Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны. Полимиксины. Полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В). Грамицидины.

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

К антибиотикам, нарушающим структуру мембран относятся полиеновые антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин В.

Антибиотики этой группы применяются для лечения грибковых заболеваний кожи и внутренних органов, вызванных патогенными грибками.

Характерным свойством этих антибиотиков является способность образовывать комплексы с холестерином и другими стеринами. Избирательность действия их на грибки и простейших связана с тем, что в мембранах этих микроорганизмов содержатся стерины. Нарушая структуру мембран, ее проницаемость, эти антибиотики способствуют выходу из клеток аминокислот, сахаров, ионов. Этим обусловлен мико- и протистоцидный эффекты полиенов.

Нистатин

Полиеновый антибиотик, плохо всасывается из кишечника, действует в основном на грибы рода кандида. Назначается внутрь в таблетках (суточная доза до 12 млн ЕД), Применяется в виде мази для лечения грибковых заболеваний кожи и слизистых оболочек. При кандидамикозе дыхательных путей (бронхиты, пневмонии) применяют в виде аэрозолей.

Малотоксичен. Осложнения наблюдаются редко - тошнота, рвота, понос, повышение температуры.

Леворин

Спектр действия - дрожжеподобные грибы рода кандида. Применяется для лечения заболеваний кожи, слизистых ЖКТ, вызванных кандида. При применении леворина могут возникнуть тошнота, кожный зуд, дерматит, возможны поносы. Необходимо следить за состоянием печени. Применяют в виде защечных таблеток и мази.

Противопоказан леворин при заболеваниях печени, острых желудочно-кишечных заболеваниях, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Натриевая соль леворина применяется в виде ингаляций, аэрозолей, полосканий, спринцеваний, тампонов, в клизмах. Препарат противопоказан при бронхиальной астме и повышенной чувствительности к леворину.

Нистатин и леворин мало эффективны при висцеральном кандидамикозе и сепсисе, т.к. почти не всасываются. Для лечения генерализованных микозов применяют другие полиеновые антибиотики.

Амфотерицин в

Эффективен в отношении многих патогенных грибов, возбудителей различных заболеваний (бластомикозов, гистоплазмозов и др.), эффективен при генерализованном кандидозе. Из кишечника практически не всасывается. Вводится в вену через день или 2 - 3 раза в неделю, т.к. может кумулировать. Противогрибковое действие антибиотика связано с нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны клеток грибов в результате образования комплексов амфотерицина В с ее стеринами.

Побочное действие. Тошнота, рвота, понос, озноб, повышение температуры, головные боли, нарушение электролитного состава крови, гипокалиемия, изменение ЭКТ, нефротоксический эффект, анемии, флебиты в месте инъекции.

Противопоказания. Заболевания почек, печени, кроветворной системы, диабет, непереносимость.

Применяется внутривенно капельно, для ингаляций и в мазях. При совместном применении амфотерицина В и миорелаксантов повышается курареподобная активность последних.

Гризеофульвин

Оказывает фунгистатическое действие на различные виды дерматофитов - трихофиты, микроспориумы, эпидермофитоны, ахорионы. Не активен по отношению к дрожжеподобным грибам, актиномицетам.

Применяют при дерматомикозах - эпидермофитии гладкой кожи, фавусе, онихомикозах, трихофитии и микроспории волосистой части головы и гладкой кожи.

Побочное действие. Аллергические реакции, тоншнота, головокружение. Возможна дезориентация. Для ослабления токсического действия препарата и аллергических реакций назначают витаминные препараты, противогистаминные средства.

Противопоказания к применению. Болезни органов кроветворения, печени, почек, беременность, злокачественные новообразования.

Противогрибковые средства

В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп ЛС.

В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся ЛС, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.

Противогрибковые средства (антимикотики) — лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).

Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.

В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют следующим образом:

1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.

2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол.

3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.

4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.

5. Эхинокандины: каспофунгин.

6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.

Подразделение противогрибковых препаратов по основным показаниям к применению представлено в классификации Д.А. Харкевича (2006 г.):

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):

- антибиотики (амфотерицин В, микогептин);

- производные имидазола (миконазол, кетоконазол);

- производные триазола (итраконазол, флуконазол).

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):

- производные N-метилнафталина (тербинафин);

- производные нитрофенола (хлорнитрофенол);

- препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):

- антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);

- производные имидазола (миконазол, клотримазол);

- бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).

В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:

1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.

2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.

3. Препараты для лечения кандидозов.

Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.

Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.

Полиеновые антибиотики — антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).

Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.

Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших — трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi и др.Нистатин (крем, супп. ваг. и рект., табл.), леворин (табл., мазь, гран.д/р-ра для приема внутрь) и натамицин (крем, супп. ваг., табл.) применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин В (пор. д/инф., табл., мазь) используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.

Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.

Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании — раздражение и ощущение жжения кожи.

В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В — липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В — амбизом, липидный комплекс амфотерицина В — абелсет, коллоидная дисперсия амфотерицина В — амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.

Липосомальный амфотерицин В (лиоф. пор. д/инф.) — современная лекарственная форма амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов), отличается лучшей переносимостью.

Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.

В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия), по сравнению со стандартным препаратом, возникают реже.

Показаниями к применению липосомального амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Азолы (производные имидазола и триазола) — наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.

Эта группа включает:

- азолы для системного применения — кетоконазол (капс., табл.), флуконазол (капс., табл., р-р в/в), итраконазол (капс., р-р для приема внутрь); вориконазол (табл., р-р в/в);

- азолы для местного применения — бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол (крем, мазь, супп. ваг., шампунь).

Первый из предложенных азолов системного действия — кетоконазол — в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы — итраконазол и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность) и используется преимущественно местно.

Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной: азолы нарушают синтез эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (катализирует реакцию превращения ланостерола в эргостерол), что приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.

Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в т.ч. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes). Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия могут действовать фунгицидно в отношении некоторых грибов.

Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи.

Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол — только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной — при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.

Флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.

Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T1/2 кетоконазола — около 8 ч, итраконазола и флуконазола — около 30 ч (20–50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде — 80–90%).

Наиболее частые побочные эффекты азолов системного применения включают: боль в животе, тошноту, рвоту, диарею, головную боль, повышение активности трансаминаз, гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз), аллергические реакции — кожная сыпь и др.

Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают высокие концентрации в эпидермисе и нижележащих слоях кожи. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19–32 ч).

Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол > итраконазол > флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).

Аллиламины — синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно (крем, гель, мазь, спрей) и внутрь (табл.), нафтифин — только местно (крем, р-р наружн.).

Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%. После в/в инфузии высокие концентрации наблюдаются в плазме, легких, печени, селезенке, кишечнике.

Применяют каспофунгин для лечения кандидоза пищевода, инвазивных кандидозов (в т.ч. кандидемии у пациентов с нейтропенией) и инвазивного аспергиллеза при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).

ЛС других групп. К противогрибковым препаратам других групп относятся средства для системного (гризеофульвин, флуцитозин) и местного применения (аморолфин, циклопирокс).

Гризеофульвин — одно из первых противогрибковых средств природного происхождения — антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Гризеофульвин до сих пор остается одним из основных средств лечения дерматомикозов, применяется внутрь и местно.

Аморолфин — синтетический антимикотик широкого спектра действия для местного использования (в виде лака для ногтей).

Циклопирокс — синтетическое ЛС для местного применения.

В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.

Литература

Антимикробные и противогрибковые лекарственные средства/ Под ред. Ю.В. Немытина.- М.: Ремедиум, 2002.- С. 57-59.

Базисная и клиническая фармакология/ Под ред. Б.Г. Катцунга; пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: в 2 т.- М.-СПб.: Бином-Невский диалект, 1998.- Т. 2.- С. 290-297, 555-559.

Виноградов В.М., Каткова Е.Б., Мухин Е.А. Фармакология с рецептурой/ Под ред. В.М. Виноградова.- 4-е изд, испр.- СПб.: СпецЛит, 2006.- С. 221-232.

Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: Учебник для мед.вузов.- 3-е изд., испр. и доп.- СПб.: СпецЛит, 2002.- С. 491-511.

Климко Н.Н., Веселов А.В. Новые препараты для лечения инвазивных микозов// Клиническая микробиология и антимикробная терапия.- 2003.- Т. 5.- № 4.- С. 342-353.

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману/ Под общей редакцией А.Г. Гилмана. Пер. с англ.- М.: Практика, 2006.- с 996-1010.

Машковский М.Д. Лекарства XX века.- М.: Новая Волна, 1998.- С. 159-161, 250.

Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т.- 14-е изд.- М.: Новая Волна, 2000.- Т. 2.- С. 352-366.

Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Руководство для врачей.- СПб.: Фолиант, 2001.- с. 119-126.

Митрофанов В.С. Системные антифунгальные препараты// Проблемы медицинской микологии.- 2001. -Т.3, №2. - С.6-14.

Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/ Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова.- М.: Боргес, 2002.- С. 129-144.

Рациональная фармакотерапия в стоматологии: Рук. для практикующих врачей/ Г.М. Барер, Е.В. Зорян, В.С. Агапов, В.В. Афанасьев и др.; под общ. ред. Г.М. Барера, Е.В. Зорян.- М.: Литтерра, 2006.- С. 74-78. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 11).

Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Рук. для практикующих врачей/ Е.А. Егоров, В.Н. Алексеев, Ю.С. Астахов и др.; под общ. ред. Е.А. Егорова.- М.: Литтерра, 2004.- С. 76-80. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 7).

Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем: Рук. для практикующих врачей/ А.А. Кубанова, В.И. Кисина, Л.А. Блатун, А.М. Вавилов и др.; под общ. ред. А.А. Кубановой, В.И. Кисиной.- М.: Литтерра, 2005.- С. 145-182. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 8).

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система)/ Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова.- Вып. VIII.- М.: ЭХО, 2007.- С. 705-713.

Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.- 9-е изд., перераб., доп. и испр.- М.: Гэотар-Медицина, 2006.- С. 653-659.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ — биологически активные вещества, продуцируемые микроорганизмами, и их производные, избирательно подавляющие в организме больного жизнеспособность возбудителей грибковых заболеваний (микозов).

Открытие П. а. и широкое внедрение их в 50-х гг. в мед. практику повысило эффективность терапии большинства микозов (см.). Применяют различные П. а., отличающиеся физ,-хим. свойствами, биол, активностью и спектром действия. Все известные П. а., кроме гризеофульвина, относятся к амфотерным полиенам. По числу сопряженных двойных связей полиеновые антибиотики делятся на четыре группы: тетраены, пентаены, гексаены и гептаены.

П. а. обладают фунгистатическим, а при высокой концентрации — фунгицидным действием. Только фунгистатическим действием обладает гризеофульвин (см.), который действует на нитчатые грибки (трихофитоны, многие виды Microsporon, Epidermophyton). П. а. активны в отношении дрожжеподобных грибков рода Candida (нистатин, леворин, трихомицин, микогептин), некоторых простейших, в т. ч. Trichomonas vaginalis (леворин, трихомицин). Нистатин (см.) подавляет рост патогенных и сапрофитных грибков, обладает амебоцидным действием. Амфотерицин В (см. Амфотерицины) активен против Cryptococcus, Blastomyces, Histoplasma.

Полиеновые антибиотики по молекулярному механизму действия относятся к группе мембранотропных веществ (см. Антибиотики). Полиены вызывают нарушение целостности цитоплазматической мембраны грибковой клетки, в результате чего происходит выход из цитоплазмы в окружающую среду биологически активных молекул и ионов.

П. а. применяют для лечения поверхностных и глубоких микозов. При кандидозе слизистых оболочек жел.-киш. тракта и мочеполовых органов, а также кожи используют нистатин, леворин (см.) и его натриевую соль. Их назначают также и с профилактической целью для предупреждения развития кандидозов у больных, длительно леченных другими антибиотиками, а также у ослабленных и пожилых больных. Противопоказания к применению нистатина и леворина не установлены. Побочное действие этих препаратов наблюдается редко. При генерализованных микозах, а также при гистоплазмозе, криптококкозе, кокцидиоидозе, кандидосепсисе (сепсисе, вызванном грибками рода Candida) эффективными фунгистатиками являются амфотерицин В, амфоглюкамин и его новая лекарственная форма — микогептин. Амфотерицин В, амфоглюкамин, микогептин противопоказаны при индивидуальной непереносимости и заболеваниях почек. В случае необходимости назначают антигистаминные препараты (см. Антигистаминные вещества), а при нарастании явлений почечной недостаточности лечение прекращают и возобновляют лишь при полной нормализации функции почек. Гризеофульвин применяют при грибковых заболеваниях кожи, волос и ногтей (фавус, трихофития, микроспория, эпидермофития, онихомикоз). Гризеофульвин противопоказан во время беременности и грудным детям.

Библиография:

Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР, под ред. М. А. Клюева и Э. А. Бабаяна, с. 67, 253, М., 1979; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 209, М., 1977; Навашин С. М. и Фомина И. П. Справочник по антибиотикам, с. 258, М., 1974; Haller I. Zum Wirkungstyp von Iroidazol-Antimykotika, Mykosen, Bd 22, S. 423, 1979; Plempel M. Pharmakokinetik der Imidazol-Antimykotika, ibid., Bd 23, S. 16.

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Химиотерапевтические средства — лекарственные средства, избирательно подавляющие в организме человека развитие и размножение возбудителей инфекционных болезней и инвазий или угнетающие пролиферацию злокачественно перерожденных клеток организма либо необратимо повреждающие эти клетки.

Предпринимавшиеся на рубеже 20 века многими исследователями, в том числе Р. Кохом, Э. Берингом и др., попытки уничтожения возбудителей заразных болезней в организме больного по принципу «внутренней дезинфекции», то есть с помощью химических веществ, убивающих микробов в пробирке, оказались безуспешными из-за выраженного токсического действия предложенных препаратов на макроорганизм. Возникновение химиотерапии связано с именем П. Эрлиха, заложившего ее научные основы. Он считал, что основным звеном в механизме действия каждого химиотерапевтического препарата («волшебной пули») должна быть избирательная фиксация этого препарата или продуктов его превращения на микроорганизме. В качестве теоретической основы поиска химиотерапевтических средств П. Эрлих предложил принцип химической вариации: создание их путем модификации какой-либо исходной молекулы веществ, свойства которых меняются в соответствии с заменой одних радикалов другими. На этой основе он после многолетних исследований создал препарат «606» (сальварсан), убивающий в организме животных и человека трипаносом, бледных спирохет и ряд других патогенных микроорганизмов и сравнительно мало влияющий на клетки макроорганизма (см. Противосифилитические средства). Затем появились другие препараты мышьяка — новарсенол (см.), миарсенол (см.) и т. д., обладавшие выраженным терапевтическим эффектом при сифилисе, возвратном тифе, фрамбезии, сибирской язве и других болезнях. В 1907 —1908 годы в клиническую практику были введены препараты сурьмы, сначала в виде рвотного камня, широко применявшегося для лечения лейшманиозов, шистосомозов и других паразитарных болезней (см. Противопаразитарные средства). В дальнейшем были созданы менее токсичные препараты сурьмы — стибозан и солюсурьмин (см.).

В 1935 — 1936 годы Г. Домагк в качестве химиотерапевтических средств предложил первые сульфаниламидные препараты (см.), оказавшиеся высокоэффективными средствами лечения инфекционных болезней, вызываемых бактериями — пневмококками, стрептококками, менингококками и др. Качественным скачком в создании химиотерапевтических средств и в развитии химиотерапии явилось открытие А. Флемингом (1929) пенициллина, а Дюбо (R. Dubos) и Хочкиссом (R. D. Hotchkiss) в 1939 году — грамицидина и тиротрицина. В 1940 году после разработки технологии получения пенициллина Г. Флори и Чейном (Е. В. Chain) началась эра антибиотиков (см.) — самых эффективных и наиболее часто применяемых в наст, время химиотерапевтических средств.

В связи с принципиальными различиями между инфекционным и опухолевым процессами химиотерапевтические средства, применяемые для специфического лечения злокачественных опухолей и лейкозов, выделяют в особую группу противоопухолевых средств (см.).

Основным критерием, согласно которому те или иные вещества относят к химиотерапевтическому средству является их способность оказывать прямое действие на возбудителей инфекций и инвазий, находящихся во внутренних средах организма человека. В связи с этим к химиотерапевтическим средствам не относят вакцины (см.), бактериофаги (см.), сыворотки (см.), гамма-глобулины (см. Иммуноглобулины), а также интерфероны (см. Интерферон) и другие вырабатываемые клетками макроорганизма вещества, участвующие в иммунных реакциях и вследствие этого оказывающие непрямое влияние на жизнедеятельность микроорганизмов. К химиотерапевтическим средствам не относят также противомикробные и противопаразитарные вещества, применяемые с целью воздействия на возбудителей, локализующихся на поверхности тела или в окружающей человека среде, то есть используемые для асептики, антисептики и дезинфекции. Такие вещества составляют группу антисептических и дезинфицирующих средств (см. Антисептические средства, Дезинфицирующие средства). В отличие от химиотерапевтического средства у них отсутствует избирательность действия, в связи с чем большинство антисептиков и дезинфицирующих веществ обладает высокой токсичностью для организма человека, что является основным препятствием для применения их в качестве химиотерапевтического средства. Это особенно отчетливо выявляется при сравнении химиотерапевтического индекса (отношение максимально переносимой дозы к минимально эффективной дозе химиотерапевтического средства и антисептиков. У подавляющего большинства антисептиков химиотерапевтический индекс близок к единице, а у химиотерапевтического средства — значительно превышает единицу. Из этого следует, что в отличие от химиотерапевтического средства у антисептиков избирательность действия крайне низка либо вообще отсутствует. Кроме того, в отличие от антисептиков, обладающих активностью в отношении абсолютного большинства микроорганизмов, химиотерапевтические средства имеют относительно узкий спектр действия (преимущественное влияние на те или иные бактерии, грибковую флору, вирусы и т. д.).

Единой общепризнанной классификации химиотерапевтических средств нет. С практической точки зрения химиотерапевтические средства удобно классифицировать с учетом спектра противомикробного действия. По этому признаку среди химиотерапевтических средств могут быть выделены препараты с преимущественно антибактериальным, противопаразитарным, противогрибковым, противовирусным действием и т. д. В свою очередь, в некоторых из этих групп химиотерапевтические средства в зависимости от специфики применения выделяют соответствующие подгруппы. Например, из числа противобактериальных химиотерапевтических средств в отдельные группы выделяют противотуберкулезные средства (см.) и противосифилитические средства (см.). Противопаразитарные средства (см.) могут быть условно разделены на противомалярийные (см. Противомалярийные средства), противоамебные, противотрихомонадные (см. Противотрихомонадные средства) и т. д.

Механизм действия отдельных химиотерапевтических средств различный. Они могут воздействовать на различные элементы клетки микроорганизма — на клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, рибосомальный аппарат, обеспечивающий внутриклеточный синтез белка, нуклеиновые к-ты и некоторые ферменты, катализирующие образование веществ, необходимых для жизнедеятельности клеток. Так, пенициллины (см.), цефалоспорины (см.) и циклосерин (см.) нарушают синтез клеточной стенки микроорганизмов. Молекулярную организацию и функции цитоплазматических мембран нарушают полимиксины (см.) и некоторые противогрибковые антибиотики полиеновой структуры — амфотерицин В, нистатин, леворин и др. Синтез белка на уровне рибосом угнетают антибиотики группы аминогликозидов (см. Антибиотики), левомицетин (см.), тетрациклины (см.). Синтез и функции нуклеиновых к-т в микроорганизмах нарушают рифамицины (см.), гризеофульвин (см.), этамбутол, (см.), хингамин (см.). Способностью влиять на обмен ДНК обладают нек-рые противовирусные средства (см.), напр. идоксуридин и видарабин. Ряд химиотерапевтических средств действует по принципу антиметаболитов. Так, сульфаниламидные препараты являются конкурентными антагонистами пара-аминобензойной кислоты (см.) и замещают ее в процессах синтеза фолиевой кислоты (см.), участвующей в синтезе пуринов и пиримидинов. Механизм действия хлоридина и триметоприма связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы, к-рая катализирует превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Используемые в качестве химиотерапевтического средства препараты висмута, например, бийохинол (см.), бисмоверол (см.) и пентабисмол (см.), соединения сурьмы — солюсурьмин (см.), мышьяка — новарсенол (см.) и др., блокируют сульфгидрильные группы различных ферментов микроорганизмов. Некоторые химиотерапевтические средства из числа производных нитроимидазола, например, метронидазол (см.) и тинидазол, повышают окислительно-восстановительный потенциал клеток. Этим объясняют высокую активность указанных препаратов в отношении ряда возбудителей-анаэробов — дизентерийных амеб, лямблий, трихомонад и неспорообразующих анаэробных бактерий.

При создании новых химиотерапевтических средств исходят из следующих требований к ним: высокая избирательность антимикробного эффекта в нетоксичных для человека дозах (высокий химиотерапевтический индекс); медленное развитие лекарственной устойчивости микроорганизмов (см.); сохранение высокой активности в разных средах организма; оптимальные фармакокинетические свойства (всасывание, распределение, выделение), обеспечивающие накопление химиотерапевтических средств в очагах локализации возбудителей в количествах, достаточных для подавления жизнедеятельности микроорганизмов, и др. Получение химиотерапевтических средств, полностью соответствующих всем перечисленным требованиям, является чрезвычайно сложной и редко выполнимой задачей. В связи с этим подавляющее большинство существующих химиотерапевтических средств имеет те или иные недостатки, которые необходимо учитывать в процессе применения отдельных препаратов.

В медицинской практике химиотерапевтические средства широко используют для этиотропной терапии больных инфекционными болезнями (см. Химиотерапия), а также для профилактики инфекций (см. Химиопрофилактика) и санации лиц, являющихся носителями некоторых возбудителей.

В процессе применения химиотерапевтического средства возможно развитие их побочного действия (см. Побочные действия лекарственных средств). Все вызываемые химиотерапевтическими средствами побочные эффекты можно разделить на три группы: 1) аллергические реакции; 2) реакции, связанные с прямым токсическим действием химиотерапевтических средств; 3) реакции, связанные с их специфическим (антимикробным) действием.

Подобно большинству других лекарственных препаратов химиотерапевтические средства являются чужеродными для организма человека хим. соединениями и поэтому могут выступать в роли антигенов (см.). По своему характеру вызываемые химиотерапевтические средства аллергические реакции не отличаются от аналогичных реакций, вызываемых любыми другими препаратами — это аналогичные проявления лекарственной аллергии (см.). Симптомы этих реакций характеризуются полиморфизмом — от зуда, крапивницы и других медикаментозных дерматитов до наиболее тяжелых анафилактических реакций типа ангионевротического отека (см. Квинке отек) и анафилактического шока (см.). Осложнения данной группы развиваются у лиц, сенсибилизированных к тому или иному препарату. В связи с этим в целях их предупреждения перед началом назначения химиотерапевтических средств целесообразно установить, не было ли в анамнезе каких-либо аллергических реакций на назначаемый препарат или близкие к нему по структуре препараты, так как к веществам сходного химического строения обычно развивается перекрестная аллергия, напр, ко всем препаратам группы пенициллина, сульфаниламидам и т. д.

Химиотерапевтические средства, помимо специфической (антимикробной) активности, обладают определенной органотропностыо, что является причиной развития побочных эффектов, связанных с их прямым токсическим действием на отдельные органы. Такого рода эффекты типичны для отдельных препаратов (например, ототоксичность аминогликозидов, неврит зрительного нерва, вызываемый энтеросептолом, и т. д.). Степень их выраженности и частота появления во многом зависят от доз, путей введения и длительности применения препаратов.

К числу побочных эффектов данной группы относятся местные реакции, возникающие вследствие прямого раздражающего действия препаратов в области их введения, напр, асептические абсцессы и некрозы при внутримышечном введении, флебиты — при внутривенном введении, диспептические расстройства — при приеме препаратов внутрь. К этой же группе осложнений относят токсические поражения отдельных органов или физиологических систем, например, нейротоксические, гепатотоксические, нефротоксические реакции и др.

Нейротоксические реакции могут проявляться психическими расстройствами (акрихин, циклосерин, изониазид), поражениями VIII пары черепно-мозговых нервов (аминогликозиды, хинин), зрительного нерва (энтеросептол, хинин, эметин, этамбутол), полиневритами (изониазид, циклосерин, полимиксин, эметин) и т. д. Нефротоксическое действие типично для аминогликозидов, полимиксинов, сульфаниламидов, амфотерицина В, гризеофульвина и некоторых других препаратов. Гепатотоксическими свойствами обладают изоииазид, сульфаниламиды, рифамицины, тетрациклины, амфотерицин В, эритромицин. Отрицательное влияние на кроветворение могут оказывать сульфаниламиды, левомицетин, амфотерицин В, хлоридин. У лиц с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах некоторые химиотерапевтические средства (например, хинин, примахин) могут вызывать гемолитическую анемию.

К побочным эффектам, связанным с антимикробным действием химиотерапевтического средства., относятся дисбактериозы (см.), реакции бактериолиза (см. Бактериолиз), нарушения витаминного баланса и процессов иммуногенеза. Осложнения данной группы встречаются только при применении химиотерапевтического средства и не развиваются под влиянием прочих лекарственных средств, не обладающих антимикробным действием.

Дисбактериоз развивается вследствие нарушения под влиянием химиотерапевтического средства нормального биологического равновесия микрофлоры в организме. Например, при подавлении антибиотиками широкого спектра действия сапрофитной бактериальной флоры создаются условия для избыточного развития дрожжеподобных грибков и возникновения кандидомикозов. Такого рода осложнения не развиваются при применении химиотерапевтического средства с ограниченным спектром антимикробного действия (например, синтетических противотуберкулезных препаратов — изониазида и др., противомалярийных средств, гризеофульвина и ряда других препаратов).

Реакция бактериолиза, или эндотоксическая реакция (реакция Яриша — Герцгеймера), возникает в результате быстрой гибели возбудителей и выделения из них большого количества эндотоксинов. Она проявляется ознобом, лихорадкой, обильным потоотделением и некоторыми другими симптомами, напоминающими проявления эндотоксического шока. Это осложнение может встречаться при ряде инфекций (брюшном тифе, сифилисе, бруцеллезе и др.) в начале лечения активными химиотерапевтическими средствами в высоких дозах.

Причиной витаминной недостаточности при применении химиотерапевтического средства чаще всего является подавление ими жизнедеятельности кишечной микрофлоры, синтезирующей ряд витаминов — рибофлавин, пиридоксин и др. Однако некоторые химиотерапевтические средства могут вызывать гиповитаминозы и за счет иных механизмов. Так, изониазид нарушает образование пиридоксаль-фосфата и тем самым способствует развитию признаков недостаточности пиридоксина.

При энергичной химиотерапии высокоактивными химиотерапевтическими средства возможно столь быстрое подавление возбудителя, что при этом не успевает развиться достаточная напряженность клеточного или гуморального иммунитета. Это является одной из причин возникновения рецидивов при некоторых инфекциях — бруцеллезе, брюшном тифе и др. Кроме того, некоторые химиотерапевтические средства, например, левомицетин, хингамин (см.) и др., могут оказывать прямое иммунодепрессивное действие.

Библиогр.: Кассирский И. А. Очерки рациональной химиотерапии, М., 1951; Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, М., 1978; Навагаин С. М. и Фомина И. П. Рациональная антибиотикотерапия, М., 1982; Планельес Х. Х. и Харитонова А. М. Побочные явления при антибиотикотерапии, М., 1966; Goodman a. Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, N. Y., 1980, bibliogr.

Антибиотики, нарушающие функции цитоплазматической мембраны (цпм) микроорганизмов

К данной группе относятся полимиксины, полиеновые анти­биотики (нистатин, леворин, амфотерицин В).

Полимиксины. Группа родственных антибиотиков, продуци­руемых спорообразующими почвенными бактериями Bacillus polymyxa и др. По химическому строению представляют собой сложные соединения, включающие остатки полипептидов. К дан­ной группе относятся полимиксин М, полимиксин В, которые отличаются друг от друга главным образом фармакологическими свойствами.

Антибактериальный спектр этих антибиотиков включает преимущественно грамотрицательные бактерии (ки­шечная и синегнойная палочки, шигеллы, протей, клебсиеллы). Резистентны к полимиксинам грамположительные бактерии, ми-коплазмы, грибы. На чувствительные бактерии полимиксины оказывают бактерицидное действие, резистентность к ним раз­вивается медленно.

Полиеновые антибиотики. К данной группе относятся нис­татин, леворин, амфотерицин В, продуцируемые актиномицетами.

Антимикробный спектр нистатина и леворина включает дрожжеподобные грибы рода Candida и грибы рода Aspergillus. К амфотерицину В чувствительны возбудители глу­боких микозов.

Резистентность чувствительных микроорганизмов к данным антибиотикам развивается редко.

Механизм антимикробного действия полиеновых антибиотиков связан с адсорбцией на цитоплазматической мембране грибов и взаимодействием с ее стерольным компонен­том. Это приводит к повышению проницаемости мембраны, в ре­зультате чего клетка обезвоживается, теряет некоторые микро­элементы (калий) и в конечном итоге погибает.

Таким образом, чувствительность микроорганизмов к ниста­тину, леворину и другим полиеновым антибиотикам объясняется наличием стеролов в составе их мембраны, а устойчивость бак­терий, спирохет, риккетсий и других микроорганизмов — отсут­ствием данного компонента. Возникновение резистентности к этим антибиотикам у дрожжеподобных грибов наблюдается редко.

Антибиотики, ингибирующие синтез белка на рибосомах бактериальных клеток

Это самая многочисленная группа антибиотиков, включаю­щая разнообразные по своему химическому составу природные соединения, преимущественно продуцируемые актиномицетами. К ним относятся аминогликозидные антибиотики, группа тетра­циклина, левомицетин, макролиды и др.

Аминогликозидные антибиотики

Первый антибиотик этой группы стрептомицин был выделен 3. Ваксманом с соавторами еще в 1943 г. вслед за пеницилли­ном. В настоящее время в группу включены стрептомицина суль­фат, стрептосульфамицина сульфат, дегидрострептомицина суль­фат и др.

Стрептомицин является сложным органическим основанием, молекула которого состоит из трех частей: стрептидина, стрептозы и N-метилглюкозамина.

Антибактериальный спектр стрептомицина и его производных включает большое число видов грамотрицательных бактерий: кишечная палочка, шигеллы, клебсиеллы, бруцеллы, бактерии туляремии, чумы, вибрион холеры. К ним чувствитель­ны гноеродные кокки, в том числе устойчивые к пенициллину. Основной особенностью стрептомицинов является их способность подавлять размножение микобактерии туберкулеза.

Механизм антибактериального действия стрептомицина заключается в способности блокировать субъ­единицу рибосомы 30S, а также нарушать считывание генети­ческого кода. При этом кодоны иРНК неправильно считываются антикодонами тРНК- Например, кодон УУУ, кодирующий фенилаланин, считывается какАУУ, в результате чего его место занимает изолейцин, что приводит к образованию ненужного для бактериальной клетки полипептида.

Недостатком стрептомицина является быстрое возникновение к нему резистентных бактерий.

К аминогликозидам 1-го поколения наряду со стрептомици­ном относятся мономицин, неомицин, канамицин; аминогликозиды 2-го поколения — гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин (полусинтетическое производное канамицина).

Перечисленные антибиотики отличаются друг от друга по химической структуре и фармакологическим свойствам.

Антибактериальный спектр этих антибиотиков в основном сходен со стрептомициновым. Однако чувствительность к каж­дому из них варьирует в зависимости от вида и штамма пере­численных бактерий. Например, к мономицину более чувстви­тельны стафилококки, шигеллы, клебсиеллы, малочувствитель­ны стрептококки, чувствительность протеев широко изменяется. Гентамицин более активен, чем другие аминогликозиды, в отношении протеев, тобрамицин — синегнойной палочки. Сизомицин по антибактериальному спектру близок к гентамицину, но отличается от него более высокой активностью. Амикацин является одним из наиболее активных аминогликозидов.

Резистентность бактерий к аминогликозидным антибиотикам в отличие от стрептомицина формируется постепенно. Кроме того, бактерии, резистентные к одному из препаратов группы стрептомицина, приобретают устойчивость и к другим препара­там этой группы, но сохраняют чувствительность к аминоглико­зидным антибиотикам. Вместе с тем бактерии обычно приобре­тают перекрестную устойчивость к неомицину, мономицину, канамицину или к гентамицину, тобрамицину, сизомицину. Однако многие из них сохраняют при этом чувствительность к амикацину.

Читайте также: