

Инвазия — способность проникать в клетки;

Агрессия — способность патогенных микроорганизмов размножаться в организме хозяина и противостоять его защитным механизмам.

Адгезию и колони­зацию осуществляют макромолекулы, входящие преимущественно в состав поверхностных морфологических структур микробов. Инвазивность и агрессивность обусловлены, в основном, действием экзоферментов, в то время как токсическое воздействие — действием токсинов, играю­щих ведущую роль в развитии специфических симптомов при инфекционных заболеваниях.

Адгезия(от лат. adhaesio, прикрепляться к чему-либо) — это закрепление бактерий на поверхности клеток, что и является началом инфекционного процесса. Прикрепление к поверхности клеток обеспечивают адгезины.

· Молекулы адгезии или различные микробные продукты (белки, ЛПС, липотейхоевые кислоты) могут располагаться непосредственно на поверхности бактериальной клетки, либо входить в состав микроворсинок или капсул. Взаимодействие инфекционного агента с эпителиальными клетками происходит в результате нескольких типов связей, различных по природе и специфичности. Выделяют связи, основанные на взаимодействии электростатических сил, обусловленные гидрофобными свойствами поверхности, лиганд-рецепторные взаимодействия.

Заряд. Бактериальные и эукариотические клетки заряжены отрицательно, но поверхностные ворсинки грамотрицательных бактерий снижают заряд бактерий и уменьшают электростатические силы отталкивания.

Гидрофобность. Бескапсульные бактерии обладают высокой гидрофобностью, усиливающей адгезивность; гидрофобные участки обладают сродством к лигандам на поверхности эукариотических клеток, что и приводит к прочности связи.

Колонизация —процесс размножения микроорганизмов на поверхности эпителия. Для успешной колонизации очага первичного инфицирования бактерии должны выдержать действие многочисленных и разнообразных микробицидных факторов хозяина. Для защиты от них микроорганизмы активно используют ряд структур (капсула, поверхностные протеины), а также синтезируемых веществ (экзоферменты).

Инвазия — способность микроорганизмов проникать через слизистые и соединительнотканные барьеры в подлежащие ткани. Этот процесс обеспечивают

Например, гиалуронидаза (Clostridium perfringens, некоторые бактерии родов Streptococcus и Staphylococcus) расщепляет гиалуроновую кислоту, входящую в состав межклеточного вещества, что повышает проницаемость слизистых оболочек и соединительной ткани. Нейраминидаза (Vibrio cholerae, Yersinia sрp., Pasterella sрp., Streptococcus sрp., некоторые Clostridium sрp.) разрушает гликозидные связи, отщепляя концевые сиаловые кислоты от углеводов. Сиаловые кислоты деполимеризуют поверхностные структуры эпителиальных и других клеток организма, разжижают носовой секрет, слой слизи (муцина) кишечника, способствует распространению не только через слизистую оболочку, но и внутрь клеток.

Агрессия осуществляется за счет

· Структур клеточной стенки: капсулы, клеточной стенки, липополисахаридов (ЛПС) Грам- бактерий , которые подавляют миграцию лейкоцитов, препятствуют фагоцитозу.

· Для подавления иммунитета патогенные микроорганизмы продуцируют различные экзоферменты: протеазы — разрушают иммуноглобулины (антитела), плазмокоагулазу — свертывает плазму крови, фибринолизин — растворяющий сгустки фибрина, способствуя гематогенному распространению микробов, лецитиназу — расщепляющую лецитин цитоплазматических мембран эукариотических клеток, уреаза H.pylori нейтрализует кислую среду в желудке.

Основные группы факторов патогенности микробов — бактериальные структуры, токсины и экзоферменты представлены в таблице 27.

Таблица 27. Факторы патогенности бактерий

Фактор	Функция
I. Структуры клетки
Капсула	антифагоцитарная функция
Белок A	взаимодействует с Fc-фрагментами антител
Пептидогликан	хемоаттрактант для лейкоцитов
Тейхоевые кислоты	регулируют поверхностный заряд клеток
Пили	обеспечивают адгезию
Жгутики	обеспечивают подвижность и улучшают инвазию
M-белок	термо- и кислотоустойчивый белок клеточной стенки стрептококков группы A, обладает антифагоцитарной функцией
II. Токсины
Эндотоксин	активирует цАМФ (индуцирует лихорадку, мышечный протеолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, шок).
Экзотоксины: а) цитотоксины • гистотоксины	блокируют синтез белка
б) мембранотоксины • гемолизины • лейкоцидины	повреждают цитоплазматическую мембрану, повышают её проницаемость
в) функциональные блокаторы	повышают проницаемость ЦПМ путем усиления аденилатциклазной активности и увеличения концентрации цАМФ, что приводит к нарушению водно-солевого метаболизма
г) эксфолиатины	нарушают взаимодействие между клетками кожи и приводят к генерализованной десквамации
III. Ферменты
Фосфолипаза (лецитиназа)	расщепляет лецитин, липидный компонент ЦПМ
Коллагеназа	расщепляет коллаген
Гиалуронидаза	расщепляет гиалуроновую кислоту (компонент соединительной ткани)
Липаза	расщепляет липиды
ДНКаза	расщепляет ДНК
РНКаза	расщепляет РНК
Фибринолизин	активирует протеолитические белки плазмы, растворяет коагулированную плазму
β-лактамаза	разрушает β-лактамные антибиотики

Микробные токсины

Токсины (от греч. toxikon, яд) — важнейшие факторы патогенности, вырабатываемые микроорганизмами и реализующие основные механизмы инфекционного процесса. Токсины облегчают первичную колонизацию и вызывают системные поражения, характеризующие проявления той или иной инфекционной болезни.

Токсины бактерий — продукты метаболизма, оказывающие непосредственное токсическое воздействие на специфические клетки макроорганизма, либо опосредованно вызывающие развитие симптомов интоксикации в результате индукции ими образования биологически активных веществ.

Традиционно, бактериальные токсины подразделяют на экзотоксины и эндотоксины. Сравнительная характеристика представлена в таблице 28.

• эндотоксины — липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных бактерий, освобождающиеся после ее разрушения.

• экзотоксины — высокотоксичные для организма хозяина белки, синтезируемые токсигенными бактериями и секретируемые при их жизни.Экспрессируются как у Грам+, так и у Грам - бактерий.

Эндотоксины — интегральные компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий, высвобождающиеся после их гибели и представленные комплексом протеинов, липидных и полисахаридных остатков. Биологическая активность напоминает таковую у некоторых медиаторов воспаления. Большие дозы эндотоксинов вызывают угнетение фагоцитоза, явления выраженного токсикоза, сопровождающиеся слабостью, одышкой, расстройством кишечника (диарея), угнетением сердечной деятельности и понижением температуры тела. При введении малых доз отмечается обратный эффект. Поступление эндотоксинов в кровяное русло приводит к лихорадке в результате их действия на клетки крови (гранулоциты, моноциты), из которых выделяются эндогенные пирогены. Начало лихорадки совпадает с ранней лейкопенией, которая сменяется вторичным лейкоцитозом. В результате усиления гликолиза в клетках может возникнуть гипогликемия. При эндотоксинемии наблюдается гипотония в результате поступления в кровь повышенного количества серотонина и кинина, а также нарушение кровоснабжения органов и ацидоз. Большие количества эндотоксина, поступившего в кровь, приводят к токсико-септическому шоку.

Экзотоксины нередко служат единственным фактором вирулентности микроорганизма, действуют дистанционно (далеко за пределами очага инфицирования) и ответственны за клинические проявления инфекции. Наибольшую токсичность проявляет ботулотоксин — 6 кг токсина могли бы убить все человечество. Высокая токсичность экзотоксинов обусловлена особенностью структуры их фрагментов, имитирующей строение субъединиц гормонов, ферментов и нейромедиаторов хозяина. В результате токсины проявляют свойства антиметаболитов, блокируют функциональную активность естественных аналогов. Экзотоксины проявляют высокую иммуногенность; в ответ на их введение образуются специфические нейтрализующие антитела (антитоксины). Анатоксин — экзотоксин, утративший свою ядовитость, но сохранивший антигенные свойства. Получают путем обработки экзотоксина 0,4 % раствором формалина при 40 °С в течение 4 недель и используют для формирования активного антитоксического иммунитета.

По степени связи с бактериальной клеткой экзотоксины разделяют на 3 группы — А, В, С.

· Группа А — токсины, секретируемые во внешнюю среду (токсин дифтерийной палочки).

· Группа В — токсины, частично секретируемы во внешнюю среду и частично ассоциированные с бактериальной клеткой (тетаноспазмин C.tetani).

· Группа С — токсины, связанные с бактериальной клеткой и высвобождающиеся после ее кибели (экзотоксины энтеробактерий).

Классификация экзотоксинов по механизму действия:

1. Цитотоксины:блокируют синтез белка на субклеточном уровне. Например, дифтерийный гистотоксин полностью угнетает действие фермента трансферазы II, ответственной за элонгацию (удлинение) полипептидной цепи на рибосоме — P.aeruginosa, S.flexneri, S. sonnei (антиэлонгаторы);

2. Мембранотоксины (гемолизины и лейкоцидины) — повышают проницаемость цитоплазматической мембраны

• гемолизины—разрушают эритроциты (гемолиз) — S. aureus, S. pyogenes (О-стрептолизин), C. tetani (тетанолизин);

• лейкоцидины — повреждают фагоциты (лейкоциты) — S. aureus, S. pyogenes, C.perfringens;

3. Функциональные блокаторы:

• энтеротоксины — активируют клеточную аденилатциклазу, что приводит к повышению проницаемости стенки тонкой кишки и увеличению выхода жидкости в ее просвет — диарее: термостабильныеK. pneumonia, Y. enterocolitica, E. coli,термолабильные E. coli, V. cholerae (холероген);

• нейротоксины — блокируют передачу импульсов в клетках спинного и головного мозга — C. tetani (тетаноспазмин), C. botulinum (ботулинический токсин);

4. Эксфолиатины — разрушают десмосомы зернистого слоя эпидермиса и отслойку рогового слоя, влияют на процесс взаимодействия клеток между собой и с межклеточными веществами — S.aureus.

Таблица 28. Сравнительная характеристика экзотоксинов и эндотоксинов

Экзотоксины	Эндотоксины
Выделяются живой клеткой. В высоких концентрациях обнаруживаются в жидких питательных средах	Составная часть клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Освобождаются при гибели бактериальной клетки
Продуцируются грамположительными и грамотрицательными бактериями	Обнаружены только у грамотрицательных бактерий
Полипептиды с молекулярной массой 10 000–900 000D	Липополисахариды. Липид A отвечает за токсичность
Относительно нестабильны; токсичность часто быстро теряется при температуре выше 60 ˚C	Относительно стабильны; выдерживают нагревание при температуре выше 60 ˚C в течение часа без потери токсичности
Обладают высокой антигенностью; стимулируют образование высоких титров антитоксинов (антител) в сыворотках. Антитоксины нейтрализуют экзотоксины	Слабые иммуногены; титры специфических антител и их защитная функция ниже, чем для экзотоксинов
Трансформируются в антигенные, нетоксичные анатоксины при действии формалина, кислот, нагревания и т.д. Анатоксины используются для иммунизации (например, дифтерийный анатоксин)	Не трансформируются в анатоксины
Высокотоксичны; смертельные дозы для животных составляют единицы микрограммов и менее	Умеренно токсичны; смертельные дозы для животных измеряются десятками и сотнями микрограмм
Каждый экзотоксин имеет специфические рецепторы на клетках-мишенях	Эндотоксины разных групп бактерий не имеют строго специфических рецепторов. CD14 — общий рецептор для ЛПС
Каждый экзотоксин обладает специфическим эффектом	Все эндотоксины имеют общий эффект: лихорадка, коллапс, ДВС-синдром
Часто синтез контролируется экстрахромосомными генами (например, плазмидами)	Синтез контролируется хромосомными генами

Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰).

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ - конструкции, предназначен­ные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.