Кортикостероиды при септическом шоке - эффективность преднизолона и аналогов

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 05.11.2024

В клинических рекомендациях говорится о необходимости использования коротких курсов кортикостероидов, так как у пациентов, находящихся на длительной терапии, повышается риск инфекций, венозной тромбоэмболии, аваскулярного некроза, сахарного диабета, гипертонии, остеопороза. Помимо этого, побочные эффекты на фоне длительного приема препаратов являются одной из частых причин госпитализаций.

Риск осложнений, возникающих при приеме коротких курсов кортикостероидов, не так хорошо изучен, хотя препараты часто назначаются лицам с мышечно-скелетными симптомами, аллергическими реакциями.

Целью настоящего исследования было оценить частоту назначения оральных кортикостероидов на короткий период и нежелательные явления, ассоциированные с их приемом (сепсис, переломы, венозная тромбоэмболия).

Дизайн исследования

Курс кортикотерапии расценивался как короткий, если его продолжительность не превышала 30 дней.

Оценивалась частота побочных эффектов в течение 30 дней и 31-90 дней после начала приема препаратов.

Результаты

Заключение

Результаты национального когортного исследования свидетельствуют о том, что в США каждый пятый взрослый получает короткий курс оральных кортикостероидов на протяжении трех лет, что ассоциировано с повышением риска нежелательных явлений.

Источник: Akbar K Waljee, Mary A M Rogers, Paul Lin, et al. BMJ 2017;357:j1415.

Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия

Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.

Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.

Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.

Кортикостероиды при септическом шоке - эффективность преднизолона и аналогов

Одним из ведущих синдромов сепсиса является генерализованное воспаление, развитие которого приводит к необходимости использования дополнительных компенсаторных механизмов организма для обеспечения глубокой перестройки метаболических процессов. У части пациентов с ограниченными компенсаторными возможностями в результате хронических заболеваний, возраста или других причин генерализованное воспаление представляет собой серьезную опасность для жизни. Именно поэтому многие препараты, обладающие противовоспалительным действием, были изучены в экспериментальных и клинических условиях применительно к сепсису.

Наиболее глубоко изучены кортикостероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные препараты, акцепторы атомарного кислорода, препараты гемокоагуляционного действия, препараты для иммунозаместительной терапии, различные методы экстракорпоральной детоксикации организма. Целесообразность и эффективность применения этих групп препаратов у больных сепсисом определялась на основании современных данных сравнительных контролированных исследований.

Кортикостероидные гормоны при септическом шоке

Согласно современным представлениям, рационально применение кортикостероидных препаратов (КС) только у больных септическим шоком (не у больных тяжелым сепсисом или сепсисом) в дозе 100 мг гидрокортизона 3 раза в сутки в течение 5 сут и более в том случае, если остаются гемодинамические нарушения и применяются вазопрессоры.

Существенное изменение тактики использования кортикостероидных гормонов и отказ от фармакологических доз преднизолона (30 мг/кг и более) коротким курсом (1—2 сут) были сформулированы после получения результатов проспективных многоцентровых рандомизированных контролированных исследований. Было показано, что такая методика применения преднизолона не способствовала снижению летальности больных септическим шоком.

Позже были опубликованы результаты двух метанализов, в которых было показано, что применение преднизолона в дозе 30 мг/кг не только неэффективно, но и опасно. Риск летального исхода у пациентов с септическим шоком без применения преднизолона равен 1.

Тем не менее исследования по оценке эффективности кортикостероидов продолжались, данные накапливались. Промежуточными результатами этих исследований можно считать снижение летальности у больных брюшным тифом и снижение неврологических осложнений у больных бактериальными менингитами; значительное снижение летальности при пневмоцистной пневмонии при продолжительном (10—15 сут) применении низких доз преднизалона (120—240 мг в сутки) у больных СПИДом; снижение летальности и фиброза легких в поздней фазе острого респираторного дистресс-синдрома.

После этого в трех небольших рандомизированных плацебоконтролированных исследованиях у больных тяжелым и рефрактерным септическим шоком были получены положительные результаты — достоверное снижение интенсивности проявлений шока, органной недостаточности и летальности.

Методика применения кортикостероидов была следующей: 100 мг водорастворимого гидрокортизона вводили 3 раза в сутки либо сначала вводили 100 мг, а затем 0,18 мг/кг в час в виде постоянной инфузии. Продолжительность применения кортикостероидов составила от 5 до 10 сут. Авторы исследований утверждают, что эта методика применения кортикостероидов является адекватной для коррекции относительной надпочечниковой недостаточности, снижения интенсивности генерализованного воспаления и не приводит к иммуносупрессии. Кроме того, необходимо отметить более продолжительное применение препаратов по сравнению с ранними исследованиями.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Антикоагулянтная терапия септического шока - дротрекогин-а

Активация системы гемостаза неразрывно связана с генерализованным воспалением. Активация фактора Хагемана приводит к активации каскадных систем, включающих каскад свертывания и противосвертывания, калликреин-кининовую систему и систему комплемента. Общие активационные механизмы оказывают влияние не только на состояние внутри отдельных каскадных систем, но и мощное интегрирующее воздействие.

Провоспалительные цитокины способны активировать коагуляционный каскад с помощью тканевых факторов, снизить активность фибринолиза за счет снижения уровня протеина С и антитромбина III. В свою очередь протромбин ингибирует некоторые факторы внутреннего каскада свертывания (IXa, ХIа, ХIIа, Ха, IIа и плазмин). Активация протеина С приводит к ингибированию Va, VIIa и активатора/ингибитора плазминогена-1. Суммарный эффект этих изменений приводит к сдвигу в направлении активации коагуляционного каскада.

В свою очередь продукты, образующиеся в результате активации системы свертывания, способны активировать каскад воспаления. Например, тромбин может способствовать продукции Р- и Е-селектинов, фактор Хагемана способствует активации калликреин-кининовой системы и брадикинина, который может приводить к гипотензии и нарушению тканевой перфузии. В исследованиях у больных сепсисом было показано, что уровень антитромбина III и протеина С значительно снижаются, причем летальность с высокой степенью достоверности коррелирует с уровнем этих веществ в крови.
В настоящее время антитромбин III и активированный протеин С имеются в виде лекарственных препаратов, поэтому целесообразность их применения будет рассмотрена ниже.

Антитромбин III при септическом шоке

Применение антитромбина III у больных сепсисом и септическим шоком не рекомендуется. При проведении небольших рандомизированных плацебоконтролированных исследований было обнаружено снижение проявлений диссеминированного внутрисосудистого свертывания и количества пораженных органов у больных тяжелым сепсисом, однако достоверного снижения летальности получено не было. При проведении крупного проспективного многоцентрового плацебоконтроли-рованного исследования был еще раз подтвержден факт отсутствия снижения летальности у пациентов, получавших антитромбин III.

Активированный протеин С при септическом шоке

Применение активированного протеина С рекомендуется больным тяжелым сепсисом и септическим шоком с тяжестью состояния по шкале APACHE II > 25 баллов.

В крупном многоцентровом рандомизированном плацебоконтролированном исследовании получено достоверное снижение летальности на 6 %. Кроме положительного влияния на выживаемость больных сепсисом, у препарата выявлен побочный эффект в виде повышения (близкого к уровню достоверности) количества геморрагических осложнений. Отмена препарата приводила к прекращению кровоточивости у хирургических больных. Однако высокая вероятность геморрагических осложнений ограничивает применение препарата у больных с факторами риска развития геморрагических внутричерепных осложнений, поэтому коматозное состояние или недавние нейрохирургические операции являются относительным противопоказанием к применению активированного протеина С.

Для выяснения целесообразности применения препарата у менее тяжелых пациентов (APACHE II < 25 баллов) в настоящее время проводится крупное исследование.

Активированный протеин С (АПС) играет важную роль в воспалении, гемокоагуляции и фибринолизе. Известна способность АПС ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов активированными моноцитами, ограничивать связывание моноцитов и нейтрофилов с поврежденными участками эндотелия. Обладая антикоагулянтной активностью за счет инактивации факторов Va и VIIa, он ограничивает образование тромбина, давая таким образом непрямой противовоспалительный эффект. Кроме того, АПС способствует повышению фибринолитической активности и снижению прилипания нейтрофилов к эндотелию сосудов.

В эксперименте на бабуинах с грамотрицательной септицемией АПС предотвращал смерть животных при введении 100 % летальной дозы Escherichia coli. После связывания АПС специфическими антителами применение сублетальной дозы микробов приводило к 100 % смерти животных. Эти результаты указывали на важную роль АПС в патофизиологии тяжелого сепсиса и привели к разработке препарата, который был назван дротрекогин-а (активированный).

Таким образом, эффективность дротрекогина-а (активированного) была доказана только для пациентов с тяжелым сепсисом с оценкой по шкале APACHE > 25 баллов. Именно поэтому препарат рекомендуется для применения у данной группы пациентов с сепсисом.

При проведении исследования PROWESS побочный эффект лечения в виде тяжелого кровотечения отмечен у 3—5 % пациентов, получивших дротрекогин, и у 2 % — плацебо (р = 0,06), что приближается, но не достигает уровня достоверных различий. Кровотечение возникало преимущественно в процессе 96-часовой инфузии препарата.

Патогенетическая терапия септического шока - коррекция гемодинамики

Гемодинамическая поддержка при септическом шоке. Шок представляет собой дисбаланс между доставкой и потреблением клетками кислорода и других метаболических веществ в результате нарушения тканевой перфузии с формированием дисфункции органов. Септический шок, кроме того, включает патофизиологические изменения, наступающие в результате генерализованного воспаления и участия широкого спектра медиаторов: цитокинов, простагландинов, оксида азота и многих других.

Септический шок характеризуется артериальной гипотензией со снижением среднего уровня АД ниже 65—70 мм рт. ст. Обычно гипотензия сопровождается нарушением тканевой перфузии: олигурией, микроциркуляторными нарушениями, снижением восприятия окружающей обстановки. Адекватность регионарной перфузии оценивается на основании клинических симптомов, функции органов, степени коагуляционных нарушений, лабораторных тестов, указывающих на органную или полиорганную недостаточность.

Адекватность тканевой перфузии при септическом шоке. Целью трансфузионной терапии септического шока является восстановление тканевой перфузии и нормализация метаболизма клеток. Применение трансфузионной терапии достоверно увеличивает сердечный выброс, доставку кислорода и других метаболитов, является средством коррекции гипотензии и восстановления гемодинамической стабильности. Выбор оптимального объема инфузии не всегда является простой задачей, и для оценки адекватности объемной нагрузки обычно применяют такие показатели, как достижение определенного уровня АД, частоты сердечных сокращений и темпа диуреза. Измерение центрального венозного давления используется для оценки исходного соотношения объема циркулирующей крови и насосной функции сердца, так как определение оптимального давления заполнения правого сердца является слишком сложным для рутинной клинической практики.

Необходимо помнить, что увеличение объема циркулирующей крови и плазмы приводит к увеличению сердечного выброса и снижению летальности больных септическим шоком.

Виды инфузионных растворов при септическом шоке. В лечении больных септическим шоком используют инфузии коллоидных и кристаллоидных растворов. До настоящего времени оживленно обсуждается практика применения этих видов растворов, причем в Европе предпочтение отдается коллоидным растворам, в Северной Америке — кристаллоидам. Коллоидные растворы разделяются на натуральные (альбумин, препараты плазмы) и синтетические (желатины, декстраны, гидроэтилкрахмал).

В принципе инфузионная терапия применяется для повышения конечного диастолического давления в сердце и, согласно закону Старлинга, увеличения сердечного выброса. Для достижения гемодинамической цели лечения может быть использован любой из имеющихся растворов. Гемодинамический эффект может быть достигнут несколько быстрее с помощью коллоидных растворов, чем кристаллоидных. Однако стоимость коллоидных растворов существенно превосходит стоимость кристаллоидных. В связи с этим качество, вид, объем, соотношение коллоидных и кристаллоидных растворов выбирается в зависимости от особенностей конкретной клинической ситуации и противопоказаний к применению того или иного лекарственного препарата.

Чем тяжелее состояние пациента, нуждающегося в инфузионной терапии, тем точнее требуется подбор (титрование) объема инфузионной терапии из-за опасности гипергидратации.

До настоящего времени не получено убедительных данных, подтверждающих преимущество кристаллоидных или коллоидных растворов для улучшения результатов лечения септического шока. Известно, что для достижения одинакового улучшения перфузии тканей объем кристаллоидов должен превышать объем коллоидов в 2—4 раза, следовательно, инфузия кристаллоидов требует более продолжительного периода времени.

Альбумин составляет около 80 % белков плазмы и определяет коллоидно-осмотическое давление у здоровых людей. В условиях высокой сосудистой проницаемости, интерстициального отека тканей, характерных для больных тяжелым сепсисом и септическим шоком, для привлечения в кровяное русло избытка интерстициальной жидкости необходимо применять гипертонические растворы альбумина (20—25 %). Следует помнить, что суточная потребность организма в альбумине в норме составляет 80 г, т. е. для ее компенсации требуется 400 мл 20 % раствора альбумина. Однако такой объем ежедневных инфузии альбумина, по-видимому, необходим только пациентам с тяжелым нарушением белково-синтетической функции печени, поэтому растворы альбумина целесообразно вводить только в концентрированном виде для коррекции гипоальбуминемии или низкого онкотического давления крови.

Объем инфузии концентрированного раствора подбирается индивидуально в соответствии с указанными показателями пациента. С целью коррекции гемодинамических нарушений применение раствора альбумина нецелесообразно.

Гидроэтилкрахмал (ГЭК) представляет собой 6 % синтетический коллоид в изотоническом солевом растворе. Имеются экспериментальные данные, указывающие на то, что ГЭК обладает способностью снижать степень эндотелиальных повреждений и выраженность синдрома высокой сосудистой проницаемости. Однако из-за способности взаимодействовать с VIII фактором свертывания и удлинения времени свертывания объем инфузии ГЭК должен быть ограничен.
Раствор желатина оказался существенно дешевле, но и значительно менее эффективным.

В целом необходимо отметить, что внутривенная трансфузия коллоидных и кристаллоидных растворов направлена на повышение давления заполнения правого предсердия, что по закону Старлинга приводит к увеличению сердечного выброса и оптимизации кровотока. Выбор растворов для коррекции гемодинамических нарушений определяется традициями отделения, возможностями адекватного мониторинга гемодинамических параметров, индивидуальными предпочтениями лечащего врача. Исследований, которые бы доказывали преимущества коллоидных препаратов над кристаллоидными, или каких-то определенных соотношений коллоидных и кристаллоидных препаратов не имеется. Общий объем суточной инфузии растворов у больных с септическим шоком заранее определить невозможно, поэтому обычно применяют методику титрования объема вводимых растворов в зависимости от их эффекта на центральную гемодинамику, диурез и другие показатели тканевого кровотока.

Переливание крови при септическом шоке. Переливание крови показано только при снижении концентрации гемоглобина ниже уровня 90 г/л. Однако известно, что анемия до 70 г/л достаточно хорошо переносится больными сепсисом. Основными признаками, указывающими на необходимость гемотрансфузии, следует считать очень низкую сатурацию смешанной венозной крови (SvО2) и электрокардиографические признаки ишемии сердца. При трансфузии крови с целью улучшения оксигенации преимущество имеет свежезаготовленная кровь.

Применение вазопрессоров при септическом шоке. Если внутривенная трансфузия растворов оказывается неспособной поддерживать приемлемый уровень АД и тканевой перфузии, возникает необходимость применения вазопрессорных препаратов.

Определение АД непрямым методом у больных септическим шоком может быть недостаточно точным, поэтому рекомендуется производить прямое измерение с помощью катетеризации артерии. Для оценки эффективности вазопрессоров обычно проводят мониторинг среднего АД. В экспериментальных исследованиях показано, что при среднем АД выше 60 мм рт. ст. имеются условия для адекватной ауторегуляции коронарных, почечных и мозговых сосудов. Однако у пожилых и пациентов с хронической артериальной гипертонией для обеспечения тканевой перфузии возникает необходимость в поддержании более высокого уровня среднего АД, которое определяется адекватностью диуреза (50— 100 мл/ч).

Во многих исследованиях доказано, что при применении адекватных доз вазопрессоров происходит улучшение перфузии почек. Нормальный почечный кровоток обычно обеспечивается средним АД на уровне 75 мм рт. ст., однако возможны индивидуальные колебания. У большинства пациентов поддержание среднего АД на уровне 60—65 мм рт. ст. позволяет получить адекватный диурез. У некоторых олигурия может оставаться даже при нормальном почечном кровотоке из-за снижения гломерулярного перфузионного давления или необратимых ишемических повреждений почек. Перфузия спланхнического бассейна (мезентериальные, печеночные и селезеночные артерии) и сохранность слизистой кишечника играют важную роль в патогенезе полиорганной недостаточности, причем адреналин способен снизить объем кровотока в этом бассейне.

Низкие дозы допамина увеличивают доставку кислорода органам спланхнического бассейна на 65 %, при этом потребление кислорода возрастает только на 16 %. Этот феномен до настоящего времени не получил объяснения. Для минимизации ятрогенного эффекта на кровообращение рекомендуется комбинированная инфузия норадреналина и допамина. Однако одновременное введение норадреналина и низких доз допамина (1— 4 мкг/кг в минуту) у пациентов с септическим шоком не приводило к снижению летальности.

Для оценки гемодинамического эффекта допамина необходимо вспомнить соотношение основных параметров центральной гемодинамики. Минутный объем кровообращения является величиной, характеризующей в целом объем крови, который проходит через сердце и необходим для поддержания жизненных функций организма. Минутный объем кровообращения вычисляется по произведению ударного объема на частоту сердечных сокращений. Из-за значительных различий абсолютной величины ударного объема у людей с разным конституционным типом часто применяют показатель ударного индекса, представляющий собой частное от деления ударного объема на площадь тела. Этот показатель в большей степени позволяет сравнивать насосную функцию сердца различных пациентов.

Сердечный индекс представляет собой произведение ударного индекса на частоту сердечных сокращений. Если рассчитать периферическое сосудистое сопротивление, т. е. то сопротивление, которое создается периферическими сосудами объему крови, который выбрасывается сердцем, можно определить работу левого желудочка сердца. Таким образом, увеличение ударного и сердечного индекса нужно трактовать как позитивный эффект применения вазопрессоров. Возрастание работы сердца за счет увеличения частоты сердечных сокращений или повышения сосудистого тонуса, не соответствующего ударному индексу (объему), нужно рассматривать как отрицательное влияние применения вазопрессоров.

Эффективность и безопасность кортикостероидов у больных септическим шоком

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила, что сепсис представляет собой глобальную проблему, ведь эффективных методов лечения не существует, а летальность среди госпитализированных пациентов достигает 30-45%.

На протяжении 40 лет кортикостероиды используются в лечении септического шока в качестве адъювантной терапии. Однако полной уверенности в их эффективности и безопасности нет.

В международное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ADRENAL были рандомизированы пациенты с септическим шоком, находящиеся на механической вентиляции легких.

Пациенты получали на протяжении 7 дней или до наступления смерти, или до перевода из отделения интенсивной терапии гидрокортизон (200 мг в день) или плацебо.

Первичной конечной точкой исследования была выбрана смерть от любой причины на 90 день.

С марта 2013 года по апрель 2017 года в исследование были включены 3658 пациентов (1832 вошли в группу гидрокортизона, 1826 больных - в контрольную группу).
На протяжении 90 дней 511 пациентов (27,9%), получавших гидрокортизон, умерли. В группе плацебо этот показатель составил 28,8% (526 пациентов), отношение шансов (ОШ), 0,95; 95% CI, 0,82-1,10; P=0,50).
Применение гидрокортизона было ассоциировано с более коротким изначальным периодом механической вентиляции (6 дней vs. 7 дней; коэффициент рисков, 1,13; 95% CI, 1,05-1,22; P <0,001). Однако после учета необходимости в повторной вентиляции, статистически значимых различий между группами по числу дней без вентиляции и числу дней жизни выявлено не было.
Меньшее количество пациентов в группе гидрокортизона получали трансфузии крови (37,0% vs. 41,7%; ОШ, 0,82; 95% CI, 0,72-0,94; P=0,004).
Анализ не выявил различий между группами по смертности в течение 28 дней, частоте рецидивов шока, количеству дней жизни и нахождению вне отделения интенсивной терапии, частоте почечно-заместительной терапии и новым эпизодам бактерии или фунгемии.

У пациентов с септическим шоком, находящихся на механической вентиляции легких, продолжающаяся инфузия гидрокортизоном не приводит к снижению смертности в течение 90 дней, в сравнении с плацебо.

Источник: Balasubramanian Venkatesh, Simon Finfer, Jeremy Cohen, et al. New English Journal of Medicine. January 201

Читайте также: