Генетическая детерминированность бронхиальной астмы.

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

В статье представлена оригинальная точка зрения автора на значение гиперреактивности бронхов в возникновении рецидивов бронхолегочных заболеваний у детей. Двадцатилетний опыт наблюдения детей с гиперреактивностью бронхов с помощью клиника-функциональных показателей эуфиллиновой пробы и провокационных проб с ацетилхолином и гистамином позволяет выделить самостоятельный синдром гиперреактивности бронхов у реконвалесцентов, перенесших пневмонию и острые респираторные вирусные инфекции. Показана тесная взаимосвязь между наличием гиперреактивности бронхов и бронхиальной астмой.

В последние годы внимание все большего числа клиницистов-пульмонологов и патофизиологов привлекает гиперреактивность бронхов, которая является ведущим патофизиологическим механизмом развития бронхиальной астмы: степень гиперреактивности бронхов коррелирует с тяжестью заболевания. Вместе с тем распространенность гиперреактивности бронхов значительно выше, чем бронхиальной астмы [1]. Имеются данные о генетической детерминированности гиперреактивности бронхов [2]. В данной статье речь пойдет о частоте развития гиперреактивности бронхов у детей, перенесших пневмонии или ОРВИ, а также о возможных последствиях этого. Педиатры с этой проблемой практически не знакомы, что и побудило нас поделиться 20-летним опытом изучения различных аспектов гиперреактивности бронхов.

Гиперреактивность бронхов - это такое состояние ирритативных рецепторов бронхов, когда они резко реагируют бронхоспазмом и появлением сухих хрипов в легких (не всегда) на воздействие очень низких концентраций ацетилхолина, метахолина или гистамина, тогда как при нормальной реактивности бронхов указанные медиаторы в тех же концентрациях не вызывают никаких реакций. По характеру начала бронхоспазма на воздействие различных концентраций ацетилхолина и гистамина выделены следующие группы пороговой чувствительности (ПЧ)* к этим веществам (рис. 1).

I - высокая ПЧ, II - средняя ПЧ, III - умеренная ПЧ, IV - нормальная ПЧ (здоровье)
Пороговой чувствительностью (ПЧ) считают наименьшую дозу вещества, которая вызывает уменьшение ОФВ1 и ЖЕЛ на 20% и более, появление сухих хрипов в легких (не всегда).
Рис. 1. Варианты гиперреактивности бронхов в ответ на ингаляцию ацетилхолина (АЦХ) и гистамина (Гис).

С 1972 г. объектом нашего внимания стали часто и длительно болеющие дети. У многих из них в течение года наблюдались по 5-8 и более эпизодов повторных заболеваний респираторной системы. В выдвинутой нами гипотезе [3] допускалось, что у части детей, перенесших пневмонию или ОРВИ, развивается гиперреактивность бронхов, которая может быть рассмотрена как один из ведущих патофизиологических механизмов в развитии повторных заболеваний респираторной системы.

Возможный механизм развития гиперреактивности бронхов при вирусной инфекции представлен в табл. 1. В условиях измененной пороговой чувствительности бронхов различные факторы внешней среды неспецифического характера (температура вдыхаемого воздуха, загрязнение воздуха, изменение метеоситуации, физическая нагрузка, пассивное курение) могут быть триггерами, способствующими появлению симптомокомплекса, сходного с воспалением (одышка, кашель, сухие и влажные хрипы), что обусловливает диагностические ошибки, так как врачи такое состояние трактуют как рецидив инфекционного заболевания. В этой связи детям необоснованно и многократно назначаются антибиотики 3.

Таблица 1. Механизмы развития синдрома гиперреактивности бронхов при вирусной инфекции

Воздействие вирусного агента на слизистую оболочку дыхательных путей	Возможные последствия
Повреждение и десквамация мерцательного эпителия дыхательных путей, "оголение" ирритативных рецепторов	Повышение пороговой чувствительности ирритативных рецепторов; угнетение мукоцилиарного клиренса
Снижение функциональной активности мерцательного эпителия вплоть до "паралича" цилиарного аппарата	Мукостаз - задержка выведения воспалительного секрета
Воздействие на субэпителиальные чувствительные клетки - активация нервно-рефлекторных механизмов	Гиперчувствительность ирритативных рецепторов к ацетилхолину, гистамину, холодному воздуху, поллютантам окружающей среды
Нарушение гомеостатического равновесия между адренергической и холинергической иннервацией	Формирование гиперреактивности бронхов у здоровых и обострение бронхиальной астмы у больных детей
Дисбаланс парасимпатической регуляции, обусловленный повышенным выделением ацетилхолина	Развитие рецвдивирующего обструктивного бронхита, "имитирующего" таковой инфекционного генеза; развитие бронхообструктивного синдрома на повышенную физическую нагрузку
Адренергический дисбаланс: снижение бета-адренергической активности или возрастание альфа-адренергической активности	Развитие бронхообструктивного синдрома при вдыхании холодного воздуха
Усиление действия сувстанции Р (бронхоконстрикторный эффект) и усиление воспаления	Развитие приступов "беспричинного пароксизмального кашля"

Таблица 2. Частота встречаемости (%) детей с различной ПЧ, перенесших пневмонию, острый бронхит или ОРВИ

Нозологическая форма	Общее число детей	Пороговая чувствительность
Нозологическая форма	Общее число детей	высокая (10-900)	средняя (900-4500)	умеренная (4500-8500)	нормальная (8500-20000)
Острая пневмония	104	8	30	14	48
Острый бронхит	125	8	33	9	49
Всего	229	8	33	12	47

Результаты обследования 229 детей, проведенного Л.Ф. Казначеевой, представлены в табл. 2, из которой видно, что у 53% детей, перенесших острое респираторное заболевание, выявлена гиперреактивность бронхов. Для проверки гипотезы о причинах повторных заболеваний респираторной системы 229 детей разделены на две группы: в первую вошли 92 ребенка, впервые заболевшие острым респираторным заболеванием, а во вторую - 137 часто и длительно болеющих детей. Среди детей первой группы гиперреактивность бронхов выявлена у 28%, а среди детей второй группы - у 70%.

Следующим принципиальным вопросом, если исходить из полученных данных, является значение ПЧ бронхов в прогнозе повторных заболеваний респираторной системы после выздоровления. Частота последних определялась уровнем ПЧ: при высокой пороговой чувствительности у 100% детей повторные заболевания респираторной системы появлялись через 10-30 дней после выздоровления, при средней - у 58% спустя 1,5-2 мес, при умеренной - у 23% детей спустя 2,5-3 мес. У детей с нормальной пороговой чувствительностью в эти сроки повторные заболевания не возникали.

Наблюдая за детьми, перенесшими острые респираторные заболевания в последующие 36 мес, мы убедились в следующем: у детей с нормальной пороговой чувствительностью бронхов на протяжении этого времени наблюдались единичные эпизоды повторных заболеваний респираторной системы, тогда как у детей с гиперреактивностью бронхов в первые 12 мес они проявлялись часто (рис. 2); в последующие месяцы по мере нормализации пороговой чувствительности бронхов повторные заболевания респираторной системы стали встречаться реже. Так была показана роль гиперреактивности бронхов в возникновении повторных заболеваний респираторной системы после перенесенной пневмонии и ОРВИ 7.

Частота бронхолегочных заболеваний среди "нормо" - (квадрат) и "гиперчувствительных" детей -(треугольник) в течение 12 мес. постгоспитального периода.
Рис. 2. Прогностическое значение показателей пороговой чувствительности ирритативных рецепторов бронхов.

Повторные заболевания респираторной системы в этих двух группах различались не только частотой, но и характером клинических проявлений (табл. 3). В группе детей с нормальной пороговой чувствительностью все повторные заболевания респираторной системы протекали остро, тогда как у детей с повышенной пороговой чувствительностью они развивались на фоне нормальной температуры и при отсутствии симптомов интоксикации. Из клинических признаков наиболее характерными были симптомы обструктивного бронхита без признаков воспаления со стороны периферической крови, инфильтративных изменений на рентгенограмме.

Таблица 3. Сравнительная характеристика клинических и параклинических показателей при бронхообструктивнам синдроме неинфекционного и инфекционного генеза

Опыт наблюдения детей с пороговой чувствительностью бронхов позволил выделить самостоятельный клинико-патогенетический вариант - синдром гиперреактивности бронхов у реконвалесцентов, перенесших пневмонию и ОРВИ, включающий три основные формы: 1 - клинические симптомокомплексы, имитирующие обструктивный бронхит инфекционного генеза; 2 - бронхообструктивный синдром физического напряжения; 3 - рецидивирующий пароксизмальный кашель. На чем основано данное утверждение? Оно опирается на клинико-функциональные показатели эуфиллиновой пробы, предложенной нами в 1976 г. (табл. 4), и провокационные пробы с ацетилхолином и гистамином, при которых наряду с бронхоспазмом появляются сухие и влажные хрипы (не у всех).

Таблица 4. Эуфиллиновая проба по С.М. Гавалову (1976 г.)

Исходные клинические параметры	Изменнения исходных клинических параметров после введения эуфиллина через
Исходные клинические параметры	15 мин	30 мин	45 мин	60 мин
Одышка	+++	++	+	-
Втяженин податливых мест грудной клетки	+++	++	+	-
Повышенная активность вспомогательной мускулатуры грудной клетки	+++	++	+	-
Вздутие грудной киетки	+++	++	+	-
Наличие дистанционных хрипов (не всегда)	+++	++	-	-
Над легкими мозаичный перкуторный звук	+++	++	+	-
При аускультации сухие и влажные хрипы с обеих сторон	+++	++	+	-
Данные пикфлоуметрии			Норма	Норма

Правомерен вопрос: почему мы используем термин "имитирующий" обструктивный бронхит? Для этого необходимо вновь обратиться к табл. 3, в которой представлена сравнительная характеристика ведущих симптомов бронхообструктивного синдрома, обусловленного гиперреактиппостью бронхов. Что их различает? Дебют развития заболевания, лабильность или стойкость аускультативной картины, данные параклинического исследования, результаты эуфиллиновой пробы. Рецидивирующий пароксизмальный кашель, бронхообструктнвный синдром физического напряжения оценены в настоящее время как малые эквиваленты бронхиальной астмы у детей и у взрослых. Этому факту педиатры уделяют мало внимания, тем не менее в нем кроется одна из причин поздней диагностики бронхиальной астмы. В России диагноз бронхиальной астмы запаздывает на 4-6 лет с момента дебюта заболевания. Мы считаем, что все больные с проявлениями рецидивирующего пароксизмального кашля и бронхообструктивного синдрома физической нагрузки, имеющие атонический анамнез и наследственную предрасположенность к аллергическим заболеваниям, при тщательном исследовании и исключении других причин должны быть включены в группу риска по бронхиальной астме. Им следует проводить все лечебные мероприятия, которые рекомендованы детям с легкой формой бронхиальной астмы.

В заключение следует подчеркнуть гетерогенность гиперреактивности бронхов: 1 - гиперреактивность бронхов - ведущее патофизиологическое звено бронхиальной астмы, и она наблюдается у всех страдающих этим заболеванием; 2 - гиперреактивность бронхов может быть следствием вирусно-бактериальной агрессии в отношении слизистой оболочки дыхательных путей, носить временный характер и проявляться в виде трех различных клинических форм; 3 - гиперреактивность бронхов может быть обнаружена у здоровых людей и никак не проявляться.

Литература

1. Sears M.R. et al. Relation between Airway Re.sponsiveness and lgE in Children with Asthma and in Apparantly Normal Children, N Engl J Meet, 1991, Vol. 325, P. 1067-1071.
2. Szentivani A. The beta-adrcnergic Theory of the Atopic Abnormality in Bronchial Asthma, J Allergy, 1968, Vol. 42, N. 4, P. 203-232.
3. Гавалов С.М. Аллергозы дыхательной системы у детей, Здравоохранение Белоруссии, 1976, N10, С. 3-9.
4. Гавалов С.М., Казначеева Л.Ф. Патогенетические основы рецидивов после острой пневмонии у детеи, В кн.; Вопросы реактивности и адаптации в педиатрии, Сб. стачей, Свердловск, 1979, С. 36-42.
5. Гавалов С.М., Казначеева Л.Ф. Новые концепции рецидивов после острых бронхолегочных заболепаний у детей, МРЖ, P.V. 1983, С. 19.
6. Гавалов С.М. Острые пневмонии у детей, Новосибирск: Изд-во НГУ, 1990,273 с.
7. Гавалов С.М. Часто и длительно болеющие дети, Новосибирск: Изд-во НГУ, 1993,283 с.

Генетическая детерминированность бронхиальной астмы.

Говоря о генетической детерминированности воспаления при бронхиальной астме, невозможно обойти вниманием сведения о мутации, затрагивающей ген, который кодирует адренергический рецептор (замена: глицин вместо аргинина в позиции 16). Данная мутация, как оказалось, лежит в основе тяжелой стероидозависимой астмы. Механизмы связи рассматриваемого генного дефекта с развитием глюкокор-тикоидной недостаточности (или кортизолрезистентности) в настоящее время неизвестны, однако роль указанных нарушений в формировании воспалительного процесса не вызывает сомнения.

Молекулярно-генетические исследования, безусловно, углубляют наши представления о механизмах отдельных этапов развития воспаления. Уже на сегодняшний день имеющиеся на этот счет сведения подчеркивают выраженную гетерогенность базисных основ формирования воспалительного процесса, в том числе при атопических заболеваниях. Не случайно большинство авторов подчеркивает невозможность связать патогенез воспалительных изменений - даже при конкретной нозологической форме -с каким-то одним генным дефектом. Это, в определенной мере, подтверждает, на наш взгляд, обоснованность выдвигаемого отечественной школой клиницистов-пульмонологов принципа индивидуализации (дифференцированности) подходов к лечению, в частности, воспалительной патологии бронхов и легких.

Резюмируя изложенное, хочется выразить надежду на то, что углубленное изучение молекулярно-генетических механизмов патогенеза воспалительных процессов предоставит возможность - пусть и не в очень близкой перспективе - разработки методов коррекции биологических дефектов, лежащих в их основе.

Исследования этиологии воспалительных процессов на уровне установления генных дефектов пока только начинаются. Более доступным, особенно для клиницистов, представляется изучение маркеров предрасположения - физиологических признаков, частота встречаемости которых при той или иной патологии выше, чем в общей популяции.

Первоначально исследования в этой области касались конституциональных особенностей. Атопические болезни, в частности бронхиальная астма, рассматривались как аномалии конституции. Более достоверными маркерами, отражающими некоторые элементы патогенеза, являются иммунологические и биохимические системы: сюда относят эритроцитарные и лейкоцитарные аллоантигены, антигены белков плазмы, различные изоферменты.

Результаты работ по изучению ассоциаций между группами крови и аллергическими заболеваниями неоднозначны. В ряде работ (Ксенофонтов Ю.П. 1980; Серова Л.Д., 1980) отмечено преобладание среди больных бронхиальной астмой лиц с группой крови 0(1), что объясняется способностью лиц этой группы крови к развитию сильного и сверхсильного иммунного ответа. Другие авторы, напротив, выявляли преобладание антигенов А (II) и В (Ш) и снижение числа лиц, принадлежащих к группе О (I) - [Filsoufi I., 1975]. Определенные особенности выявлены в отношении других антигенных эритроцитарных систем. Имеются указания на ассоциации эритроцитарных антигенов с отдельными иммунологическими параметрами у здоровых лиц [Гургенидзе Г.В., 1988].

При изучении белков крови и изоферментов найдено приеобладание фенотипа 2-1 гаптоглобина [Ксенофонтов Ю.П., 1980] и фенотипов А и АВ кислой фосфатазы эритроцитов (Brachtel R., 1979).

Определенный интерес представляют данные по изучению распределения "секретеров" и "несекреторов" среди больных: показано преобладание "несекреторов" среди больных бронхиальной астмой [Deuberough М, 1968], что объясняют их неспособностью, в отличие от "секретеров", нейтрализовать антигены, содержащиеся в пыльце, пыли. Кроме того, полагают, что секреция АВН-антигенов предохраняет эпителий дыхательных путей от повреждения (Cohen В. et al., 1980). Существует мнение (Menkes Н., 1980), что неспособность секретировать антигены АВН является одним из важнейших факторов, предрасполагающих к воспалительной патологии бронхов и легких.

Однако наиболее перспективным представляется изучение связи заболеваний с антигенами системы HLA. Антигены этой системы представляют собой сравнительно легко определяемые генетические маркеры, а полиморфизм системы отражает все многообразие возможных комбинаций, встречающихся в человеческой популяции.

Главный комплекс гистосовместимости (система HLA) располагается на коротком плече 6-й хромосомы и в функциональном отношении представляет собой центральный генетический аппарат для функционирования иммунной системы человека и осуществления некоторых обменных процессов как в норме, так и при различных патологических состояниях. Чаще всего связь HLA и заболеваний проявляется в форме ассоциаций. Частичное объяснение имеющихся связей дает сама структура короткого плеча 6-й хромосомы, где находятся, помимо локусов HLA А, В, С, D, локусы 2-го и 4-го компонентов комплемента, В-фактора пропердина, возможно, Ir-Ds-генов. Гены HLA, ассоциированные с заболеваниями, можно рассматривать как гены восприимчивости к заболеваниям, либо как маркеры локусов, сцепленных с истинными генами, определяющими предрасположенность к заболеваниям.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Красноярские ученые: генетический анализ поможет избежать тяжёлого развития бронхиальной астмы

Красноярские ученые обнаружили иммуногенетические маркеры предрасположенности человека к тяжелой форме бронхиальной астмы. Эти данные помогут разработать системы диагностики возможного тяжелого развития заболевания, а также избежать осложнений и неконтролируемого течения болезни. Результат вошел в число лучших достижений ученых СО РАН за 2020 год, соответствующих приоритетам Стратегии научно-технологического развития России, и был представлен на общем собрании Сибирского отделения Российской академии наук.

Бронхиальная астма – распространенное хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. Болезнь поражает людей всех возрастов и имеет тяжелые последствия, в некоторых случаях приводит к летальному исходу. По наблюдениям медиков с начала ХХI века увеличилось количество пациентов с тяжелым течением бронхиальной астмы. Раннее предсказание тяжелого развития заболевания важно для своевременного оказания помощи пациенту, выбора объема терапии, предотвращения осложнений.

Для профилактики осложнений бронхиальной астмы, необходимы прогностические маркеры, которые бы указывали на существующие шансы развития ее тяжелого течения. Поиском решения этой проблемы занимается группа учёных-медиков ФИЦ «Красноярский научный центр СО РАН». Исследователи обнаружили иммуногенетические факторы, которые могут стать признаками возможного развития тяжелой бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма – мультифакториальная болезнь. Это значит, что на ее возникновение, обострение или развитие тяжелого неконтролируемого течения влияет много факторов. Одним из основных является генетическая детерминированность – патологические мутации в генах, которые часто бывают врожденными. Однако одной генетической «поломки» для появления болезни мало. Нужен «дополнительный толчок», например, аллергены, стресс, бытовые условия или воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды.

Красноярские ученые поставили перед собой задачу найти иммуногенетические маркеры, говорящие о предрасположенности человека к появлению бронхиальной астмы и ее тяжелому развитию. Для этого ученые рассматривали не только гены, но и белки, участвующие в развитии заболевания. Во время их изучения исследователи обнаружили закономерности в частоте некоторых вариантов генов, а также в изменении концентрации соответствующих метаболитов при тяжелой бронхиальной астме. К примеру, уровень белков цитокинов был значительно ниже у больных с тяжелой астмой и зависел от степени ее тяжести.

«Астма – это тяжелое социально-значимое заболевание, которое приводит к физическому и психологическому дискомфорту. Если терапия плохо подобрана или не удается с ее помощью контролировать заболевание, то у части пациентов оно может перейти в тяжелые формы, инвалидизацию и даже летальный исход. С другой стороны, у кого-то болезнь всю жизнь остается в легкой форме. К этому предрасполагают генетические факторы. Наша задача – выявить маркеры, которые помогут предсказывать на ранней стадии заболевания возможность развития тяжелой формы. На данный момент мы уже выявили генетические маркеры подверженности к тяжелой степени астмы у детей. Ими оказались аллельные варианты генов G-IL12B и Т-IL13. В дальнейшем мы планируем внедрить методические рекомендации по изучению полиморфизма генов и уровня кодируемых их белков в практическое здравоохранение. Цель нашей работы – предотвратить развитие бронхиальной астмы в тяжелой неконтролируемой форме», – рассказала Марина Смольникова, кандидат биологических наук, руководитель группы молекулярно-генетических исследований Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера СО РАН.

Как отмечает Марина Смольникова, предрасположенность к степени тяжести бронхиальной астмы определяется генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды. И если человек будет заранее знать свою склонность к тяжелому течению заболевания, то сможет скорректировать терапию и изменить условия быта, профессиональной деятельности и другие, которые способствуют развитию болезни, чтобы не навредить своему здоровью и избежать развития тяжелой формы заболевания.

Красноярские ученые: генетический анализ поможет избежать тяжелого развития бронхиальной астмы

Для профилактики осложнений бронхиальной астмы, необходимы прогностические маркеры, которые бы указывали на существующие шансы развития ее тяжелого течения. Поиском решения этой проблемы занимается группа ученых-медиков ФИЦ «Красноярский научный центр СО РАН». Исследователи обнаружили иммуногенетические факторы, которые могут стать признаками возможного развития тяжелой бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма — мультифакториальная болезнь. Это значит, что на ее возникновение, обострение или развитие тяжелого неконтролируемого течения влияет много факторов. Одним из основных является генетическая детерминированность — патологические мутации в генах, которые часто бывают врожденными. Однако одной генетической поломки для появления болезни мало. Нужен дополнительный толчок, например, аллергены, стресс, бытовые условия или воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды.

Красноярские ученые поставили перед собой задачу найти иммуногенетические маркеры, говорящие о предрасположенности человека к появлению бронхиальной астмы и ее тяжелому развитию. Для этого специалисты рассматривали не только гены, но и белки, участвующие в развитии заболевания. Во время их изучения исследователи обнаружили закономерности в частоте некоторых вариантов генов, а также в изменении концентрации соответствующих метаболитов при тяжелой бронхиальной астме. К примеру, уровень белков цитокинов был значительно ниже у больных с тяжелой астмой и зависел от степени ее тяжести.

«Астма — это тяжелое социально-значимое заболевание, которое приводит к физическому и психологическому дискомфорту. Если терапия плохо подобрана или не удается с ее помощью контролировать заболевание, то у части пациентов оно может перейти в тяжелые формы, инвалидизацию и даже летальный исход. С другой стороны, у кого-то болезнь всю жизнь остается в легкой форме. К этому предрасполагают генетические факторы. Наша задача — выявить маркеры, которые помогут предсказывать на ранней стадии заболевания возможность развития тяжелой формы. На данный момент мы уже выявили генетические маркеры подверженности к тяжелой степени астмы у детей. Ими оказались аллельные варианты генов G-IL12B и Т-IL13. В дальнейшем мы планируем внедрить методические рекомендации по изучению полиморфизма генов и уровня кодируемых их белков в практическое здравоохранение. Цель нашей работы — предотвратить развитие бронхиальной астмы в тяжелой неконтролируемой форме», — рассказала руководитель группы молекулярно-генетических исследований Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера ФИЦ КНЦ СО РАН кандидат биологических наук Марина Викторовна Смольникова.

Как отмечает исследовательница, предрасположенность к степени тяжести бронхиальной астмы определяется генетикой и факторами окружающей среды. Если человек будет заранее знать свою склонность к тяжелому течению заболевания, то сможет скорректировать терапию и изменить условия быта, профессиональной деятельности и другие, которые способствуют развитию болезни.

Фармакогенетика и индивидуализированный подход к терапии бронхиальной астмы

Бронхиальная астма – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неадекватном лечении может значительно снижать качество жизни пациентов. В данной статье представлен обзор современных научных исследований, посвященных изучению генетической детерминированности ответа на лечение ингаляционными глюкокортикостероидами, β2-агонистами короткого действия и антагонистами лейкотриеновых рецепторов у больных бронхиальной астмой. Рассматривается вклад генетических факторов в вариабельность терапевтического ответа пациентов на каждый класс указанных противоастматических лекарственных средств. Приводятся данные об участии аллеля Gly16 в формировании фенотипа с тяжелым течением бронхиальной астмы и толерантностью к терапии β2-агонистами и ингаляционными глюкокортикостероидами. В исследованиях установлена ассоциация генотипа Gly16Gly гена β2-адренергического рецептора со сниженным эффектом бронхолитической терапии β2-адреномиметиками короткого действия. Показано, что различный ответ на антилейкотриеновые препараты может быть связан с полиморфизмом промотора гена ALOX5. На основании обзора исследований сделан вывод о том, что полиморфные варианты генов могут изменять ответ больных бронхиальной астмой на проводимую терапию и их определение может быть использовано для пред- сказания индивидуальной реакции на конкретные противоастматические медикаментозные средства. Авторы считают, что проведение фармакогенетического тестирования может помочь идентифицировать пациентов, торпидных к лечению.

Ключевые слова

Об авторах

д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАН, гл. науч. сотрудник, отделение пульмонологии и аллергологии

119991, г. Москва, Ломоносовский пр., 2/1

д-р мед. наук, гл. науч. сотрудник, отдел прогнозирования и планирования научных исследований

119991, г. Москва, Ломоносовский пр., 2/1

д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотрудник, лаборатория нейробиологии и фундаментальных основ развития мозга

119991, г. Москва, Ломоносовский пр., 2/1

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова (РНИМУ им. Н.И. Пирогова)
Россия

д-р мед. наук, профессор кафедры молекулярной и клеточной генетики

117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1

Список литературы

1. Muraro A., Lemanske R.F.Jr., Hellings P.W., Akdis C.A., Bieber T., Casale T.B., Jutel M., Ong P.Y., Poulsen L.K., Schmid-Grendelmeier P., Simon H.U., Seys S.F., Agache I. Precision medicine in patients with allergic diseases: Airway diseases and atopic dermatitis-PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology // J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137 (5): 1347–1358. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.03.010.

3. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches // Nat. Med. 2012; 18 (5): 716–725. DOI: 10.1038/nm.2678.

4. Lötvall J., Akdis C.A., Bacharier L.B., Bjermer L., Casale T.B., Custovic A. et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome // J. Allergy Clin Immunol. 2011; 127 (2): 355–360. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.11.037.

5. Moffatt M.F., Kabesch M., Liang L., Dixon A.L., Strachan D., Heath S., Depner M., von Berg A., Bufe A., Rietschel E. et al. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma // Nature. 2007; 448 (7152): 470–473. DOI: 10.1038/nature06014.

6. March M.E., Sleiman P.M., Hakonarson H. The genetics of asthma and allergic disorders // Discov Med. 2011; 11 (56): 35–45.

7. Miller S.M., Ortega V.E. Pharmacogenetics and the development of personalized approaches for combination therapy in asthma // Curr. Allergy Asthma Rep. 2013; 13 (5): 443–452. DOI: 10.1007/s11882-013-0372-x.

8. Evans W., McLeod H.L. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects // N. Engl. J. Med. 2003; 348 (6): 538–549. DOI: 10.1056/NEJMra020526.

9. Ortega V.E., Meyers D.A., Bleecker E.R. Asthma pharmacogenetics and the development of genetic profiles for personalized medicine // Pharmgenomics Pers. Med. 2015; 8: 9–22. DOI: 10.2147/PGPM.S52846. eCollection 2015.

10. Кукес В.Г., Олефир В.Р., Прокофьев А.Б., Ших Е.В., Маринин В.Ф., Раменская Г.В., Хохлов А.Л., Журавлева М.В., Демченкова Е.Ю., Жестовская А.С., Руднев С.Г., Сычев Д.А., Румянцев Н.А., Александрова Т.В. Развитие персонализированной медицины в Рос- сии: взгляд клинического фармаколога // Клиническая фармакология и терапия. 2016; 25 (5): 14–17.

11. Drazen J.M., Silverman E.K., Lee T.H. Heterogeneity of therapeutic responses in asthma // Br. Med. Bull. 2000; 56 (4): 1054–1570.

12. Silverman E.S., Liggett S.B., Gelfand E.W., Rosenwasser L.J., Baron R.M., Bolk S., Weiss S.T. and Drazen J.M. The pharmacogenetics of asthma: a candidate gene approach // The Pharmacogenomics J. 2001; 1 (1): 27–37.

13. Tse S.M., Tantisira K., Weiss S.T. The pharmacogenetics and pharmacogenomics of asthma therapy // Pharmacogenomics J. 2011; 11 (6): 383–392. DOI: 10.1038/ tpj.2011.46.

14. Barnes P.J. Glucocorticoids // Chem. Immunol. Allergy. 2014; 100: 3116. DOI: 10.1159/000359984. Epub 2014 May 22.

15. Балаболкин И.И., Булгакова В.А. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицинское информационное агентство, 2015: 144.

16. van Rossum E.F., van den Akker E.L. Glucocorticoid resistance // Endocr. Dev. 2011; 20: 127–136. DOI: 10.1159/000321234.

17. Panek M., Pietras T., Fabijan A., Miłanowski M., Wieteska L., Górski P., Kuna P., Szemraj J. Effect of glucocorticoid receptor gene polymorphisms on asthma phenotypes // Exp. Ther. Med. 2013; 5 (2): 572–580. DOI: 10.3892/etm.2012.809.

18. Pietras T.I., Panek M., Tworek D., Oszajca K., Wujcik R., Górski P., Kuna P., Szemraj J. The Bcl I single nucleotide polymorphism of the human glucocorticoid receptor gene h-GR/NR3C1 promoter in patients with bronchial asthma: pilot study // Mol. Biol. Rep. 2011; 38 (6): 3953–3958. DOI: 10.1007/s11033-010-0512-5.

19. Cuzzoni E.I., de Iudicibus S., Bartoli F., Ventura A., Decorti G. Association between BclI polymorphism in the NR3C1 gene and in vitro individual variations in lymphocyte responses to methylprednisolone // Br. J. Clin. Pharmacol. 2012; 73 (4): 651–655. DOI: 10.1111/j.1365- 2125.2011.04130.x.

20. Жданова М.В., Богданова М.А., Войтович А.Н., Ащепкова О.М., Журавская Е.Э., Трофимова Н.В., Но- вик Г.А., Ларионова В.И. Особенности течения бронхиальной астмы у детей с различными генотипами BclI полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2007; 86 (4): 19–24.

21. DeRijk R.H.I., Schaaf M., de Kloet E.R. Glucocorticoid receptor variants: clinical implications // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2002; 81 (2): 103–122.

22. Тюменцева Е.С. Структура и взаимодействие наслед- ственных факторов предрасположенности к разви- тию атопических болезней у детей // Российский педиатрический журнал. 2011; 5: 24–28.

23. Szefler S.J., Martin R.J., King T.S., Boushey H.A., Cherniack R.M., Chinchilli V.M., Craig T.J., Dolovich M., Drazen J.M., Fagan J.K., Fahy J.V., Fish J.E., Ford J.G., Israel E., Kiley J., Kraft M., Lazarus S.C., Lemanske R.F. Jr., Mauger E., Peters S.P., Sorkness C.A. Asthma Clinical Research Network of the National Heart Lung, and Blood Institute. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma // J. Allergy Clin Immunol. 2002; 109 (3): 410–418.

24. Adcock I.M., Ford P.A., Bhavsar P., Ahmad T., Chung K.F. Steroid resistance in asthma: mechanisms and treatment options // Curr. Allergy Asthma Rep. 2008; 8 (2): 171–178.

25. Barnes P.J. Corticosteroid resistance in airway disease // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004; 1 (3): 264–268. DOI: 10.1513/pats.200402-014MS. 26. Stevens A., Ray D.W., Zeggini E., John S., Richards H.L., Griffiths C.E. M., Donn R. Glucocorticoid sensitivity is determined by a specific glucocorticoid receptor haplotype // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (2): 892–897.

26. Tantisira K.G., Silverman E.S., Mariani T.J., Xu J., Richter B.G., Klanderman B.J., Litonjua A.A., Lazarus R., Rosenwasser L.J., Fuhlbrigge A.L., Weiss S.T. FCER2: a pharmacogenetic basis for severe exacerbations in children with asthma // J. Allergy Clin Immunol. 2007; 120 (6): 1285–1291. DOI: 10.1016/j.jaci.2007.09.005.

27. Tantisira K.G., Lake S., Silverman E.S., Palmer L.J., Lazarus R., Silverman E.K., Liggett S.B., Gelfand E.W., Rosenwasser L.J., Richter B., Israel E., Wechsler M., Gabriel S., Altshuler D., Lander E., Drazen J., Weiss S.T. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids // Hum. Mol. Genet. 2004; 13 (13): 1353–1359. DOI: 10.1093/hmg/ddh149.

28. Tantisira K.G., Lazarus R., Litonjua A.A., Klanderman B., Weiss S.T. Chromosome 17: association of a large inversion polymorphism with corticosteroid response in asthma // Pharmacogenet. Genomics. 2008; 18 (8): 733– 737. DOI: 10.1097/FPC.0b013e3282fe6ebf.

29. Hakonarson H., Bjornsdottir U.S., Halapi E., Bradfield J., Zink F., Mouy M., Helgadottir H., Gudmundsdottir A.S., Andrason H., Adalsteinsdottir A.E., Kristjansson K., Birkisson I., Arnason T., Andresdottir M., Gislason D., Gislason T., Gulcher J.R., Stefansson K. Profiling of genes expressed in peripheral blood mononuclear cells predicts glucocorticoid sensitivity in asthma patients // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005; 102 (41): 14789–14794. DOI: 10.1073/pnas.0409904102.

30. Балаболкин И.И., Брянцева О.Н., Тихомиров Е.Е., Пинелис В.Г., Журкова Н.В., Тюменцева Е.Е., Баязутди- нова Г.М., Аверьянова Н.С. Генетические маркеры ýффективности бронхоспазмолитической терапии детей, страдающих атопической бронхиальной астмой // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2008; 2: 53–58.

31. Васьковский Н.В., Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Серебров В.Ю., Петровский Ф.И., Деев И.А. Роль полиморфизма гена β2 -адренергического рецептора в развитии бронхиальной астмы // Медицинская генетика. 2006; 1: 10–14.

32. Green S.A., Turki J., Innis M. and Liggett S.B. Amino-terminal polymorphisms of the human β2 -adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties // Biochemistry. 1994; 33 (32): 9414–9419.

33. Turner S.W., Khoo S.K., Laing I.A., Palmer L.J., Gibson N.A., Rye P., Landau L.I., Goldblatt J., le Souëf P.N. β2 -adrenoceptor Arg16Gly polymorphism, airway responsiveness, lung function and asthma in infants and children // Clin. Exp. Allergy. 2004; 34 (7): 1043–1048. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2004.02001.x.

34. Finkelstein Y., Bournissen F.G., Hutson J.R., Shannon M. Polymorphism of the ADRB2 gene and response to inhaled beta-agonists in children with asthma: a meta-analysis // J. Asthma. 2009; 46 (9): 900–905. DOI: 10.3109/02770900903199961.

35. Martinez F.D., Graves P.E., Baldini M., Solomon S., Erickson R. Association between genetic polymorphisms of the beta2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing // J. Clin. Invest. 1997; 100 (12): 3184–3188. DOI: 10.1172/ JCI119874.

36. Брянцева О.Н., Тихомиров Е.Е., Журкова Н.В., Вознесенская Н.И., Баязутдинова Г.М., Аверьянова Н.С., Балаболкин И.И., Пинелис В.Г. Полиморфизм гена β2 - адренергического рецептора и ýффективность бронхо- литической терапии у детей с бронхиальной астмой // Педиатрическая фармакология. 2007; 4 (3): 35–39.

37. Wechsler M.E., Lehman E., Lazarus S.C., Lemanske R.F. Jr., Boushey H.A., Deykin A., Fahy J.V., Sorkness C.A., Chinchilli V.M., Craig T.J., DiMango E., Kraft M., Leone F., Martin R.J., Peters S.P., Szefler S.J., Liu W., Israel E. National Heart, Lung, and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. Beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173 (5): 519–526.

38. Pillai S.G., Chiano M.N., White N.J., Speer M., Barnes K.C., Carlsen K., Gerritsen J., Helms P., Lenney W., Silverman M., Sly P., Sundy J., Tsanakas J., von Berg A., Whyte M., Varsani S., Skelding P., Hauser M., Vance J., Pericak-Vance M., Burns D.K., Middleton L.T., Brewster S.R., Anderson W.H., Riley J.H. A genome-wide search for linkage to asthma phenotypes in the genetics of asthma international network families: evidence for a major susceptibility locus on chromosome 2p // Eur. J. Hum. Genet. 2006; 14 (3): 307–316. Erratum in: Eur J Hum Genet. 2007; 15 (6): 714. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201532.

39. Балаболкин И.И., Тюменцева Е.С. Генетика атопи- ческих болезней у детей // Вестник Российской академии медицинских наук. 2010; 4: 15–22.

40. Mashima R., Okuyama T. The role of lipoxygenases in pathophysiology; new insights and future perspectives // Redox Biol. 2015; 6: 297–310. DOI: 10.1016/j.redox.2015.08.006.

41. In K.H., Silverman E.S., Asano K., Beier D., Fischer A.R., Keith T.P., Serino K., Yandava C., de Sanctis G.T., Drazen J.M. Mutations in the human 5-lipoxygenase gene // Clin. Rev. Allergy Immunol. 1999; 17 (1–2): 59-69. DOI: 10.1007/BF02737597.

42. Scadding G.W., Scadding G.K. Recent advances in antileukotriene therapy // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2010; 10 (4): 370–376. DOI: 10.1097/ACI.0b013e32833bfa20.

43. Muijsers R.B., Noble S. Montelukast: a review of its therapeutic potential in asthma in children 2 to 14 years of age // Paediatr Drugs. 2002; 4 (2): 123–139. DOI: 10.2165/00128072-200204020-00005.

44. Ghiro L., Zanconato S., Rampon O., Piovan V., Pasquale M.F., Baraldi E. Effect of montelukast added to inhaled corticosteroids on fractional exhaled nitric oxide in asthmatic children // Eur. Respir J. 2002; 20 (3): 630–634.

45. Knorr B., Matz J., Bernstein J.A., Nguyen H., Seidenberg B.C., Reiss T.F., Becker A. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Pediatric Montelukast Study Group // JAMA. 1998; 279 (15): 1181–1186.

46. Knorr B., Franchi L.M., Bisgaard H., Vermeulen J.H., LeSouef P., Santanello N., Michele T.M., Reiss T.F., Nguyen H.H., Bratton D.L. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years // Pediatrics. 2001; 108 (3): E48.

47. Bisgaard H., Zielen S., Garcia-Garcia M.L., Johnston S.L., Gilles L., Menten J., Tozzi C.A., Polos P. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171 (4): 315–322. DOI: 10.1164/rccm.200407-894OC.

48. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Ляпунов А.В. Луки- на О.Ф., Горюнов А.В., Гончарова Н.В., Реутова B.C. Эффективность лечения монтелукастом детей с брон- хиальной астмой // Вопросы современной педиатрии. 2006; 5 (5): 35–38.

49. Drazen J.M., Yandava C.N., Dubé L., Szczerback N., Hippensteel R., Pillari A., Israel E., Schork N., Silverman E.S., Katz D.A., Drajesk J. Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment // Nat. Genet. 1999; 22 (2): 168–170. DOI: 10.1038/9680.

50. Lima J.J., Zhang S., Grant A., Shao L., Tantisira K.G., Allayee H., Wang J., Sylvester J., Holbrook J., Wise R., Weiss S.T., Barnes K. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173 (4): 379–385. DOI: 10.1164/rccm.200509-1412OC.

51. Telleria J.J., Blanco-Quiros A., Varillas D., Armentia A., Fernandez-Carvajal I., Jesus Alonso M., Diez I.. ALOX5 promoter genotype and response to montelukast in moderate persistent asthma // Respir. Med. 2008; 102 (6): 857–861. DOI: 10.1016/j.rmed.2008.01.011.

52. Mougey E.B., Lang J.E., Wen X., Lima J.J. Effect of citrus juice and SLCO2B1 genotype on the pharmacokinetics of montelukast // J. Clin. Pharmacol. 2011; 51 (5): 751–760. doi: 10.1177/0091270010374472.

53. Makeeva O.A., Markova V.V., Roses A.D., Puzyrev V.P. An epidemiologic-based survey of public attitudes towards predictive genetic testing in Russia // Personalized Medicine. 2010; 7 (3): 291–300. DOI 10.2217/ pme.10.23.

54. Stallings S.C., Huse D., Finkelstein S.N., Crown W.H., Witt W.P., Maguire J., Hiller A.J., Sinskey A.J., Ginsburg G.S. A framework to evaluate the economic impact of pharmacogenomics // Pharmacogenomics. 2006; 7 (6): 853–862. DOI: 10.2217/14622416.7.6.853.

Читайте также: