Экскреция лекарств через почки. Экскреция лекарств через желудочно-кишечный тракт

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 21.12.2024

Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).

Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо реабсорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используют аммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид и пенициллин секретируются с помощью одних и тех же ферментных систем, поэтому этамид замедляет выведение пенициллина).

Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторые антибиотики используемые при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно- печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.

Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.

Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.

Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая "кайма" является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.

При длительном применении дифенина и вальпроата натрия (противосудорожные препараты) раздражение слизистой оболочки десны может быть причиной возникновения гипертрофического гингивита ("дифениновый гингивит").

Экскреция лекарств через почки. Экскреция лекарств через желудочно-кишечный тракт

Лекарства экскретируются из организма различными путями: через почки (моча), кишечный тракт (желчь и фекалии), легкие (выдыхаемый воздух), материнское молоко и пот. Экскреция с мочой и фекалиями — наиболее важные пути элиминации лекарств.

Экскреция через почки осуществляется путем фильтрации и секреции. Фильтрация происходит в клубочках почек, секреция — по ходу нефрона. При заболеваниях почек процесс экскреции некоторых лекарств нарушается. Почечная экскреция многих лекарств коррелирует со способностью почек экскретировать креатинин. Если трудно или невозможно определить функцию почек непосредственно, измеряя 24-часовой клиренс креатинина, почечную функцию можно определить, используя общепринятый алгоритм Кокрофта и Голта. Эти исследователи установили соотношение между возрастом пациента, массой его тела и концентрацией креатинина в сыворотке (Cs,cr), из которого можно вычислить клиренс креатинина (Сlcr) почками у пациентов мужского пола: Clcr=[(140-возраст) х идеальная МТ (кг)]/(0,8145 x Cs,cr).
Для женщин величину клиренса креатинина нужно умножить на 0,85.

Экскреция креатинина почками осуществляется за счет фильтрации и секреции, но по мере снижения функции почек возрастает величина секретируемой фракции. Возможно, что это соотношение применимо ко всем лекарствам, которые фильтруются и секретируются почками.

На основании соотношения между рКа и рН мочи определяют долю ионизированного лекарства и, соответственно, его количество после фильтрации, не способное реабсорбироваться путем диффузии через люминальную поверхность нефрона. Так, салициловая кислота, относящаяся к слабым кислотам (рКа 3,0), в основном метаболизируется до экскреции с мочой. Однако по мере повышения рН мочи все большая часть дозы теряется с мочой. И действительно, для лечения интоксикации, вызванной салицилатами, может быть использовано подщелачивание мочи с помощью перорального или парентерального введения бикарбонатов с целью повышения элиминации салициловой кислоты почками. Этот способ также может быть полезен в случае передозировки фенобарбитала.

Повышение оттока мочи увеличивает элиминацию некоторых лекарств почками, поскольку при этом сокращается время контакта вещества с лю-минальной поверхностью и тем самым уменьшается время для реабсорбции неионизированных молекул.

Экскреция лекарств через желудочно-кишечный тракт

Удаление лекарств из ЖКТ можно ускорить применением лаважного электролитного раствора полиэтиленгликоля. Большие объемы этого раствора можно либо принять внутрь, либо ввести в ЖКТ через назогастральную трубку, чтобы усилить кишечную перистальтику и ускорить экскрецию неабсорбированного лекарства через прямую кишку. Уменьшение времени прохождения через ЖКТ связано с индукцией диареи и снижением абсорбции питательных веществ, однако в острой ситуации это не имеет клинического значения.

Некоторые конъюгаты лекарств, экскретируемые в желчь, гидролизуются в нижнем отделе тонкой кишки, высвобождая исходное лекарство, которое реабсорбируется в кровоток, благодаря чему действие лекарства удлиняется. Этот процесс рециклирования называют энтерогепатической циркуляцией. Например, клиническое значение имеют следующие процессы:

• энтерогепатическая циркуляция седативного снотворного лекарства лоразепама включает гидролиз его глюкуронидного конъюгата в нижнем отделе тонкой кишки;
• предполагается, что отсутствие эффекта оральной контрацепции может быть обусловлено ингибированием энтерогепатической циркуляции после антибиотикотерапии, в результате которой удаляются кишечные бактерии, гидролизующие стероидный конъюгат, поэтому клиренс стероидов усиливается, и становится более вероятным исчезновение контрацептивного эффекта.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Выведение лекарственного препарата

Почки выводят водорастворимые вещества и являются основными органами экскреции. Билиарная система также участвует в выведении препаратов при условии, что они впоследствии не реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте. В общем случае роль кишечника, слюны, пота, грудного молока и легких в экскреции невелика, за исключением выведения летучих средств для наркоза. Выведение с грудным молоком, не оказывая влияния на мать, может причинить вред ребенку, находящемуся на грудном вскармливании (см. таблицу Некоторые препараты, противопоказанные кормящим матерям Некоторые препараты противопоказаны кормящим матерям ).

Печеночный метаболизм зачастую делает лекарственные средства более полярными и, следовательно, более водорастворимыми. Полученные в результате этого метаболиты легче экскретируются из организма.

Почечная экскреция

Почечная фильтрация является основным путем экскреции большинства лекарственных средств. Около 20% плазмы крови, попадающей в гломерулярный аппарат, фильтруется его эндотелием; вода и большинство электролитов пассивно или активно реабсорбируются из почечных канальцев обратно в кровоток. Полярные соединения, к которым относится большинство метаболитов лекарственных средств, не могут диффундировать обратно в кровоток и выводятся из организма, если отсутствует специфический транспортный механизм их реабсорбции (например, как в случае с глюкозой, аскорбиновой кислотой и витаминами группы В). С возрастом почечная экскреция препарата Почечная элиминация Фармакокинетику точнее всего определять как изменение препарата под воздействием организма; этот процесс включает Всасывание Распределение по компартментам организма Метаболизм Выведение Прочитайте дополнительные сведения снижается (см. таблицу Влияние возраста на метаболизм и элиминацию некоторых лекарств Влияние возраста на метаболизм * и элиминацию некоторых лекарств ); к 80-ти годам клиренс обычно уменьшается наполовину от того значения, которое наблюдалось в возрасте 30-ти лет. Почечная экскреция препарата может также изменяться в зависимости от различных заболеваний. У тяжелобольных пациентов повреждение почек Острое повреждение почек (ОПП) Острое повреждение почек представляет собой внезапное снижение функции почек в течение нескольких дней или недель, вызывающее накопление азотистых соединений в крови (азотемия) с или без снижения. Прочитайте дополнительные сведения может временно уменьшить почечную экскрецию препарата; напротив, усиленный почечный клиренс (например, у тяжелобольных пациентов, которые могут быть моложе и с сохранной функцией почек) может усиливать почечную экскрецию препаратов, что приводит к субтерапевтической концентрации в плазме определенных препаратов, особенно антимикробных, как у детей, так и у взрослых (информацию по обзору см. в [ 1 Справочные материалы по экскреции Почки выводят водорастворимые вещества и являются основными органами экскреции. Билиарная система также участвует в выведении препаратов при условии, что они впоследствии не реабсорбируются. Прочитайте дополнительные сведения ]).

Механизмы трансмембранного транспорта определяют пути перемещения лекарственных препаратов в почках. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови, остаются в кровотоке; только несвязанная фракция препарата содержится в клубочковом фильтрате. Неионизированные формы препаратов и их метаболитов, как правило, быстрее реабсорбируются из просвета канальцев.

рН мочи, варьирующая в диапазоне от 4,5 до 8,0, может также оказывать влияние на реабсорбцию и экскрецию лекарственного препарата, определяя нахождение слабой кислоты или основания в неионизированной или ионизированной форме ( Пассивная диффузия Пассивная диффузия ). Закисление мочи увеличивает реабсорбцию и снижает экскрецию слабых кислот и снижает реабсорбцию слабых оснований. Защелачивание мочи имеет противоположный эффект. При передозировке некоторыми препаратами, эти принципы используются для усиления выведения слабых оснований или кислот; например, моча подщелачивается для усиления выведения ацетилсалициловой кислоты. Степень воздействия изменений в рН мочи на скорость элиминации препарата зависит от соотношения почечного пути элиминации к общей элиминации, полярности неионизированной формы и степени ионизации молекулы.

Активная секреция в проксимальных канальцах имеет большое значение в выведении многих лекарственных средств. Этот процесс является энергозависимый и может блокироваться метаболическими ингибиторами. При высокой концентрации препарата секреторный транспорт может достичь верхнего предела (транспортный максимум); каждое вещество имеет характерный транспортный максимум.

Транспорт анионов и катионов реализуется независимыми механизмами. Обычно анионная секреторная система выводит метаболиты, конъюгированные с глицином, сульфатом или глюкуроновой кислотой. Анионы конкурируют друг с другом за секрецию. Эта конкуренция может использоваться в терапевтических целях; например, пробенецид ингибирует канальцевую секрецию бензилпенициллина, приводя к созданию высокой плазменной концентрации последнего в течение более продолжительного периода времени. В катионной транспортной системе катионы или органические основания (например, прамипексол, дофетилид) секретируются почечными канальцами; этот процесс может быть ингибирован циметидином, триметопримом, прохлорперазином, мегестролом или кетоконазолом.

Справочные материалы по экскреции

Экскреция с желчью

Некоторые лекарственные средства и их метаболиты активно выводятся с желчью. Так как перенос препаратов через эпителий желчных путей происходит против градиента концентрации, требуется наличие механизмов активного транспорта. При высокой концентрации лекарственного препарата в плазме крови секреторный транспорт может приближаться к верхнему пределу (транспортному максимуму). Вещества со схожими физико-химическими свойствами могут конкурировать за экскрецию.

Лекарственные препараты с молярной массой > 300 г/моль и одновременно имеющие полярные и липофильные группы, скорее всего, будут выводиться с желчью; меньшие молекулы обычно выводятся этим путем только в незначительных количествах. Конъюгация с глюкуроновой кислотой облегчает экскрецию с желчью.

При энтерогепатической циркуляции лекарственное вещество, секретируемое с желчью, реабсорбируется из кишечника обратно в кровоток. Экскреция с желчью удаляет вещества из организма только в той степени, в которой энтерогепатическое циркулирование является неполным—когда некоторое количество секретируемого лекарственного вещества не реабсорбируется из кишечника.

8.4. Выведение лекарственных веществ из организма

Выведение лекарственных и других веществ из организма носит название экскреция. Более широким является термин элиминация, включающий обезвреживание лекарственных и других веществ путем выведения (экскреции) и путем биотрансформации (метаболизма).

Основными путями выведения лекарственных и других веществ из организма является выделение их с мочой и калом. Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться с выдыхаемым воздухом, секретами слюнных, потовых и молочных желез, а также со слезной жидкостью. Однако все эти пути в большинстве случаев имеют вспомогательный характер, а основная масса лекарств выводится из организма с мочой и калом.

Выведение лекарств с мочой. Это основной путь выведения из организма большинства лекарственных веществ. Процесс выделения лекарственных веществ почками протекает при участии трех процессов:

1) клубочковая фильтрация;

3) активная секреция лекарственных препаратов в почечные канальцы.

Кровь, попадая в почки, фильтруется в почечных клубочках. Фильтрации подвергается 20—25% кровотока, при этом образуется 150—180 литров первичной мочи. Мембраны почечных клубочков вполне проницаемы для большинства веществ с молекулярной массой до 20 000, т. е. фильтрации может подвергаться большинство лекарственных веществ, кроме веществ, связанных с белками. Учитывая, что клубочковая фильтрация для большинства веществ является основной формой почечной экскреции, то о функции почек судят чаще всего по скорости клубочковой фильтрации. Скорость почеч

Почечный клиренс показывает количество миллилитров плазмы, полностью очистившихся от исследуемого вещества при прохождении через почки за 1 минуту. Обозначается почечный клиренс СI_поч или СI_ren(ренальный). Для определения скорости клубочковой фильтрации используют вещества, свободно фильтрующиеся в почечных клубочках и не подвергающиеся реабсорбции или секреции в почечных канальцах. Такими веществами являются: манитол, тиосульфат натрия, креатинин и инулин. Чаще всего используют креатинин, так как его экскреция практически соответствует почечной фильтрации. Почечный клиренс рассчитывают по формуле:

где U — концентрация вещества в моче, V — количество мочи в 1 минуту, Р — концентрация вещества (креатинина) в плазме крови.

Концентрирование первичной мочи происходит в почечных канальцах путем реабсорбции (обратного всасывания), где из первичного фильтрата образуется 1%, т. е. 1,5—1,8 л мочи. Реабсорбции путем активного транспорта подвергаются ноны натрия, другие катионы и анионы, глюкоза, аминокислоты, гормоны, другие вещества, необходимые организму. Вода реабсорбируется вместе с катионами, а также путам диффузии. Могут подвергаться реабсорбции и некоторые лекарственные вещества. Например, такие сульфаниламиды, как сульфален и сульфодиметоксин, чем в значительной степени может быть объяснена длительность их действия.

Для того, чтобы полностью представлять процесс почечной экскреции веществ, следует сказать об активной секреции в почечных канальцах.

Активная секреция в просвет почечных канальцев отличается от простой диффузии рядом особенностей:

канальцевая секреция происходит против концентрационного градиента и требует затраты энергии;

канальцевая секреция зависит от клеточного метаболизма и угнетается ингибиторами энергетического обмена;

канальцевая секреция лимитируется возможностями транспортных механизмов;

канальцевая секреция мало зависит от величины диуреза и РН.

Путем канальцевой секреции в канальцевую мочу могут проникать ионизированные соединения, соединения, связанные с белками, а также некоторые лекарственные вещества. К лекарственным веществам, хорошо секретируемым в почечные канальцы, можно отнести следующие вещества кислого характера: пенициллины, цефалоспорины, простагландины, салицилаты, сульфаниламиды, фуросемид, этакриновую кислоту и др., а также вещества основного характера: гексоний, гистамин, допамин, морфин, новокаин, хинин, холин и другие.

О соотношении всех этих процессов (клубочковая фильтрация, реабсорбция и канальцевая секреция) при экскреции того или иного вещества можно судить по соотношению клиренса исследуемого вещества к клиренсу стандартного вещества (инсулин, креатинин).

Клиренс исследуемого вещества

Клиренс стандартного вещества

Если это соотношение равно единице, то экскреция исследуемого вещества происходит путем фильтрации, если это соотношение меньше единицы — то путем фильтрации и реабсорбции и, наконец, если это соотношение больше единицы — то путем фильтрации и почечной секреции. Сегодня хорошо известно, что все пенициллины и большинство цефалоспоринов способны экскретироваться путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции и практически не подвергаются реабсорбции. Этим можно объяснить их сравнительно быстрое выведение из организма. Тетрациклины выделяются из организма главным образом, путем клубочковой фильтрации, а реабсорбции подвергается только доксициклин. Аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, гентамицин и др.) экскретируются путем клубочковой фильтрации, а, кроме того, подвергаются реабсорбции в почечных канальцах. Способностью хорошо ре-абсорбироваться в почечных канальцах может быть объяснена длительность действия этих препаратов.

Почечная экскреция для большинства лекарств является основным путем выведения из организма. Естественно, что почечная недостаточность приводит к нарушениям фармакокинетики лекарств. Чаще всего это выражается в повышении концентрации лекарственных веществ в крови и замедлении их экскреции. Обычно это связано с нарушением клубочковой фильтрации, о нарушении которой можно судить по измене

При нарушении работы почек серьезную проблему представляют случаи накопления в организме токсических метаболитов лекарств, которые в норме выводятся почками. В указанных случаях контроль только за уровнем свободного препарата в крови явно недостаточен, необходимо знать и концентрацию потенциально опасных метаболитов. Например, лечение аритмий новокаинамидом следует проводить под регулярным контролем содержания в крови как новокаинамида, так и его метаболита.

Изучение экскреции лекарственных веществ при нарушении работы почек позволило разработать дозирование ряда веществ при снижении фильтрационной функции почек до 10%.

Выделение лекарственных веществ с калом. Этим путем выделяются вещества, не всосавшиеся в кишечнике. Вещества, не всасывающиеся в кишечнике, часто используют для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. Например, антибиотик неомицин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте и полностью выводится с калом. Плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и другие антибиотики группы аминогликозидов.

Выделение лекарств с желчью следует также учитывать, так как часть выделившегося в кишечник препарата может обратно всасываться в кровь (кишечно-печеночная циркуляция), кроме того, выделяясь с желчью, многие вещества создают в желчном пузыре высокие концентрации, что используется для лечения ряда заболеваний.

Выделение лекарственных веществ с выдыхаемым воздухом может, в ряде случаев, играть ведущую роль в выделении того или иного препарата. Например, фторотан на 80% выделяется из организма с выдыхаемым воздухом. То же можно сказать и про другие ингаляционные наркозные средства. Частично с выдыхаемым воздухом выделяется и спирт, а также продукты его распада.

Выделение лекарственных веществ со слюной обычно не имеет практического значения. Однако при применении ряда антибиотиков их концентрация в слюне может составлять значительный процент от их концентрации в сыворотке крови.

Выделение лекарственных веществ с потом. Большинство лекарственных препаратов с потом выделяется в незначительных количествах. Однако могут быть исключения.

Выделение лекарственных веществ со слезной жидкостью, как правило, происходит в очень небольших количествах.

Выделение лекарственных препаратов с молоком необходимо также учитывать при назначении лекарств.

Экскреция (выведение) лекарственных средств

Лекарственные средства выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Полярные соединения экскретируются легче, чем неполярные, жирорастворимые (исключение составляет выведение через легкие), поэтому жирорастворимые препараты сначала превращаются в более полярные метаболиты.

Основной орган, отвечающий за выведение лекарственных средств и их метаболитов, — почки. С калом выводятся невсосавшиеся в кишечнике вещества, а также препараты (и их метаболиты), которые секретируются в желчь или непосредственно в ЖКТ и затем не подвергаются повторному всасыванию. Лекарственные средства, которые выводятся с грудным молоком, могут оказать неблагоприятное действие на ребенка. Легкими выводятся в основном газообразные и летучие соединения и, в очень незначительном количестве, некоторые другие лекарственные средства и их метаболиты.

Лекарственные средства могут фильтроваться в почечных клубочках, секретироваться в просвет канальцев и реабсорбироваться из канальцев обратно в плазму. Возрастные изменения функции почек обычно затрагивают эти физиологические процессы в равной степени. У новорожденных функция почек снижена; в течение первых месяцев жизни происходит ее быстрое становление. У пожилых функция почек может быть существенно нарушена, так как в течение жизни она постепенно снижается со скоростью примерно 1% в год.

Количество профильтровавшегося в клубочках лекарственного средства зависит от СКФ и степени связывания препарата с белками плазмы (фильтруется только свободный препарат). В проксимальных почечных канальцах лекарственные средства могут дополнительно секретироваться путем активного транспорта. В роли переносчика амфифильных анионов выступает Р-гликопротеид, а конъюгированных метаболитов (продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатом и глутатионом) — белок MRP2 (белок полирезистентности-2). Эти переносчики локализуются в мембране щеточной каемки апикальной поверхности эпителиальных клеток.

Сходные системы транспорта органических катионов секретируют препараты, представляющие собой органические основания. Реабсорбируются лекарственные средства главным образом путем неионной диффузии, хотя существуют и системы активного транспорта из просвета канальцев в плазму (эти системы локализуются в основном в дистальных почечных канальцах).

В неионизированной форме слабые кислоты и основания пассивно реабсорбируются в проксимальных и дистальных канальцах по концентрационному градиенту, возникающему благодаря реабсорбции воды. Ионизированные формы слабых электролитов хуже проникают через мембрану эпителиальных клеток канальцев. Таким образом, пассивная реабсорбция слабых электролитов зависит от pH мочи. При ощелачивании мочи слабые кислоты присутствуют в ней преимущественно в ионизированной форме и потому хуже реабсорбируются и в большей степени экскретируются. При закислении мочи, напротив, экскреция слабых кислот снижается. Для слабых оснований ситуация обратная. Ощелачивание и закисление мочи используют при отравлениях некоторыми лекарственными средствами для усиления их почечной экскреции. Степень влияния pH мочи на экскрецию лекарственного средства зависит от выраженности и стойкости изменения pH, а также от того, какой вклад вносит пассивная реабсорбция путем неионной диффузии (см. выше) в элиминацию препарата. Наиболее ощутимо pH мочи влияет на экскрецию слабых кислот и оснований, наполовину диссоциированных при pH от 5 до 8 (то есть в диапазоне колебаний pH мочи). Вместе с тем экскреция и относительно сильных кислот, например салицилатов, возрастает в 4—6 раз при ощелачивании мочи с pH от 6,4 до 8. Доля неионизированных салицилатов при этом уменьшается с 1 до 0,04%.

Аналогичные транспортные системы в мембране гепатоцитов активно секретируют лекарственные средства и их метаболиты в желчь. Р-гликопротеид транспортирует амфифильные и жирорастворимые препараты, а белок MRP2 — в основном конъюгированные метаболиты (продукты конъюгации с глутатионом и глюкуроновой кислотой, некоторые сульфаты). Белок MRP2 участвует также в транспорте эндогенных соединений. Врожденное отсутствие этого белка приводит к синдрому Дубина—Джонсона. Органические катионы секретируются в желчь также путем активного транспорта. В кишечник лекарственные средства и их метаболиты попадают с желчью или непосредственно из крови, так как в апикальной мембране энтероцитов тоже присутствуют белки-переносчики, транспортирующие эти вещества в просвет кишечника (например, Р-гликопротеид). Из кишечника препараты и их метаболиты могут вновь всасываться в кровь (конъюгированные метаболиты, например глюкурониды, предварительно гидролизуются кишечной микрофлорой) и возвращаться в печень. При значительном кишечно-печеночном кругообороте время действия препарата существенно увеличивается.

Довольно большое количество лекарственного средства может выводиться с потом, со слюной и слезами. Таким путем выводятся в основном неионизированные жирорастворимые препараты, которые проходят через эпителиальные клетки потовых, слюнных и слезных желез путем диффузии. Экскреция слабых электролитов зависит от градиента pH. Лекарственные средства, которые выводятся со слюной, попадают в полость рта и обычно проглатываются. Концентрации некоторых препаратов в слюне и в сыворотке изменяются параллельно друг другу, поэтому в тех случаях, когда получить пробу крови трудно, можно ориентироваться на концентрацию лекарственного средства в слюне. То же самое справедливо и в отношении молока. Поскольку pH молока ниже, чем крови, концентрация основных веществ в молоке может быть чуть выше, чем в крови, а концентрация кислых — наоборот. Неэлектролиты (этанол, мочевина) легко проникают в молоко независимо от pH и достигают в нем той же концентрации, что и в сыворотке. Накопление лекарственных средств в волосах и коже имеет значение для судебно-медицинских исследований.

Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.

В зависимости от своих физико-химических свойств лекарства по-разному действуют на поверхности и внутри клеток, а также участвуют в бактериальном обмене веществ. Всегда, когда необходима системная терапия и нельзя использовать местные лекарственные средства, при обсуждении фармакокинетики надо учитывать влияние дополнительных факторов. Рассмотрим пероральный прием лекарства. Проследим «судьбу» лекарства до достижения им большого круга кровообращения.

1) Вещество проходит барьер кишечного эпителия и попадает в клетки слизистой оболочки (энтероциты), но Р-гликопротеины транспортируют его обратно. Тем самым в действительности происходит всасывание лишь небольшого количества лекарства. Прием одного и того же препарата может иметь неодинаковые последствия, так как у разных пациентов процесс всасывания протекает по-разному и зависит от приема других лекарств.

2) Действие вещества на пути от кишечника до большого круга кровообращения может быть ослаблено из-за взаимодействия с ферментами, например с цитохром оксид азой.

а) Лекарство способно разрушаться уже в кишечном эпителии. Активность цитохромоксидазы может усиливаться или блокироваться другими веществами. Например, грейпфрутовый сок тормозит действие СУРЗА4-оксидазы в кишечной стенке; в результате концентрация принимаемого препарата может возрасти и достичь токсического уровня.

б) Большую роль играет обмен веществ в печени, где происходит обезвреживание ядов. Ферменты печени так видоизменяют химически родственные и чужеродные организму вещества, что они затем могут выводиться. Количество вещества, достигшее венозной крови, зависит от того, сколько лекарства получено из печени и метаболизировано. Важно, что синтез ферментов (увеличение объема гладкого эндоплазматического ретикулума) может индуцироваться другими лекарствами.

Этот путь лекарства в организме называют «пресистемным выведением».

3) При парентеральном приеме лекарства пресистемное выведение исключается. Лекарство после инъекции в вену попадает через полую вену в правое предсердие, затем в легкие, левое предсердие, наконец, пройдя большой круг кровообращения, в коронарную систему. Легкие, богатые липидами и имеющие большую поверхность, принимают значительную часть амфифильных и липофильных лекарственных веществ, а при падении концентрации лекарства в крови легкие медленно возвращают его обратно. При быстром введении лекарства путем внутривенных инъекций легкие действуют как буфер, защищая сердце от высоких концентраций вещества.

В определенных ситуациях высокий уровень пресистемного выведения может быть желательным. Важный пример — применение глюкокортикоидов при астме, когда основное количество введенного путем ингаляции лекарства проглатывается, и благодаря пресистемному выведению нагрузка на организм весьма незначительна. Примером положительной роли пресистемного выведения являются превращения ацетилсалициловой кислоты, которую назначают в целях снижения тромбообразования.

Экскреция лекарств

Почечная и фекальная экскреция — наиболее важные пути элиминации лекарств

Некоторые лекарственные конъюгаты гидролизуются в нижнем отделе ЖКТ с образованием исходного лекарства, которое реабсорбируется (процесс энтерогепатической циркуляции), тем самым увеличивая продолжительность действия лекарства

Часть введенной дозы некоторых лекарств, экскретируемая почками в неизмененном виде, зависит от pH мочи

Клиренс креатинина может быть использован для определения поражения почек и как показатель необходимости снижения дозы, если экскреция почками играет существенную роль в элиминации лекарства больным раком и с недостаточностью экспрессии изоформы UGTIA1 глюкуронозилтрансферазы следует снизить дозу иринотекана, ингибитора топоизомеразы I, чтобы уменьшить вероятность возникновения миелосупрессии и диареи.

Экскреция через почки осуществляется путем фильтрации и секреции. Фильтрация происходит в клубочках почек, секреция — по ходу нефрона. При заболеваниях почек процесс экскреции некоторых лекарств нарушается. Почечная экскреция многих лекарств коррелирует со способностью почек экскретировать креатинин. Если трудно или невозможно определить функцию почек непосредственно, измеряя 24-часовой клиренс креатинина, почечную функцию можно определить, используя общепринятый алгоритм Кокрофта и Голта. Эти исследователи установили соотношение между возрастом пациента, массой его тела и концентрацией креатинина в сыворотке (Cs cr), из которого можно вычислить клиренс креатинина (С1сг) почками у пациентов мужского пола:

Сlсr (мл/мин) = [(140 - возраст) X идеальная МТ (кг)] / [0,8145 X Cscr (мкмоль/л)]

Для женщин величину клиренса креатинина нужно умножить на 0,85.

Различные способы повышения экскреции лекарств почками

На основании соотношения между рКа и pH мочи определяют долю ионизированного лекарства и, соответственно, его количество после фильтрации, не способное реабсорбироваться путем диффузии через люминальную поверхность нефрона. Так, салициловая кислота, относящаяся к слабым кислотам (рКа 3,0), в основном метаболизируется до экскреции с мочой. Однако по мере повышения pH мочи все большая часть дозы теряется с мочой. И действительно, для лечения интоксикации, вызванной салицилатами, может быть использовано подщелачивание мочи с помощью перорального или парентерального введения бикарбонатов с целью повышения элиминации салициловой кислоты почками. Этот способ также может быть полезен в случае передозировки фенобарбитала.

Повышение оттока мочи увеличивает элиминацию некоторых лекарств почками, поскольку при этом сокращается время контакта вещества с люминальной поверхностью и тем самым уменьшается время для реабсорбции неионизированных молекул.

Энтерогепатическая циркуляция удлиняет фармакологический эффект некоторых лекарств

энтерогепатическая циркуляция седативного снотворного лекарства лоразепама включает гидролиз его глюкуронидного конъюгата в нижнем отделе тонкой кишки;

предполагается, что отсутствие эффекта оральной контрацепции может быть обусловлено ингибированием энтерогепатической циркуляции после антибиотикотерапии, в результате которой удаляются кишечные бактерии, гидролизующие стероидный конъюгат, поэтому клиренс стероидов усиливается, и становится более вероятным исчезновение контрацептивного эффекта.

Летучие лекарства экскретируются через легкие. Такой путь имеет основное значение для анестетиков общего действия газо- или парообразной форме. Эти анестетики вводятся и выводятся через легкие, давая возможность легко контролировать анестезию с помощью коррекции концентрации анестетика во вдыхаемой газовой смеси. Экскреция через легкие позволяет осуществлять мониторинг концентрации выдыхаемого анестетика в конце спокойного выдоха, что может служить суррогатным показателем уровня анестезии. Этанол экскретируется через легкие в небольших количествах. Этот путь элиминации для этанола количественно незначим, однако он стал основой неинвазивного метода определения концентрации этанола в крови для юридических целей.

Читайте также: