Легочная гипертензия. Сосудорасширяющие лекарственные средства

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 21.12.2024

Е.А. Ушкалова, Ю.Ш. Гущина
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Статья посвящена новому препарату для лечения пациентов, страдающих двумя формами легочной гипертензии – легочной артериальной и хронической посттромбоэмболической легочной гипертензией, – риоцигуату. Описаны механизмы действия препарата, результаты клинических исследований по изучению его эффективности и безопасности, перспективы применения риоцигуата в клинике.

Седьмого августа 2013 г. Консультативная комиссия FDA (Food and Drug Administration) единогласно проголосовала за регистрацию риоцигуата в качестве препарата лечения пациентов, страдающих двумя формами легочной гипертензии (ЛГ) – легочной артериальной (ЛАГ) и хронической посттромбоэмболической (ХТЭЛГ) [1]. Окончательное решение о регистрации препарата ожидается в октябре 2013 г. В случае если оно будет положительным, препарат выйдет на фармацевтический рынок под торговым названием «Адемпас» (Bayer Healthcare) и станет первой лекарственной опцией, одобренной для лечения ХТЭЛГ. Заявка на регистрацию препарата также находится на рассмотрении EMA (European Medicines Agency) [2].

Механизм действия и фармакологические свойства риоцигуата

Риоцигуат является первым представителем нового класса лекарственных средств – стимуляторов растворимой гуанилатциклазы [3]. Его механизм действия направлен на одну из трех основных терапевтических мишеней при легочной гипертензии – повышение сосудорасширяющих эффектов эндогенного оксида азота (NO), синтезирующегося эндотелием легочных сосудов и являющегося мощным вазодилататором с селективным действием на сосуды малого круга кровообращения.

Оксид азота расширяет легочные сосуды, действуя на растворимую (цитозольную) гуанилатциклазу – гемсодержащий фермент, состоящий из двух субъединиц, при связывании которого с NO образуется циклический гуаназиномонофосфат (цГМФ). Последний активирует зависимую от цГМФ протеинкиназу, регулирующую концентрацию ионов кальция в цитозоле. В результате изменяется сократимость актин-миозинового комплекса и развивается вазодилатация [4]. Помимо угнетения вазоконстрикции накопление цГМФ способствует ингибированию воспаления и тромбообразования [5].

Риоцигуат имеет двойной механизм действия: повышает чувствительность растворимой гуанилатциклазы к низким концентрациям эндогенного NO, часто наблюдающимся при ЛГ, путем стабилизации связи между этим ферментом и NO, а также оказывает не зависимое от NO стимулирующее действие на растворимую гуанилатциклазу [3, 6, 7]. In vitro дозозависимая активность цГМФ под влиянием риоцигуата в концентрациях от 0,1 до 100 ммоль повышалась в 73 раза, при одновременном применении с донатором NO (диэтиламином/NO) – в 112 [7].

Риоцигуат обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами. При однократном приеме внутрь в дозах 1,0 или 2,5 мг он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), создавая максимальные концентрации в плазме крови через 0,25–1,50 часа [8, 9]. Фармакокинетика препарата носит дозозависимый характер. Концентрации в плазме крови подвержены выраженным межиндивидуальным колебаниям, что предполагает необходимость титрации доз каждому пациенту. Период полувыведения после однократного приема составляет 10–12 часов [8].

Результаты клинических исследований по изучению эффективности и безопасности риоцигуата

Сходные результаты по переносимости и безопасности были получены и в исследовании II фазы с участием 19 пациентов с ЛГ (ЛАГ, ХТЭЛГ и ЛГ, ассоциированная с интерстициальными заболеваниями легких) [8]. В этом исследовании все пациенты получали 10-минутную ингаляцию NO, а после возвращения гемодинамических параметров к исходному уровню – риоцигуат внутрь в виде раствора (0,5 мг/мл). Исследование состояло из двух частей. В первой части (II A), целью которой являлось определение дозы препарата, оказывающей максимальный клинический эффект без ухудшения переносимости и безопасности, участвовали 4 больных, троекратно получавших риоцигуат в увеличивающихся дозах с интервалом в 1 час. Титрация дозы прекращалась в случае, если среднее АД снижалось до < 60 мм рт. ст. или частота сердечных сокращений превышала 140 ударов в минуту. В итоге двое участников получили суммарную дозу 2,5 мг (0,5 + 1,0 + 1,0 мг), двое – 5 мг (1 + 2 + 2 мг). Во второй части исследования (II B) 15 пациентов принимали препарат в однократной дозе – 5 в дозе 1 и 10 – 2,5 мг. В анализ эффективности и безопасности были включены все 19 участников.

Риоцигуат в дозах 2,5 и 5,0 мг приводил к достоверному улучшению гемодинамических параметров и сердечного индекса, по силе и продолжительности действия превосходя ингаляционный NО, который проявлял небольшой статистически недостоверный эффект, что совпадает с результатами других исследований, показавших, что значительная часть пациентов с ЛГ не отвечают на терапию этим препаратом [10]. Несмотря на выраженную вазодилатацию в малом круге кровообращения, риоцигуат не вызывал ухудшения газообмена. Препарат продемонстрировал хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности.

Эффективность и безопасность риоцигуата для больных ЛАГ и ХТЭЛГ подтвердились и в многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании II фазы с участием 75 взрослых пациентов (42 – с ХТЭЛГ и 33 – с ЛАГ, все – II или III функциональных классов [ФК] по классификации Всемирной организации здравоохранения – ВОЗ), получавших препарат в течение 12 недель в начальной дозе 1 мг 3 раза в сутки с последующей титрацией каждые 2 недели до 2,5 мг 3 раза в сутки [11]. Риоцигуат приводил к клинически значимому улучшению по тесту 6-минутной ходьбы уже через 2 недели применения, достоверному улучшению гемодинамических и эхокардиографических показателей, одышки по шкале диспноэ Борга, ФК ЛГ по классификации ВОЗ, а также уровня N-термального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP). При этом аналогичное улучшение наблюдалось среди пациентов, как ранее не получавших лечения, так и получавших антагонист эндотелиновых рецепторов бозентан. Нежелательные явления явились причиной выбывания из исследования трех участников, но только одно серьезное нежелательное явление было признано связанным с применением препарата. Это был случай развития отека легких, который оценили как проявление скрытой легочной вено-окклюзионной болезни. Отклонений в лабораторных показателях не наблюдалось.

Благоприятные результаты исследований II фазы явились основанием к проведению многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований III фазы CHEST I (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC-Stimulator Trial) и PATENT I (Pulmonary Arterial Hypertension sGC-Stimulator Trial ).

В первом (n = 261) изучалась эффективность и безопасность риоцигуата для пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ или рецидивом ХТЭЛГ после легочной эндартерэктомии [12], во втором (n = 443) – для пациентов с симптоматической ЛАГ [13]. В обоих исследованиях риоцигуат применяли в индивидуально подобранных дозах. Максимальная доза составила 2,5 мг 3 раза в сутки, в исследовании PATENT I также была выделена подгруппа пациентов с максимальной дозой 1,5 мг 3 раза в сутки. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение дистанции при тесте 6-минутной ходьбы (в исследовании CHEST I – к концу 16-й недели, в исследовании PATENT I – к концу 12-й), вторичными конечными точками – изменения легочного сосудистого сопротивления, уровня NT-proBNP, ФК по классификации ВОЗ, времени до клинического ухудшения; выраженность одышки по шкале диспноэ Борга, параметров качества жизни и безопасность.

Наиболее частым серьезным нежелательным явлением в исследовании было синкопе (1 % в основной группе и 4 % – в группе плацебо). Среди несерьезных побочных эффектов наиболее часто встречались головная боль (27 % в основной группе и 20 % в группе плацебо), диспепсия (19 и 8 % соответственно), периферические отеки (17 и 11 % соответственно), тошнота (16 и 13 % соответственно), головокружение (16 и 12 % соответственно), диарея (14 и 10 % соответственно), ринофарингит (10 и 11% соответственно), одышка (6 и 11 % соответственно), кашель (5 и 10 % соответственно) и рвота (10 и 9 % соответственно) [14].

Таким образом, риоцигуат приводил к существенному улучшению толерантности к физической нагрузке и гемодинамических параметров пациентов с ЛГ и ХТЭЛГ, отличался хорошей переносимостью. Результаты исследований CHEST I и PATENT I послужили основанием к подаче заявки на регистрацию препарата в американские и европейские регуляторные органы.

Продолжением этих исследований стали открытые исследования CHEST-2 и PATENT-2, направленные на изучение эффективности и безопасности риоцигуата в отдаленном периоде. Уже объявлены достаточно воодушевляющие результаты промежуточного анализа обоих исследований, в которые включили примерно 90 % участников соответствующих первых исследований [14–16]. В частности, в течение 1 года живыми остаются 97 % участников CHEST-2 и 96 % участников PATENT-2, при этом без ухудшения клинического состояния – 87 и 86 % пациентов соответственно. На больных ЛАГ и ХТЭЛГ сохраняется благоприятное влияние риоцигуата на толерантность к физической нагрузке и ФК ЛГ по классификации ВОЗ, а также хорошая переносимость препарата. Наиболее частые нежелательные явления включают головокружение (по 8 % в обоих исследованиях), диспепсию (по 7 %), гипотензию (6 % в CHEST-2 и 5 % в PATENT-2) и головную боль (8 % только в PATENT-2). Серьезные нежелательные явления отмечены у 140 (39 %) участников CHEST-2, из которых только 17 (5 %) были исследователями признаны связанными с применением препарата. В исследовании PATENT-2 соответствующие показатели составили 59 (30 %) и 8 (4 %). Несмотря на благоприятные результаты промежуточных анализов, исследователи считают, что к их интерпретации следует относиться с осторожностью и для окончательной оценки необходимо дождаться завершения исследований.

Потенциальное место риоцигуата в терапии легочной гипертензии

В случае одобрения регуляторными органами риоцигуат станет первым лекарственным препаратом, рекомендованным пациентам с неоперабельной или резидуальной формой ХТЭЛГ, для которой до сих пор не существует официально разрешенной фармакотерапии. Единственным препаратом, который изучался по данному показанию в рандомизированном контролируемом исследовании (BENEFIT), был бозентан, который значительно (на 24,1 %) снижал легочное сосудистое сопротивление, но не улучшал показатель 6-минутной ходьбы [17]. Риоцигуат в отличие от бозентана улучшал не только гемодинамические показатели, но и толерантность к нагрузке, причем его влияние на сосудистое сопротивление в малом круге кровообращения было более выраженным.

Эксперты не рекомендуют применять риоцигуат пациентам с операбельной формой ХТЭЛГ, поскольку в отличие от эндартерэктомии он не может приводить к излечению, однако указывают, что хирургическое лечение недоступно значительной части пациентов, т. к. в связи с техническими сложностями выполняется только в специализированных центрах [5]. Кроме того, лишь примерно для 63 % больных ХТЭЛГ заболевание является операбельным [18], а для 5–35 % хирургическое лечение оказывается неэффективным или развивается рецидив [19–22]. Таким образом, риоцигуат может приносить пользу значительной части больных ХТЭЛГ.

Еще одной областью применения риоцигуата при ХТЭЛГ может быть его использование в предоперационном периоде с целью улучшения гемодинамики и физического состояния пациентов, поскольку высокое легочное сосудистое сопротивление значительно повышает риск смерти во время хирургического вмешательства [23]. Эффективность риоцигуата для этой категории пациентов предстоит доказать в последующих клинических исследованиях [24].

Высказывается мнение, будто риоцигуат может вытеснить препараты некоторых других классов и в терапии ЛАГ [25]. Это связано прежде всего с механизмом его действия, а именно способностью стимулировать растворимую гуанилатциклазу вне зависимости от NO, хорошей переносимостью и благоприятными фармакокинетическими свойствами.

В настоящее время для лечения ЛАГ одобрено лишь 2 класса пероральных препаратов – ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5) и антагонисты рецепторов эндотелина, однако препараты обоих этих классов имеют существенные недостатки, а смертность больных ЛГ в течение года, несмотря на их применение, остается на уровне 15 % [26].

В настоящее время проходят клинические испытания риоцигуата пациенты с другими формами ЛГ [33, 34], результаты которых могут расширить показания к его применению.

Однако, по мнению экспертов, к оценке потенциального места риоцигуата в терапии ЛГ пока следует относиться осторожно. Прежде всего это связано с отсутствием данных о его влиянии на функцию правого желудочка [5], которая является определяющим прогностическим фактором при ЛГ [35]. Кроме того, в исследовании PATENT-1 эффект препарата был умеренным. Функциональное улучшение к концу 12-й недели было достигнуто лишь 21 % пациентов по сравнению с 14 % в группе плацебо. Увеличение дистанции при 6-минутной ходьбе, вызываемое риоцигуатом, было сопоставимым с таковым в клинических исследованиях тадалафила и бозентана, но значительно уступало силденафилу [5]. Кроме того, экспертов настораживает большая вовлеченность производителя в статистическую обработку результатов исследований и написание отчета [5].

По мнению автора редакционной статьи в авторитетном журнале The New England Journal of Medicine, результаты клинических исследований риоцигуата можно, с одной стороны, рассматривать как «полупустой стакан» в связи с умеренным улучшением толерантности к нагрузке, с другой – как «полуполный стакан», т. к. препарат представляется безопасным дополнением к фармакотерапии ЛАГ и потенциально первым эффективным лекарственным средством для лечения неоперабельной ХТЭЛГ [5].

Легочная гипертензия. Сосудорасширяющие лекарственные средства

Сердечные гликозиды при легочной гипертензии. Антагонисты b-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, НПВС при легочной гипертензии

Сердечные гликозиды, такие как дигоксин, широко используют при лечении легочной гипертензии, несмотря на то, что еще точно не установлено, какую пользу они приносят. Симптоматическое положительное влияние оказывает также сублингвальный изопротеренол, а также дофамин и добутамин предположительно эффективны при остром ухудшении функции правого желудочка. Диуретики эффективны при сердечной недостаточности, т.к. они снижают преднагрузку на правый желудочек и снимают отеки, связанные с легочной гипертензией, хотя неизвестно, оказывают ли они влияние на продолжительность жизни.

Активный пероральный антагонист рецепторов эндотелия бозентан также используют при лечении легочной гипертензии. Недавние исследования показали, что ингибитор ФДЭ-5 силденафил также может оказывать положительный эффект при лечении легочной гипертензии.

Антагонисты b2-адренорецепторов, такие как пропранолол, который блокирует b2-адренорецепторы, противопоказаны пациентам с бронхиальной астмой, т.к. они вызывают бронхоконстрикцию, которая может привести к летальному исходу. Этот побочный эффект возникает на фоне изменения циркулирующего эпинефрина и/или иннервации ганглиев симпатических нервов, что ингибирует тонус блуждающего нерва и сужает просвет дыхательных путей.
Антагонисты b-адренорецепторов в форме глазных капель также могут вызвать угрожающие жизни приступы астмы; все антагонисты b-адренорецепторов при астме противопоказаны.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, такие как каптоприл и эналаприл, применяют при лечении гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Так, каптоприл может уменьшить кашель у некоторых пациентов с сопутствующими аллергическими заболеваниями дыхательных путей.

Считается, что его механизм действия заключается в локальной выработке брадикинина, т.к. ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ингибируют пептидил-пептидазные ферменты, вовлеченные в метаболизм брадикинина, а также ингибируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Концентрация брадикинина в легких может повышать и стимулировать афферентные рецепторы, вызывающие кашель. Такой кашель эффективно лечат кромолином натрия, но самым лучшим лечением является, конечно, исключение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Примерно 20% больных астмой могут отреагировать бронхоконстрикцией в ответ на введение НПВС. Этот механизм не до конца изучен, но может быть связан с выработкой липооксигеназой метаболитов арахидоновой кислоты, т.к. такой бронхоспазм снимают ингибиторами 5-липооксигеназы и антагонистами цистеинил-лейкотриеновых рецепторов.

Побочные эффекты антибиотиков:
• Основной побочный эффект пенициллина и цефалоспорина — аллергия
• Основной побочный эффект аминогликозидов — почечная токсичность
• Основные побочные эффекты сульфонамидов — аллергия и светочувствительность кожи
• Побочные эффекты противотуберкулезных лекарственных средств зависят от препаратов

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Фармакология легочной гипертензии. Сосудорасширяющие средства при легочной гипертензии

Группе больных из 40 человек с врожденными пороками сердца и высокой легочной гипертензией, у которых систолическое давление в легочной артерии превышало 70% систолического давления в системной артерии, во время катетеризации правых отделов сердца были произведены фармакологические пробы. Эуфиллин ввели 8, а ацетилхолин — 5 больным. Нитроглицериновая проба произведена 22 больным. Вдыхание 100% кислорода использовано в качестве пробы у 5 больных. В связи с отсутствием у 3 из них реакции одному больному дан нитроглицерин, двоим одновременно с вдыханием кислорода в легочную артерию был введен ацетилхолин.

Перед введением сосудорасширяющего вещества катетер устанавливают в легочной артерии. Путем пункции плечевой артерии с помощью иглы или введения катетера непосредственно через лучевую артерию производится одновременная регистрация исходного артериального давления. Затем вводят сосудорасширяющее вещество в легочную артерию или дают таблетку нитроглицерина под язык, или в течение 5 мин больной дышит чистым кислородом. После окончания введения раствора регистрируют давление в легочной и плечевой артериях.

При максимальном снижении давления в легочной артерии производят забор крови для газового анализа и забор выдыхаемого воздуха в мешок Дугласа для определения потребления кислорода. Вновь исчисляют основные показатели гемодинамики.

Все перечисленные сосудорасширяющие вещества в той или иной степени оказывают влияние на артериолы малого и большого кругов кровообращения, а также на миокард. У ряда больных после приема нитроглицерина учащается ритм сердечных сокращений (на 15—20 ударов).

При использовании сосудорасширяющих средств отмечается также общее увеличение кровотока, особенно по малому кругу. Изменение давления зависит как от снижения сосудистого сопротивления, так и от изменения величины кровотока. Поэтому результаты проб должны оцениваться по совокупности изменений давления, сопротивления, минутных объемов малого и большого кругов кровообращения.

Анализ полученных данных позволил выделить 2 группы больных: у одних реакции со стороны сосудов малого круга кровообращения на введение сосудорасширяющих средств практически нет, у других отмечается реакция в той или иной степени.

У больных первой группы исходное общелегочное сопротивление нормальное— 191—291 дин/с/см-5, равное 16—25% от периферического; большой артерио-венозный сброс крови составляет 59—74% МО м. кр. кр., в среднем 68% МО м. кр. кр.

Больные данной группы отличаются хорошим функциональным состоянием сосудистого русла легких: легочные сосуды сохраняют хорошую эластичность, растяжимость, резервные возможности сосудистой сети велики. Это подтверждается тем, что общелегочное сопротивление после фармакологической пробы не изменяется или слегка понижается, оставаясь в среднем в группе в пределах нормы. Сохраняется большой артерио-венозный сброс крови — 64—75% МО м. кр. кр.

Следует отметить, что под действием сосудорасширяющих средств в целом в группе наблюдается тенденция к снижению периферического coпротивления, причем в большей степени, чем общелегочного, в результате чего отношение общелегочного сопротивления к периферическому несколько повышается.

Давление в легочной артерии снижается мало. Так, среднее давление в легочной артерии уменьшается на 15,5+3,8%.

Первичная легочная гипертензия — редкое состояние, вторичная легочная гипертензия возникает чаще вследствие разрушения соединительной ткани, легочной эмболии, ХОБЛ, фиброза легкого и из-за приема лекарственных средств, снижающих аппетит (например, аминорекса фумарата или дексфленфлурамина гидрохлорида).

Легочную гипертензию лечат прежде всего вазоди-латирующими лекарственными средствами (до сих пор не установлен оптимальный сосудорасширяющий препарат). При лечении первичной легочной гипертензии лучшими блокаторами кальциевых каналов считают нифедипин и дилтиазем. Эти сильнодействующие препараты помогают выявить пациентов, для которых будет эффективной долговременная терапия вазодилататорами.

У нифедипина и дилтиазема относительно большой период полувыведения (12 час), но при приеме данных лекарственных средств возникают серьезные побочные эффекты (системная вазодилатация и гипотензия) и в первую очередь страдают сосуды. Если блокаторы кальциевых каналов неэффективны, следует начать внутривенное введение эпопростенола (простациклина, простагландина I2).

У ПГI2 период полувыведения 3 мин, что делает его идеальным для предотвращения симптомов легочной гипертензии. ПГI2 вводят на протяжении длительного времени, поэтому такую терапию считают достаточно дорогостоящей. ПГI2 также имеет множество побочных эффектов (системная гипертензия, тошнота, головная боль, лихорадка, боль в области живота), которые исчезают при понижении вводимой дозы. Кроме того, ПГI2 ингибирует агрегацию тромбоцитов, поэтому во время лечения в месте введения могут появиться кровоподтеки и кровотечения.

Подобных побочных эффектов можно избежать, вводя ПГI2 в форме аэрозоля (путем вдыхания). ПГI2 вводят из расчета 1 нг/кг/мин и увеличивают до 1-2 нг/кг/мин до появления положительного эффекта или побочных эффектов, при этом максимальная доза для взрослых может составлять 12 нг/кг/мин. Активные пероральные ПГI2, такие как аналоги илопроста и берапроста, доказали свою клиническую эффективность при лечении легочной гипертензии. Агонист простациклинового рецептора трепростинил натрия эффективен при подкожном введении. Трепростинил натрия имеет меньшее, по сравнению с эпопростенолом, количество побочных эффектов, его применяют для лечения более слабых форм легочной гипертензии.

Трепростинил подвергается печеночному метаболизму и имеет период полувыведения 2-4 час, что является главным его преимуществом перед эпопростенолом. Можно обеспечить длительное введение трепростинила путем введения под кожу с помощью катетера внутрикожного мини-насоса.

Ингалируемый NO также применяют при лечении легочной гипертензии благодаря эффекту релаксации легочных сосудов. Он имеет огромное преимущество перед остальными вазодилататорами, т.к. оказывает минимальное воздействие на другие сосуды. Он дешев, начинает действовать быстро (и быстро распадается в присутствии кислорода), имеет минимальные побочные эффекты. Необходимо предусмотреть систему дозированной доставки газа и следить за состоянием окружающего воздуха при проведении терапии, т.к. некоторые метаболиты NO, такие как NO2, токсичны.

Аденозин — еще один вазодилататор, повышающий содержание цАМФ в сосудах гладких мышц. Он может быть эффективен для лечения первичной легочной гипертензии. Аденозин имеет очень короткий период полувыведения (10 сек) и дешевле ПГI2, но вызывает значительное расширение коронарных сосудов и понижает системное сосудистое сопротивление.

Кислород — селективный легочный вазодилататор, применяемый для лечения всех пациентов с легочной гипертензией, испытывающих гипоксию в покое или десатурацию при нагрузке. Особенно это важно для пациентов с повышенным давлением в легочной артерии вследствие ХОБЛ. Терапия кислородом 15-17 час/сут значительно снижает смертность и прогрессирование болезни у пациентов с ХОБЛ. Этот селективный эффект кислорода заключается в предотвращении вазоконстрикции в ответ на дыхательную гипоксию.

Терапия легочной гипертензии

Наиболее распространенными формами легочной гипертензии являются легочная артериальная гипертензия, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия и легочная гипертензия из-за поражения левых отделов сердца и заболевания легких. За последние 20 лет лечение легочной артериальной гипертензии значительно улучшилось. Сегодня доступны пять различных классов лекарств: антагонисты рецептора эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы-5, растворимые гуанилатциклазные стимуляторы, аналоги простациклина и агонисты рецепторов простациклина. Долгосрочные исследования показали, что различные комбинации этих препаратов улучшают выживаемость пациентов с легочной гипертензией. Для пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией наилучшим выбором будет проведение легочной эндартерэктомии. Для неоперабельных пациентов эффективным показал себя риоцигуат, стимулятор растворимой гуанилатциклазы. У пациентов с легочной гипертензией вследствие поражения левых отделов сердца или заболевания легких не были доказаны безопасность и эффективность использования легочных вазодилататоров.

Легочная гипертензия, определяемая средним давлением в легочной артерии 25 мм рт. ст. и более в покое, является распространенной патологией, часто ассоциированной с различными заболеваниями, преимущественно с поражениями левых отделов сердца и заболеваниями легких. Термин легочная артериальная гипертензия используется для описания редкого подтипа легочной гипертензии, характеризующейся ангиопролиферативной васкулопатией, поражающей, главным образом, легочные артерии малого калибра, что приводит к их прогрессирующему ремоделированию, повышению резистентности и, в конечном счете, к правосторонней сердечной недостаточности. Гемодинамически легочная гипертензия классифицируется как прекапиллярная или посткапиллярная на основании давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) или, при отсутствии митрального стеноза, на основании конечного диастолического давления левого желудочка. При прекапиллярной легочной гипертензии давление в левых отделах сердца нормальное, то есть не более 15 мм рт. ст. При посткапиллярной легочной гипертензии оно повышается (> 15 мм рт. ст.). У некоторых пациентов с посткапиллярной легочной гипертензией существует дополнительный прекапиллярный компонент, который обозначается как диастолический градиент давления (разница между диастолическим давлением в артерии и ДЗЛА), равный 7 мм рт. ст. и более, или повышенное сопротивление легочных сосудов. В зависимости от патофизиологии, клиники и терапевтической перспективы, легочная гипертензия делится на пять групп: легочная артериальная гипертензия; легочная гипертензия вследствие поражения левых отделов сердца; легочная гипертензия из-за болезни легких или гипоксии; хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия; легочная гипертензия с неясными мультифакторными механизмами.

Группа 1 – легочная артериальная гипертензия

Легочная артериальная гипертензия состоит из идиопатических, медикаментозно-ассоциированных, наследуемых форм и легочной артериальной гипертензии, связанной с болезнями соединительной ткани, ВИЧ-инфекцией, портальной гипертензией, врожденными пороками сердца и шистосомозом. Все эти формы имеют общие гемодинамические положения с прекапиллярной легочной гипертензией, часто сопровождаются низким сердечным выбросом и высоким сопротивлением легочных сосудов.

Гистологическим признаком легочной артериальной гипертензии является облитерация небольших легочных артерий, вызванная пролиферирующими эндотелиальными и гладкомышечными клетками. В результате повышается легочное сосудистое сопротивление, приводящее к постепенному растяжению правого желудочка. При отсутствии лечения легочная артериальная гипертензия прогрессирует, и наиболее частой причиной смерти у этих пациентов является правосердечная недостаточность.

В США пациенты, внесенные в регистр национальных институтов здоровья с 1981 по 1985 год, до того, как стали доступными эффективные методы лечения, имели медиану выживаемости 2-8 лет после постановки диагноза. В то время в этот регистр включали пациентов с тем, что тогда называлось первичной легочной гипертензией, а сегодня классифицируется преимущественно как идиопатическая легочная артериальная гипертензия. У пациентов с легочной артериальной гипертензией, связанных с болезнью соединительной ткани и с портальной гипертензией, выживаемость еще хуже, тогда как пациенты с легочной артериальной гипертензией, связанной с врожденным пороком сердца, как правило, имеют более долгосрочную выживаемость.

Лечение схоже для всех форм легочной артериальной гипертензии, хотя почти во всех исследованиях включали преимущественно пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией или связанной с болезнью соединительной ткани. Как правило, основные результаты этих испытаний были подтверждены небольшими исследованиями и сериями случаев с другими формами легочной артериальной гипертензии. Общие меры лечения включают в себя иммунизацию против гриппа и пневмококковой инфекции и психосоциальную поддержку. Диуретики назначаются по мере необходимости. Выбор препарата является эмпирическим, поскольку не было исследований, сравнивающих использование различных диуретиков. То же самое можно сказать и об использовании антагонистов минералокортикоидных рецепторов, таких как спиронолактон или эплеренон. Антикоагулянтная терапия была в своё время предложена, главным образом, из-за гистологических исследований, показывающих тромбоз in situ в поражённых легочных сосудах, и из-за данных наблюдений, указывающих на улучшение выживаемости у пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией, получающих антикоагулянтную терапию. Однако в последних ESC/ERS 2015 рекомендациях утверждается, что антикоагулянтная терапия может быть рассмотрена лишь у пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией, но не с другими формами легочной артериальной гипертензии.

Большинство пациентов с легочной артериальной гипертензией показывают незначительный гемодинамический ответ на легочные сосудорасширяющие средства. Однако около 5-10% этих пациентов отчетливо проявляют легочную вазореактивность с нормализацией или почти нормализацией их легочной гемодинамики во время острой фазы декомпенсации. Такие пациенты обладают замечательным ответом на лечение блокаторами кальция в высоких дозах, показывая устойчивое улучшение или даже нормализацию гемодинамики с отличным долгосрочным результатом. Такие пациенты встречаются почти исключительно лишь среди групп с идиопатической легочной артериальной гипертензией и преимущественно в группе молодых женщин. Пациенты с другими формами легочной артериальной гипертензии почти никогда не испытывали долгосрочного улучшения от терапии блокаторами кальция. В настоящее время одобрено несколько препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии: антагонисты рецептора эндотелина – амбризентан, бозентан и мацитентан; ингибиторы фосфодиэстеразы-5 – силденафил и тадалафил; растворимый гуанилатциклазный стимулятор риоцигуат; аналоги простациклина – берапрост, эпопростенол, илопрост и трепростинил; и агониста рецептора простациклина – селексипаг.

Группа 2 – легочная гипертензия из-за поражения левых отделов сердца

Легочная гипертензия, обусловленная левосторонней сердечной недостаточностью, является, пожалуй, наиболее распространенным типом легочной гипертензии и состоит из трех основных групп: легочной гипертензии из-за систолической дисфункции левого желудочка, легочной гипертензии из-за диастолической дисфункции левого желудочка и легочной гипертензии вследствие клапанной патологии. Во всех случаях легочная гипертензия связана с неблагоприятной клиникой и плохим прогнозом. У пациентов с левосторонней сердечной недостаточностью легочная гипертензия представляет собой либо изолированную посткапиллярную легочную гипертензию, либо как посткапиллярную с прекапиллярным компонентом. Посткапиллярная легочная гипертензия с прекапиллярным компонентом была связана с особенно плохой выживаемостью и является важной целью терапии. Однако нет достаточных доказательств того, что препараты, используемые для легочной артериальной гипертензии, безопасны и эффективны у пациентов с левосторонней сердечной недостаточностью, с или без легочной гипертензии.

В одном испытании исследовались эффекты от внутривенного введения эпопростенола по сравнению со стандартным лечением у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка менее 25%, сердечным индексом 2·2 л/мин/м2 или менее и ДЗЛА >15 мм рт. Титрование дозы эпопростенола в катетерной привело к значительному увеличению сердечного индекса от 1,8 до 2·6 л/мин/м² и снижению ДЗЛА с 25 мм рт. ст. до 20. Тем не менее, на расстоянии пешего теста не было отмечено никаких улучшений, и исследование было прекращено досрочно из-за тенденции к снижению выживаемости у пациентов, получавших эпопростенол. Некоторые антагонисты рецептора эндотелина были исследованы в качестве лечения левосторонней сердечной недостаточности, но ни один из них не был признан эффективным. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5, особенно силденафил, также применялись у пациентов с левосторонней сердечной недостаточностью с легочной гипертензией и без нее. Для многих исследователей эти препараты представляют особый интерес, поскольку они не только уменьшают легочное сосудистое сопротивление, но также могут улучшить систолическую и диастолическую функцию левого желудочка. Однако данные рандомизированных контролируемых исследований довольно скудные.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и риоцигуат по-прежнему видятся многообещающими препаратами в лечении легочной артериальной гипертензии, но требуются долгосрочные испытания для определения того, являются ли они полезными для пациентов с левосторонней сердечной недостаточностью. В настоящее время использование препаратов, одобренных для легочной артериальной гипертензии, не рекомендуется пациентам с легочной гипертензией из-за поражения левых отделов сердца.

Группа 3 – легочная гипертензия из-за болезни легких

После заболеваний сердца болезни легких являются второй наиболее распространенной причиной легочной гипертензии, особенно хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и интерстициальные болезни легких. Пациенты чаще страдают на поздних стадиях болезни, но легочная гипертензия может развиваться и у пациентов с умеренными нарушением функции легких и отсутствием жесткой корреляции между нарушением функции легких и тяжести легочной гипертензии. При ХОБЛ, а также при интерстициальных заболевании лёгких, развитие легочной гипертензии связано с ухудшением симптомов, нарушением газообмена и низкой выживаемостью. Следовательно, в этой популяции пациентов обосновано использования лекарств, нацеленных на легочную гипертензию, но, как и при левосторонней сердечной недостаточности, нет убедительных доказательств того, что такие методы лечения являются безопасными и эффективными у пациентов с легочной гипертензией из-за болезни легких. Ни одно из исследований, которые были сделаны до сих пор с легочными вазодилататорами у пациентов с болезнью легких, не показало убедительные доказательства эффективности. Тем не менее, все исследования имели различные ограничения, включая размер выборки, продолжительность, выбор конечных точек и отсутствие инвазивной гемодинамики.

Группа 4 – хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

Для лечения данной патологии наиболее предпочтительным вариантом является легочная эндартерэктомия. Для тех, кому не может быть выполнена данная операция, интервенционная баллонная легочная ангиопластика является новым альтернативным вариантом лечения. Риоцигуат – единственный препарат, одобренный для лечения неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Другие классы препаратов используются с более низким уровнем рекомендации.

Группа 5 – легочная гипертензия с нечеткими многофакторными механизмами

Эта группа содержит различные, гетерогенные формы легочной гипертензии, большинство из которых не изучались в рандомизированных контролируемых исследованиях. Следовательно, конкретных рекомендаций по лечению не существует. Большинство современных клинических исследований используют лекарства, которые уже доказали свою эффективность в лечении легочной артериальной гипертензии, хотя существуют и новые подходы. Например, уже был протестирован иматинибом, ингибитор рецепторных тирозинкиназ. У пациентов с легочной артериальной гипертензией иматиниб улучшал гемодинамику, NT-proBNP и результаты шестиминутного пешего теста, но не влиял на прогрессирование заболевания и результаты выживаемости. Наряду с проблемами безопасности, которые включали увеличение риска субдуральной гематомы, это привело к остановке испытания. В итоге, ингибиторы тирозинкиназы остаются потенциально полезными в отношении легочной гипертензии. В дополнение к медикаментозной терапии существует интервенционный подход, включающий денервацию легочной артерии при различных формах легочной гипертензии.

Источник

Hoeper M. M. et al. Treatment of pulmonary hypertension //The Lancet Respiratory Medicine. – 2016.

Читайте также: