Фармакогенетика. Генетика метаболизма лекарств

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 21.12.2024

Все мы знаем, что лекарства на каждого человека действуют по-своему и с разной эффективностью и каждому их надо подбирать индивидуально. Но задумывались ли вы, почему так происходит? Почему одни принимают лекарства без проблем, а другие сталкиваются с теми самыми побочными эффектами или с «повышенной чувствительностью к компонентам препарата», о которых пишут в инструкциях?

Оказывается, тут не обходится без генетики. Существует специальное направление – фармакогенетика. Именно она исследует гены, влияющие на чувствительность к лекарствам и их метаболизм.

Основное внимание фармакогенетики привлекают так называемые гены биотрансформации. Проще говоря, это гены, которые отвечают за обезвреживание, метаболизм и выведение веществ. Как правило, это вещества вредные – токсины и химикаты, поступающие в организм из окружающей среды. Также в поле зрения фармакогенетиков попадают гены рецепторов – белков, с которыми лекарства связываются и запускают в организме необходимые лечебные процессы. Наконец, это могут быть транспортеры – белки, которые переносят в нашем организме различные химические вещества.

Изменения в этих генах влияют на способность организма метаболизировать лекарства. Мутации, меняющие структуру и функцию белка, чаще всего нарушают его работу. Это может приводить к снижению чувствительности к лекарствам, когда человеку требуется повышенная доза препарата, чтобы достичь лечебного эффекта, либо к повышению риска появления побочных явлений из-за слишком медленной трансформации лекарственного вещества и, как следствие, возникновения интоксикации организма.

Гораздо интереснее и сложнее, когда мутация не затрагивает белок, а происходит на участке, регулирующем активность гена (на так называемых регуляторных участках). В этом случае возможны два варианта развития событий. Одни мутации могут привести к уменьшению белка, отвечающего за чувствительность к лекарству или его метаболизм, что приведет к нарушению восприимчивости к препарату или снижению скорости его переработки организмом. Другие мутации в таких районах могут, наоборот, усиливать работу генов и увеличивать количество соответствующих белков – ферментов или рецепторов, что может приводить к повышенной чувствительности к лекарству.

Так что же это за гены и белки, влияющие на метаболизм лекарств?

В первую очередь это так называемые цитохромы. Подробнее о них, а также о других белках и их генах, участвующих в борьбе организма с опасными веществами, мы расскажем в одной из наших следующих статей. Среди этих белков особенно важен цитохром CYP2D6. Он участвует в метаболизме почти 20% используемых на сегодняшний день лекарств. Известно достаточно большое количество вариантов этого гена, по-разному влияющих на его функции. В США даже рекомендовано проводить исследования на мутации, влияющие на этот белок, чтобы определять чувствительность к антидепрессантам и нейролептикам и выбирать подходящее лекарство и его дозировку. Одновременно с CYP2D6 для этих же целей часто анализируют полиморфизм другого цитохрома – CYP2C19. Еще один важный цитохром – CYP2C9. Известны два изменения этого гена, которые рекомендуется учитывать при выборе дозировки известного антикоагулянта варфарина и противосудорожного и антиаритмического средства фенитоина. Кстати, еще один цитохром – CYP1A2 связан со скоростью метаболизма кофеина и такого популярного кофеинсодержащего препарата от головной боли, как цитрамон, а также парацетамола и иже с ним. И если посмотреть ген, кодирующий этот цитохром, можно узнать, сколько чашек кофе в день вам можно пить без вреда для здоровья.

Еще один пример: препарат метформин является одним из важнейших лекарственных средств, назначаемых при сахарном диабете 2-го типа (СД2). Однако его эффективность может различаться у разных людей в зависимости от их генотипа. Например, изменение гена – транспортера глюкозы GLUT2, который также отвечает за чувствительность к сладкому вкусу (то есть, можно сказать, является «геном сладкоежек»), повышает риск развития СД2, однако при этом увеличивается эффективность метформина. Исследователями также обнаружены изменения в гене другого белка – переносчика многих лекарств – SLC22A1, которые тоже могут влиять на чувствительность к этому лекарству или его непереносимость.

Те, чьи анализы регулярно показывают повышенный уровень холестерина или кто лечится от атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний, возможно, слышали о статинах. Это одни из самых часто назначаемых в подобных случаях лекарств, и их эффективность также зависит от генетики. В частности, обнаружены варианты генов-транспортеров ABCB1, ABCC2 и ABCG2, которые переносят статины внутри нашего организма и связаны со снижением эффективности лекарств этого типа.

Очень важную роль фармакогенетика играет в лечении онкологических заболеваний. Самый известный и старый пример – ген ERBB2 (HER2/neu) и препарат герцептин, используемое для лечения рака молочной железы (РМЖ). Несмотря на то что увеличение количества копий гена HER2 и его активности связано со значительной агрессивностью опухоли, при этом одновременно повышается эффективность лекарства, которое, надо сказать, достаточно дорогое. Поэтому, если в образце опухоли врачи обнаруживают увеличение количества копий или повышение активности HER2, они могут смело назначать герцептин. Анализ количества копий этого гена является обязательным для всех пациентов с РМЖ.

Примеров влияния генетики на эффективность и безопасность лекарств очень много, однако еще больше ученым и врачам предстоит узнать в будущем. Фармакогенетика стремительно развивается и работает на наши с вами благо и пользу. Будьте здоровы и помните, что лекарственные средства подбираются индивидуально и принимаются только по назначению и под контролем лечащего врача.

Если же вы хотите уже сейчас узнать о том, как у вас обстоят дела с генами GLUT2 и CYP2A1, а также с другими важными генами, влияющими на здоровье, потребность в некоторых витаминах, необходимость включения в рацион определенных продуктов и предрасположенность к тому или иному виду спорта, вы можете сделать генетический тест MyWellness».

Автор: Ирина Колесникова, генетик, кандидат биологических наук, биолог КЛД

Как гены влияют на переносимость лекарств?

До недавнего времени лекарства разрабатывались с идеей, что каждый препарат действует почти одинаково на всех людей. Но геномные исследования показали, что наша чувствительность к лекарствам индивидуальна и может отличаться от человека к человеку в тысячу раз.

При назначении лекарственного препарата врач традиционно учитывает возраст пациента, его вес и пол, но, оказалось, этого недостаточно.

Современная наука фармакогенетика позволяет принимать во внимание генетические факторы, от которых напрямую зависит, не окажется ли назначаемое лекарство токсичным и будет ли оно вообще эффективным, ведь фармакологическая активность препарата может быть как низкая, так и высокая.

По оценкам, нежелательные лекарственные реакции являются шестой по значимости причиной смерти во всем мире. В Соединенных Штатах и Канаде – четвертой по значимости причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний, рака и инсульта.

По статистике, собранной в Великобритании, 6% всех госпитализаций и 2% летальных исходов так или иначе связаны с побочными эффектами лекарств. Проявляются они у каждого пятого пациента.

До 80% побочных реакций определяются генетическими особенностями человека.

Фармакогенетика — современный мощный инструмент прецизионной, персонифицированной медицины. Она может прогнозировать ответ организма человека на конкретное лекарство и позволяет избежать побочных эффектов, адаптировать выбор препарата и его дозировку к генетике пациента.

Так, фармакогенетические тесты помогают подобрать индивидуальную дозу варфарина – самого распространенного антикоагулянта, который препятствует образованию тромбов.

3 сердечно-сосудистых заболевания, о которых нужно знать всем

Если дозировка не подойдет человеку, это может привести к фатальным последствиям: кровоизлияниям и кровотечениям.

Реакцию на варфарин определяют гены CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2.

От генов зависит и метаболизм лекарств, или биотрансформация. Лекарство, расщепляясь, претерпевает в нашем организме ряд физико-биохимических изменений. В результате образуются водорастворимые вещества — метаболиты. Они могут плохо выводиться из организма или преобразовываться в токсические метаболиты. Последствия этого — самые разные, вплоть до тяжелых: некроз печени, опухолевые процессы.

Согласно мировой статистике, 0,7—20% острых и хронических заболеваний печени – это поражения, обусловленные приемом лекарств.

Так, некоторые люди относятся к «экстенсивным метаболизаторам» — с нормальной скоростью метаболизма лекарств, другие к «медленным метаболизаторам» — со сниженной скоростью, а третьи к «сверхактивным метаболизаторам» — с повышенной скоростью.

Для «медленных» доза препарата должна быть ниже той, что прописана в инструкции, а для «сверхактивных» — выше, в некоторых случаях требуется замена препарата. И только часть людей может полностью довериться стандартным рекомендациям по дозировке.

В каких сферах медицины применяется

Антидепрессанты, анальгетики, противовирусные, противоопухолевые, антиаритмические средства — в поле зрения фармакогенетики десятки препаратов, которые применяются в различных направлениях медицины: для лечения сердечных заболеваний, рака, гепатитов, депрессии и многих других.

ВИЧ-инфекция

Перед назначением ВИЧ-инфицированному пациенту противовирусного препарата абакавир врачи изучают фармакогеномный статус пациента, чтобы избежать нежелательной реакции на препарат.

Келоидные рубцы

При лечении келоидных рубцов было замечено, что пациенты по-разному реагируют на одни и те же методы терапии. Были выявлены различные генетические вариации, определяющие ответ на кортикостероиды и фторурацил.

Сахарный диабет

Широкую вариабельность демонстрирует метформин — лекарство, используемое при лечении сахарного диабета 2 типа и способное улучшать чувствительность к инсулину.

Терапия этим препаратом связана с большим количеством желудочно-кишечных симптомов. А осложнений «Метформин» дает больше, чем другие противодиабетические средства. Это приводит к преждевременному прекращению терапии примерно в 4% случаев. Знания о точном молекулярном механизме действия препарата ограничены, а изучение его фармакогенетических особенностей продолжается.

Онкологические заболевания

Известно, что при раке молочной железы трастузумаб эффективен только у пациенток с особым генетическим профилем — с перепроизводством белка HER2.

Химиотерапевтические препараты гефитиниб и эрлотиниб намного лучше действуют на больных раком легких, у которых опухоли имеют определенные генетические изменения. Также замечено, что более чувствительны к данным препаратам женщины, пациенты с аденокарциномой, ранее не курящие пациенты и люди азиатского происхождения. Цетуксимаб и панитумумаб не совсем эффективно работают у 40% больных раком толстой кишки.

Нервные и психические нарушения

Доказано влияние ряда генов на эффект лечения антидепрессантами. Наиболее важным и изученным является ген CYP2D6. Более чем 78 вариантов этого гена влияют на активность антидепрессантов: скорость метаболизма лекарственных средств повышается или снижается. У быстрых метаболизаторов препарат не успевает оказывать терапевтического эффекта. У медленных — накапливается в организме и приводит к развитию побочных эффектов при нормальной дозе.

Поэтому медленным метаболизаторам необходимо назначать препараты в меньшей дозе, быстрым и ультрабыстрым — в большей. У последних терапевтический эффект часто не достигается даже при назначении максимально допустимых суточных доз.

Примерно 7—10% людей европейской расы — медленные метаболизаторы CYP2D6, а 2—3,5% — ультрабыстрые.Создана фармакогенетическая панель для психиатрии, однако внедрение методов фармакогенетики в непосредственную психиатрическую практику происходит очень медленно.

Как проводят фармакогенетические тесты

Выявить конкретные генотипы, определяющие реакцию организма на лекарство, позволяет фармакогенетический тест. В основе таких тестов – полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Генетический материал – кровь больного или соскоб буккального эпителия (эпителий внутренней стороны щеки). Сбор этого биологического материала не требует предварительной подготовки пациента.

«Размножение» гена с помощью ПЦР – относительно бюджетная и доступная процедура, поэтому чаще всего применяется в рутинной клинической практике. Однако, несмотря на популярность этого метода и большой диагностический потенциал, успех каждого применения во многом зависит от качества биологических образцов и степени их очистки. Также под вопросом диагностическая чувствительность ПЦР-анализа. Она оценивается в 82—91%.

Также возможно использование ДНК-микрочипов. С помощью них параллельно анализируют тысячи генов, выявляют сразу несколько десятков генетических изменений, которые являются фармакогеномными маркерами.

Еще один метод исследования – секвенирование полного генома. Позволяет проанализировать более 95% ДНК и дает возможность провести расширенную и более точную интерпретацию.

Применение фармакогенетического тестирования для назначения лекарственных препаратов не только улучшает показатели лечения, но и снижает затраты на терапию, так как сокращается использование неэффективных лечебных средств. Как следует из медицинской практики США, возможна экономия до 4 тыс. долларов на одного пациента в год.

Кому необходим фармакогенетический тест и где его пройти

Рутинное тестирование для многих лекарств не требуется и может быть бесполезным, однако в ряде случаев фармакогенетический тест может предсказать повышенный риск тяжелой лекарственной токсичности или лекарственной гиперчувствительности.

Прежде всего, фармакогенетическое тестирование показано пациентам:

с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций;
с наследственным анамнезом, связанным с проявлением вредных и непредвиденных эффектов от применения лекарств.

Кроме того, фармакогенетический тест необходим в следующих случаях:

назначено лекарственное средство, которое не имеет альтернатив;
лекарственное средство отличается широким спектром и выраженностью побочных действий;
препарат должен применяться длительно или пожизненно;
лекарство имеет узкий терапевтический диапазон или эффективно у ограниченного числа пациентов (особенно актуально для дорогостоящих препаратов).

Необходимость проведения фармакогенетического тестирования следует обсудить со своим лечащим врачом.

Тест «Полный геном» позволяет предсказать реакцию организма на многие известные препараты и правильно подобрать лекарственную терапию с учетом индивидуальных особенностей.

Фармакогенетический тест также можно сделать в клиниках и лабораториях, предоставляющих услуги молекулярно-генетического тестирования.

Интерпретировать результаты теста, давать рекомендации по выбору лекарственного средства и режима дозирования может клинический фармаколог или медицинский генетик. Важно понимать, что фармакогенетические тесты носят прогностический характер. Если пациент проходит тестирование в нескольких лабораториях, результаты могут различаться. Это связано с тем, что генетические варианты, включенные в дизайн тестов, не одинаковы.

Фармакогенетика в России и за рубежом

Единого руководства по применению генетических тестов в клинической фармакологии нет ни в России, ни в мире. Однако работа по формированию таких рекомендаций в ряде стран ведется, среди них Франция, Голландия, Канада.

В 2009 году организован международный Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики – CPIC, в нем есть представители России. В 2015 году начала свою работу Глобальная исследовательская сеть фармакогеномики – PGRN.

Крупнейший ресурс по фармакогенетике – PharmGKB. Аккумулирует и предоставляет информацию о том, как гены влияют на восприимчивость лекарств.

На сайте FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) приведены таблицы фармакогенетических маркеров для различных лекарственных средств: перечислены почти 500 препаратов с рекомендациями по корректировке дозы на основании персональных генетических данных.

Хотя существует множество научных публикаций, фармакогенетика остается относительно новым и непонятным направлением для большинства практикующих врачей. Так, 57% специалистов в Соединенных Штатах и Канаде, изучавших фармакогеномику в университетах, считают свое обучение фармакогеномике «плохим» или «совсем неадекватным». Актуален пересмотр программ обучения как высшего, так и среднего медицинского персонала.

Большим шагом в развитии персонализированной медицины будет тотальная «генетическая» маркировка лекарств – с указанием информации о возможных побочных эффектах у людей с определенными генетическими особенностями, о дозировке в зависимости от генотипа.

Фармакогенетика. Генетика метаболизма лекарств

Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского Минздрава России, Москва, Россия, ФГБОУ ВПО Институт медико-социальных технологий, Москва, Россия, Психиатрическая клиническая больница №1 им. Н.А. Алексеева, Москва, Россия

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ, Москва

ООО «Микротесты в биологии, медицине и ветеринарии», Москва, Россия

ООО «Генотек», Москва;
Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва

Перспективы применения фармакогенетических тестов в психиатрии и неврологии

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9): 131‑135

Статья представляет собой обзор, посвященый современному состоянию фармакогенетических исследований и возможностям их применения в области психиатрии. Перечислены основные гены, ответственные за фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных средств, применяемых в клинической психиатрии. Представлен анализ соответствующих зарубежных фармакогенетических клинических рекомендаций и результатов их внедрению в медицинскую практику в различных странах Европы и США. Поставлен вопрос о необходимости создания российских клинических рекомендаций по фармакогеномике для повышения эффективности лечения пациентов и осуществления персонифицированного подхода к терапии.

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ, Москва

ООО «Микротесты в биологии, медицине и ветеринарии», Москва, Россия

ООО «Генотек», Москва;
Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва

Фармакогеномика занимается изучением той части генетической информации, которая определяет вариабельность метаболизма лекарственных средств в организме, их терапевтические и побочные действия [1, 2]. Раздел молекулярной диагностики и фармакологии, занимающийся исследованием отдельных генов, оказывающих влияние на эффект лекарственного средства, называют фармакогенетикой [3]. Накопленные этими науками данные позволили создать для некоторых препаратов список генов, способных влиять на их фармакокинетику (посредством изменения абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации препарата) и фармакодинамику (посредством изменения мишени или сигнальных путей, определяющих чувствительность к препарату).

Важнейшим и перспективным для клинической практики результатом достижений современной фармакогенетики становится разработка и внедрение специальных тестов на выявление генотипов, ассоциированных с вариантами фармакологического ответа пациента [1]. Проведение фармакогенетических тестов позволяет выявить конкретные генетические вариации, которые могут повлиять на распределение в организме, накопление, выведение и взаимодействие с различными молекулами определенных лекарственных средств. Генетические вариации могут, например, увеличить риск токсичности препарата или привести к его низкой эффективности. Таким образом, фармакогенетические исследования помогают персонально подобрать лучший препарат и определить его наиболее эффективную дозу. Несмотря на то что фармакогенетика как наука существует уже в течение нескольких десятилетий, внедрение ее методов в непосредственную психиатрическую практику происходит очень медленно.

Фармакогенетические тесты могут быть подразделены на реактивные и предварительные. Реактивные тесты проводят при наличии у пациента побочных эффектов от конкретного препарата или при его неэффективности. Предварительный тест проводят 1 раз, и его результаты могут быть затем использованы по необходимости: перед назначением лекарственного препарата с целью выбора наиболее подходящего или определения наиболее соответствующей дозировки.

Воздействие лекарственного средства на организм определяется генетическими особенностями организма. По различным оценкам, генетические варианты определяют от 20 до 95% вариабельности ответа в зависимости от лекарственного средства [4]. Варианты, влияющие на реакцию лекарственного средства, в основном расположены в генах, кодирующих ферменты и транспортеры для метаболизма лекарств (ADME-гены), в генах лекарственных мишеней и аллелях антигенов лейкоцитов человека.

Для всех заболеваний, кроме онкологических и инфекционных, фармакогенетические вариации генома представляют собой прежде всего герминативные изменения, либо унаследованные от родителей, либо изменения de novo, которые модулируют функцию генных продуктов. При раке как наследственные, так и соматические вариации генома могут оказывать влияние на эффект противораковых препаратов. Для инфекционных заболеваний геномная вариация самих инфекционных агентов может изменить их чувствительность к противомикробным препаратам [5].

Широко обсуждается применение фармакогенетических исследований для оптимизации лечения депрессии и биполярных расстройств [6]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2017 г. более чем у 300 млн человек по всему миру была выявлена клиническая депрессия. При этом назначение правильного антидепрессанта является очень трудной задачей для врача из-за гетерогенности заболевания и большого количества различных препаратов. Кроме того, ремиссия (полное исчезновение депрессии) наблюдается только у одной трети пациентов после лечения одним препаратом, а результаты ухудшаются при последующих попытках [7, 8]. Однако есть хорошо изученные гены, отвечающие за распределение, абсорбцию, метаболизм и разрушение антидепрессантов, и учет имеющихся в них известных вариаций может значительно повысить эффективность правильно подобранного лечения [1].

Для фармакогеномики важны 3 процесса, происходящие с препаратом в организме: поглощение, распределение в организме и терапевтический эффект лекарственного средства. Первые два относятся к фармакокинетике, третий — к фармакодинамике. Сответственно гены, которые исследуют при проведении фармакогенетического тестирования, могут быть подразделены на гены, вовлеченные в регуляцию процессов фармакодинамики, и гены, вовлеченные в регуляцию процессов фармакокинетики. Большинство коммерческих тестов основаны на анализе генов, определяющих параметры фармакокинетики лекарственных препаратов.

Генетические аспекты фармакодинамики антидепрессантов

Наиболее изучаемым в психиатрии является полиморфизм промотора гена транспортера серотонина (5-HTTLPR). Существуют различные, иногда противоречивые результаты, но в целом высокоэкспрессированные аллели 5-HTTLPR связаны с увеличением связывания переносчика серотонина в головном мозге [9]. Большинство антидепрессантов, используемых сегодня, являются ингибиторами обратного захвата моноаминов и действуют на уровне пресинаптических транспортеров. Поэтому переносчики моноаминов, такие как 5-HTTLPR, которые стимулируют пресинаптический перехват секретируемых аминов, являются наиболее логичными генами-кандидатами в фармакогенетических исследованиях лечения антидепрессантами.

Также показали связь с эффектом лечения антидепрессантами следующие гены: гидроксилаза триптофана 1 (ТРН1, генотип 218С/C), мозговой натрийуретический фактор (BDNF, 66Val/Met полиморфизм), рецептор серотонина 2А (HTR2A, 1438G/G) [10], а также главный комплекс гистосовместимости HLA-B [11].

Генетические основы фармакокинетики антидепрессантов

Для фармакокинетики лекарственных препаратов наиболее важными являются надсемейства генов CYP450 (cytochrome P450, цитохром Р450-зависимая монооксигеназа) и ферментов-транспортеров АТФ-связывающих кассет (АВС). Первое надсемейство регулирует деградацию лекарственных средств, второе — прохождение препаратом гематоэнцефалического барьера. Было идентифицировано 6 генов CYP, участвующих в метаболизме антидепрессантов: CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 и CYP1A2 [1]. Наиболее важным и изученным является CYP2D6 с более чем 78 функциональными аллельными вариантами. Варианты аллелей могут приводить к синтезу фермента с измененной активностью. В результате повышается или понижается скорость метаболизма ряда лекарственных средств (приблизительно 25% от всех лекарственных средств) [12]. Человек может обладать ультрабыстрым, быстрым, промежуточным или медленным уровнем метаболизма лекарственных средств. У быстрых метаболизаторов происходит быстрая биодеградация лекарственного препарата, и он не успевает оказывать терапевтического эффекта. У медленных метаболизаторов препарат накапливается в кровотоке и приводит к развитию побочных эффектов при нормальной дозе. Медленным метаболизаторам необходимо назначать препараты в меньшей дозе в связи с большим риском побочных эффектов, быстрым и ультрабыстрым — в большей. У последних терапевтический эффект часто не достигается даже при назначении максимально допустимых суточных доз. Различные полиморфизмы CYP2D6, определяющие тип метаболизма, встречаются с разной частотой в разных этнических группах [13]. Примерно 7—10% людей европейской расы являются медленными метаболизаторами CYP2D6, а 2—3,5% относятся к ультрабыстрым метаболизаторам [1]. Таким образом, эффективность и вероятность развития побочных эффектов при применении антидепрессантов и некоторых других лекарственных средств (бета-блокаторы, нейролептики, производные морфина) определяется индивидуальными характеристиками CYP2D6. Кроме того, некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) для лечения депрессии, такие как Paxil (пароксетин), Prozac (флуоксетин) и Celexa (циталопрам), ингибируют активность CYP2D6, что может в конечном итоге изменить тип метаболизации.

Также за метаболизм некоторых антидепрессантов (циталопрам, имипрамин) отвечает CYP2C19. Было выявлено более 16 вариаций CYP2C19, связанных с недостаточной, уменьшенной, нормальной или повышенной активностью фермента. Генотипы CYP2C19*2 и CYP2C19*3 характеризуются плохим уровнем метаболизации. Вариант CYP2C19*17 связан с ультрабыстрой метаболизацией и был выявлен у шведов, эфиопов и китайцев [14]. Фармакогенетическое тестирование для определения полиморфизмов CYP2D6 и CYP2C19 рекомендовано для назначения трициклических антидепрессантов [15].

АТФ-связывающие вещества подразделяются на 7 белков, которые транспортируют молекулы через наружные и внутренние мембраны клетки. В психиатрии наибольший интерес представляет Р-гликопротеин, который регулирует распределение антидепрессантов в головном мозге. Р-гликопротеин, также известный как белок множественной лекарственной устойчивости 1, кодируется геном ABCB1 (MDR1) и использует гидролиз АТФ для активного транспорта молекул субстрата против градиента концентрации. Было показано, что субстратами для Р-гликопротеина является, например, трициклический антидепрессант имипрамин, тогда как большинство антидепрессантов (амитриптилин, дулоксетин, флуоксетин, миртазапин) не являются субстратом Р-гликопротеина [16]. Транспорт с участием Р-гликопротеина через гематоэнцефалический барьер может оказаться ключевым аспектом терапевтического эффекта и объяснить тот факт, что у некоторых пациентов наблюдается высокая концентрация антидепрессантов в крови, но они не реагируют на лечение. В частности, выявлен полиморфизм (rs2032583), который коррелирует с ответом на антидепрессанты, являющиеся субстратом Р-гликопротеина [17, 18].

Применение фармакогенетических тестов в психиатрии

Существует много исследований эффективности применения фармакогенетического тестирования перед назначением препаратов для лечения психических расстройств. Так, на выборке пациентов с депрессивным расстройством провели сравнение нескольких доз препарата дезвенлафаксин. Оказалось, что доза, которая была определена для пациента по результатам генетического анализа, статистически не отличалась от дозы, которая приводила у этого пациента к ремиссии заболевания [19]. В крупнейшем рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании был выявлен более высокий процент пациентов с ремиссией депрессии после выбора препарата с учетом данных фармакогенетического теста по сравнению с пациентами, которым препарат был назначен в ходе стандартного протокола (35 и 13% соответственно) [20].

Применение фармакогенетических тестов также необходимо для предотвращения развития побочных реакции при назначении одного или нескольких препаратов разных фармакологических групп вследствие их взаимодействия [21]. Особенно это наблюдается при использовании препаратов, являющихся субстратами одних и тех же ферментов метаболизма. В ряде случаев происходит «наслоение» побочных эффектов препаратов и вследствие этого их утяжеление.

Эффективность применения фармакогенетических тестов в психиатрической практике была показана в единичных, как зарубежных [22], так и в российских исследованиях [23].

Несмотря на исследования, подтверждающие эффективность внедрения фармакогенетических тестов в широкую медицинскую практику, есть и ряд ограничивающих факторов, например низкая осведомленность врачей, которые не являются генетиками [24], сложность интерпретации результатов теста и постоянное обновление генетической информации. Для устранения этих проблем активно ведутся разработки систем, помогающих врачу с принятием решения о назначении лекарственного средства на основании данных фармакогенетического теста [25]. Кроме того, значительно облегчило бы интерпретацию результатов фармакогенетического теста создание клинических рекомендаций с четким описанием связи ген—препарат и алгоритма принятия решения.

Клинические фармакогенетические рекомендации

В клинических рекомендациях содержится информация фармакогенетических отношений между генами и лекарственными средствами, а также руководство по интерпретации результатов тестов: как преобразовать генотип в фенотип, как сменить препарат или его дозу на основании этих результатов с уровнем доказательности для каждой рекомендации. Определение клинически применимой пары ген—лекарство происходит на основании ряда данных. Прежде всего к ним относятся данные клинических исследований, а также данные функциональных исследований in vivo и in vitro, описания случаев развития побочных эффектов [37].

В недавнем исследовании [38] были проанализированы данные из открытых источников и создана минимальная фармакогенетическая панель для психиатрии. Эта панель включает 16 аллелей в генах CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, HLA-A и HLA-B.

Применение фармакогенетического тестирования для назначения лекарственных препаратов приводит не только к улучшению показателей лечения пациентов, но и к снижению затрат на терапию за счет сокращения использования неэффективных лечебных средств [39, 40]. На примере медицинской практики в США было показано, что внедрение фармакогенетического тестирования позволяет сэкономить до 3962 долларов на одного пациента в год [41].

Заключение

В отличие от ряда зарубежных стран в настоящее время в России нет единого руководства по применению генетических тестов в клинической фармакологии. Создание таких клинических рекомендации позволит начать процесс внедрения фармакогенетических тестов в медицинскую практику и осуществить персонализированный подход к назначению препаратов, что особенно важно в психиатрии в связи трудностями подбора адекватных состоянию больного препаратов и тенденцией к полипрагмазии. Более того, есть основания полагать, что разработка таких рекомендаций может способствовать общему повышению эффективности лечения пациентов и снижению экономического бремени на здравоохранение.

Публикация подготовлена в рамках работы по научному гранту Департамента здравоохранения Москвы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Как цитировать:

Фармакогеномика. Ее значение для разработки новых лекарственных средств

Фармакогеномика — новая быстро развивающаяся наука — «сплав» фармакогенетики и современные геномные технологии. Внедрение фармакогеномики в практику экспериментальной фармакологии и клинической медицины стало возможным в результате совершенствования методов генетического анализа в ходе выполнения Проекта человеческого генома. Выявление генетических факторов, которые детерминируют индивидуальные особенности реакции организма на действие медикаментов, позволит целенаправленно разрабатывать лекарственные препараты для определенных групп пациентов. Фармакогеномика поможет сократить расходы фармацевтических компаний на создание новых лекарственных препаратов, ускорить их разработку, повысить терапевтическую эффективность и свести к минимуму вероятность развития побочных реакций, обусловленных применением этих препаратов. Одновременно она потребует применения в клинической практике новых диагностических и прогностических тестов, необходимых для проведения рационального медикаментозного лечения.

Эффективность и безопасность лекарственных средств зависит от генетических факторов

Во второй половине 50-х годов ХХ столетия было установлено, что индивидуальная вариабельность реакции организма на действие лекарственных средств может быть обусловлена генетическими факторами. Тогда же было сформулировано и понятие о фармакогенетике как о науке, изучающей влияние генетических факторов на особенности реакции организма в ответ на медикаментозное воздействие. Известно, что один и тот же ген у разных людей может быть представлен различными вариантами (аллелями). Генетический полиморфизм имеет место в тех случаях, когда носители каждого из аллелей составляют не менее 1–2% человеческой популяции. В последние годы накопилось большое ко личество данных о генах, которые кодируют синтез белковых молекул, оказывающих влияние на процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств. В связи с полиморфизмом таких генов у некоторых пациентов лекарственные препараты могут быть неэффективными или оказывать выраженное токсическое воздействие. Известно, например, что в норме у различных групп исследуемых людей скорость элиминации лекарства из организма может отличаться в 4–40 раз. С учетом полиморфной экспрессии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19) человеческую популяцию можно разделить на две группы: «медленно» и «быстро» метаболизирующих некоторые лекарственные вещества. При этом скорость метаболизма лекарств у представителей разных групп может отличаться в 10–100 раз. Соответственно возможно развитие побочных реакций в ответ на прием лекарственных препаратов в обычных дозах. Так, по данным Американской медицинской ассоциации в США в 1994 г. развитие побочных реакций явилось причиной госпитализации 2 млн человек и более 100 тыс. случаев смерти. В последние годы побочные реакции на прием лекарственных препаратов занимают 4–6-е место среди причин смерти в США. Большинство из них обусловлено полиморфизмом генов, детерминирующих метаболизм лекарственных средств.

Развитие фармакогеномики

До настоящего времени лекарственные препараты разрабатывали и назначали на «популяционной» основе, без учета индивидуальных особенностей реакции организма. В среднем 10–40% людей не реагируют на фармакотерапию. В течение десятилетий фармакогенетические исследования носили академический характер и были в основном направлены на биохимическое изучение полиморфизма ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества. Это было обусловлено отсутствием методов, позволяющих использовать данные фармакогенетических исследований для разработки лекарственных препаратов в фармацевтической промышленности и применения в клинической практике. Реализация Проекта человеческого генома способствовала быстрому совершенствованию новых геномных технологий, сопровождалась накоплением большого количества генетической информации, созданием различных баз данных (в том числе генетического типирования населения или групп пациентов с определенными заболеваниями) и развитием средств биоинформатики для их анализа. Качественный ска чок в развитии методов идентификации и анализа генов, в том числе обусловливающих развитие различных заболеваний или определяющих особенности реакции организма на лекарственные вещества, способствовал развитию фармакогеномики. Выявление генов, детерминирующих реакции на фармакологические средства, позволяет разработать прогностические тесты, которые дают возможность определить еще до начала проведения медикаментозного лечения вероятность развития побочной реакции у конкретного пациента. Преимущества применения таких тестов очевидны. Во-первых, лечение станет более эффективным, поскольку пациенту сразу будут назначать именно «его» лекарственный препарат. Во-вторых, выбор оптимального метода фармакотерапии на самом раннем этапе лечения и снижение вероятности развития побочных реакций будут способствовать более четкому соблюдению режима лечения пациентом и сокращению медицинских расходов. В-третьих, идентификация генетических факторов вариабельности реакции организма на лекарственные средства поможет разрабатывать новые, более эффективные лекарственные препараты.

Значение фармакогеномики
для фармацевтической промышленности

Сегодня во многих странах мира принимаются меры по ограничению расходов на медикаментозное лечение. В то же время крупные фармацевтические компании разрабатывают меньше новых активных соединений, чем это необходимо для сохранения 10% темпа роста объемов производства, обеспечивающего нормальное развитие фармацевтических предприятий. Дефицит инноваций привел к тому, что если затраты на научные исследования и разработки в 70-х годах составляли 11–12% от объема продаж фармацевтической продукции, то в 1994–1999 гг. — 19–21%. Одновременно возрастают расходы на исследование и разработку лекарственных препаратов, в том числе на проведение клинических испытаний. Известно также, что около 90% потенциальных лекарственных препаратов «отсеиваются» на этапе проведения клинических испытаний. В большинстве случаев это связано с недостаточной эффективностью или безопасностью исследуемых веществ. Таким образом, фармацевтическая промышленность нуждается в коренном изменении методов поиска и разработки новых лекарственных сре дств.

Фармакогеномика поможет решить эти задачи, так как будет способствовать выявлению оптимальных «мишеней» для фармакологического воздействия, отсеву неперспективных соединений на доклинических этапах их разработки, целенаправленному отбору групп пациентов для проведения клинических испытаний. В то же время создание лекарственных препаратов для лечения отдельных групп пациентов приведет к большей фрагментации рынка.

Недавно вице-президент компании «Glaxo Wellcome» А. Роузес в одном из интервью заметил, что когда больной идет к врачу, его интересуют только 4 вещи: диагноз должен быть точен в 100% случаев, эффективность лекарственного средства — 100%, побочные эффекты — 0% и все это должно предоставляться бесплатно. «Мы будем работать над первыми тремя проблемами», — отметил он. Учитывая эти потребности, биотехнологические компании стали предлагать услуги в проведении исследований по фармакогеномике. Некоторые компании создают базы данных медицинской информации и данных генотипирования больных с определенной патологией. Компании, имеющие геномные базы данных, объединяют их с данными по фармакогеномике и предлагают крупным фармацевтическим компаниям сотрудничество в разработке новых лекарственных средств и оптимизации применения уже используемых препаратов. Кроме того, они разрабатывают диагностические тесты для экспериментального и клинического применения.

Разработка клинических фармакогеномных тестов

Сегодня широко обсуждаются возможности разработки тестов, позволяющих одновременно определять весь «генетический профиль» пациента. Однако пока такие тесты не разработаны. В ближайшем буду щем, очевидно, будут применять фармакогеномные тесты, благодаря которым появится возможность определить вероятность возникновения побочных реакций, развивающихся в результате применения конкретного лекарственного препарата или группы лекарственных средств, которые метаболизируются в организме аналогичным образом. Однако для практического применения в клинических целях необходимо, чтобы такие тесты отвечали ряду требований. Они должны быть относительно недорогими и предупреждать о возможности развития выраженных побочных реакций на препарат, который применяют для лечения достаточно большого количества больных. Они должны быть точными, процент ложноположительных или отрицательных результатов должен быть минимальным. Необходимо, чтобы они были автоматизированными и достаточно простыми в применении, чтобы их могли выполнять в обычных клинических лабораториях. Для разработки диагностического теста необходимо идентифицировать соответствующий ген, детерминирующий реакцию организма на действие лекарственного средства. Затем следует провести клинические исследования с участием репрезентативных групп пациентов, чтобы определить, какие последовательности ДНК позволяют предсказать реакцию организма на данное лекарство. После чего необходимо разработать тест, который можно будет использовать в условиях клинических лабораторий.

По мере открытия новых генов и выяснения их свойств возможна разработка и таких тестов, которые одновременно будут определять реакцию организма на самые различные лекарственные препараты. Например, в будущем можно использовать ДНК-чипы, на которых будут расположены последовательности всех известных генов, определяющих типы реакции на различные лекарственные средства.

Использование фармакогеномики на практике

По оценкам специалистов новые лекарственные препараты, при применении которых в клинике будут учитывать индивидуальные реакции организма пациента, могут появиться через 3 года — 5 лет. Но сначала данные фармакогеномики будут использованы для повышения терапевтической эффективности и снижения риска развития побочных реакций в отношении тех лекарственных препаратов, которые уже используют в клинической практике. Например, один из пионеров в области фармакогеномики — французская компания «Genset» — предоставляет комплекс услуг в этой области. Она предлагает фармацевтическим компаниям: 1) проводить идентификацию маркеров и генов, ассоциированных с эффективностью и/или безопасностью лекарственного соединения, используемого в клинической практике или находящегося на стадии разработки; 2) предоставлять исключительные права на патенты открытий, сделанных в ходе проведения таких исследований; 3) переходить от программ по фармакогеномике к использованию генов, ассоциированных с развитием заболеваний, с целью иссле дования потенциальных «мишеней» для фармакологического воздействия, что позволит разработать лекарственное средство нового поколения. Для предупреждения побочных реакций «Genset» предлагает фармацевтическим компаниям свое участие в разработке лекарственных препаратов с учетом полиморфизма генов, обусловливающих особенности реакции на данный препарат у разных групп пациентов. Компания также может разрабатывать специальные скрининговые фармакогеномные тесты для выявления тех пациентов, у которых высок риск развития побочных реакций. Например, американская компания «Abbott Laboratories» разработала новый лекарственный препарат Zyflo® (цилейтон) для лечения больных бронхиальной астмой. Однако обнаружилось, что приблизительно у 3% пациентов он оказывает токсическое воздействие на печень. Поэтому компания «Abbott Laboratories» заключила в 1997 г. контракт с компанией «Genset» на сумму 22,5 млн долларов США о совместной разработке диагностического теста для генетического скрининга пациентов, которым противопоказано назначение препарата Zyflo®. Другой контракт «Genset» заключила в 1998 г. с компанией «Pharmacia & Upjohn». Согласно условиям соглашения, компания «Genset» предоставит свои фармакогеномные технологии для идентификации маркеров и генов, которые принимают участие в формировании реакции организма на воздействие одного из лекарственных веществ, разработанных компанией «Pharmacia & Upjohn».

Фармакогенетика

Фармакогенетика (греч. pharmakon - лекарства, яд + genesis - происхождение) - раздел медицинской фармакологии и генетики, который изучает особенности реакций организма на ЛП в зависимости от его генетических особенностей. Главные задачи фармакогенетики – изучить эти реакции, разработать эффективные методы их профилактики, диагностики, коррекции.

Своими корнями фармакогенетика уходит в 1902 г., когда английский врач А. Геррод предположил, что генетические факторы влияют на химические превращения в организме человека и лежат в основе индивидуальных различий в метаболизме веществ. Первым установленным фармакогенетическим признаком была нечувствительность к фенилтиокарбамиду. Популяционная частота нечувствительных к этому горькому веществу людей на Земле варьируется от 40% среди эскимосов до 6% среди китайцев. В 1957 г. А. Мотульски обнаружил связь между побочными эффектами лекарств и генотипическими особенностями людей. В 1959 г. Ф. Фогель ввел термин фармакогенетика. В 1962 г. В. Кало открыл, что аномальная форма сывороточной холинэстеразы приводит к значительным побочным эффектам от введения сукцинилхолина, и впервые провел систематический обзор сведений в области фармакогенетики, накопленных к тому времени.

Завершение проекта по секвенированию генома человека существенно повлияло на современный этап развития фармакогенетики. В фармакогенетике существуют 2 основные стратегии при скрининге на полиморфизм - фенотипирование и генотипирование. Фенотипирование имеет реальные биохимические измерения и позволяет установить присутствие или активность исследуемого фермента в организме человека. Оно позволяет установить уровень метаболитов у человека после приема исследуемого лекарственного препарата. Фенотипирование дает более однозначные выводы, однако оно и опаснее через непосредственное применение лекарств и возникновения побочных эффектов.

Генотипирование определяет у человека наличие конкретного гена. Генотипирование менее опасно, поскольку оно выполняется на легкодоступном образце ткани, напр. на клетках буккального эпителия или крови. Если фенотипирование дает окончательный ответ о фармакогенетических разногласиях между людьми, то генотипирование позволяет установить причину столь разных реакций на лекарства. Эффективность действия лекарственных препаратов в организме зависит от таких процессов, как биотрансформация, всасывание, распределение по органам, взаимодействие с рецепторами, метаболизм и выведение.

Эти процессы зависят от многих ферментов, синтез которых находится под контролем генов. Каждая популяция является полиморфной и представлена фенотипами быстрых и медленных метаболизаторов определенных лекарств. Частоты разных фенотипов в популяциях отличаются, напр., в европеоидной расе медленных метаболизаторов около 59%, в негроидной расе - около 55%, в монголоидной - 10-22%. Эффективность лекарства определяется совместным действием многих генов, поэтому определенные параметры, связанные с применением лекарственных препаратов, часто отвечают полигенно типа наследования, для которого определяются коэффициенты наследуемости.

Расширение генетических знаний дает возможность установить, как отличается восприятие медикаментов представителями разных рас, различных этнических групп. Так, негроиды, у которых в целом вдвое чаще диагностируют сердечную недостаточность, по сравнению с европеоидами не так восприимчивы к медикаментам. С учетом их генетических особенностей разработан препарат BiDil, эффективный, в частности, при лечении представителей негроидной расы, но не имеет лечебного эффекта у европеоидов. У евреев ашкенази, в целом склонных к шизофрении (популяционная частота болезни 10-12%), повышенный риск серьезных побочных эффектов со стороны крови, приводящих к смерти при применении препарата Клозапин. Генетические особенности течения язвы у шведов и японцев приводят к разной реакции на антихеликобактерную терапию омепразолом и кларитромицином, которая эффективна практически для всех представителей шведской популяции, но гораздо менее эффективна для японцев. Антидепрессивный препарат Прозак эффективен лишь для 40% популяции, очевидно из-за разногласий в семействе генов цитохромов Р-450. У людей с определенным аллелем гена ApoЕ практически не отмечается эффект от применения широко распространенного препарата такрин для лечения этого заболевания.

Атипичные реакции на медикаменты вызывают не только наследственные изменения ферментов, но и определенные болезни обмена веществ. При недостаточности сывороточной псевдохолинестеразы, миорелаксант дитилин вызывает длительный сон. У больных онкологического профиля с генетически обусловленной недостаточностью дигидропиримидиндегидрогеназы отмечаются нейротоксические эффекты при лечении препаратом 5-фторурацил, поэтому такие больные нуждаются в других лекарствах. Действие широко распространенного антипсихотического препарата Галоперидол зависит от его способности связываться с рецепторами допамина D2, количество которых определяется генетически, а следовательно терапевтический эффект разный у лиц с их малой и большим количеством.

Широкое использование принципов фармакогенетики в отношении всех биологических видов, а не только человека, часто не учитывается из-за лингвистических причин. В современной жизни префикс «фармако-» многими приравнивается лишь к значению «лекарство», а не «ксенобиотики», то есть приобретает более узкое значение. Существуют значительные генетически обусловленные различия в соответствующей реакции на продукты питания, пищевые добавки, алкоголь, компоненты сигаретного дыма и многие другие вещества. Так, в странах Северной Европы от 80 до 100% взрослого населения имеют аллель гена лактазы, который способствует усвоению свежего молока, а лактазная недостаточность отмечается очень редко. В то же время определенная часть коренного взрослого населения Америки, Австралии, Африки, Азии и Южной Европы способна употреблять в пищу только кисломолочные продукты, в которых молочный сахар расщеплен бактериями.

Генетический контроль метаболизма алкоголя является одной из серьезных причин, влияющих на предрасположенность к алкоголизму. Преобразование алкоголя в альдегид контролируется ферментом алкогольдегидрогеназой, а превращение альдегида в уксусную кислоту - ферментом альдегиддегидрогеназы. По активности обоих ферментов обнаружен полиморфизм, связанный с этническими различиями. Популяционные исследования показали, что 40-50% жителей Южного Китая и Японии отличаются резкой недостаточностью фермента альдегиддегидрогеназы, что приводит к накоплению альдегида в крови, проявления его токсических эффектов, это считается фактором низкого риска склонности к потреблению алкоголя. Дефицитом этого фермента характеризуется 40% представителей племен южноамериканских индейцев, а в племенах сиу и навахо, живущих в Северной Америке, частота его недостаточности составляет только 5%. Среди популяций европейцев и африканцев дефицит альдегиддегидрогеназы практически не отмечается.

В детоксикации многих вредных веществ, в т.ч. и компонентов сигаретного дыма, участвует фермент глутатион-S-трансфераза. Индивиды с мутантной неактивной формой фермента большей степени подвергаются различным формам рака. Среди негроидов, проживающих в США, частота гена глутатион-S-трансферазы примерно равен 0,31, а в разных европеоидов частота этого гена колеблется в пределах от 0,39 до 0,54. Этот феномен может служить объяснением различной междупопуляционной заболеваемости раком. Целесообразно проводить фармакогенетические исследования всех новых лекарств. Результаты таких исследований позволят проводить менее масштабные, более быстрые, а соответственно и более дешевые клинические испытания и отсеивать пациентов, для которых тот или иной препарат, скорее всего, окажется недостаточно эффективным или даже опасным.

Определение этнических категорий больных относительно метаболизма лекарств позволит модифицировать уже существующие и препараты, разрабатываемые с учетом генетических особенностей каждой группы пациентов. С учетом данных эпидемиологических исследований такой подход позволит оптимизировать и региональные фармацевтические рынки, что также будет способствовать снижению затрат фармацевтических компаний на выпуск новых препаратов, а следовательно, - снижению стоимости лекарств.

Читайте также: