Механизм действия опиоидов - морфина и трамадола

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 21.12.2024

Употребление наркотиков наносит невосполнимый вред здоровью и представляет опасность для жизни!

За последние 20 лет, согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), уровень злоупотребления рецептурными опиоидами, включая трамадол, остался чрезвычайно высоким. В терапевтической дозе наркотический анальгетик безопасен. Связанный с ним вред обусловлен развитием зависимости и случаями передозировки со смертельным исходом, особенно в сочетании с другими психоактивными веществами.

Опиоидный анальгетик трамадол

Трамадол («Трамал», «Синтрадон») – это довольно старый опиоидный анальгетик, который широко применяют в медицине для купирования умеренной и сильной боли, в частности у онкологических пациентов. Его обезболивающая активность лишь в 5 раз меньше, чем у морфина. Вещество продается в качестве монопрепарата или в сочетании с парацетамолом («Паратрам», «Залдиар»).

Химические свойства

Особенности лекарственного соединения обусловлены его строением. Трамадол представляет собой синтетический опиоид, обладающий свойствами агониста-антагониста. Фармацевтическое действие осуществляется в соответствии с такими механизмами:

Активация опиоидных мю-, дельта- и каппа-рецепторов.
Замедление метаболизма нейромедиаторов (серотонин, норадреналин) и их стабилизация – влияние на моноаминергическую систему.
Открытие ионных каналов и гиперполяризация мембран клеток нервной системы.

Активация одного или нескольких механизмов зависит от оптического строения вещества. Обычно трамадол – это смесь изомеров (рацемат), поэтому отсутствует значительная перегрузка какой-либо из систем. Это объясняет меньшее количество побочных эффектов по сравнению с тем же морфином.

Является ли трамадол наркосодержащим препаратом?

При первичном изучении трамадола, когда подтвердили участие опиоидной системы в формировании обезболивающего эффекта, его смело отнесли к группе наркотических анальгетиков. Установление смешанного механизма действия позволило объяснить слабую выраженность побочных явлений, свойственных другим «собратьям» морфина, однако вопрос о его фармацевтической принадлежности остается открытым. На территории России препарат включен в список Жизненно необходимых и важнейших лекарств (ЖНВЛП), но в Украине и Республике Беларусь он входит в перечень наркотических средств.

Таким образом, по нынешней классификации РФ трамадол не считается наркотиком, так как его отнесли к группе сильнодействующих веществ, но для покупки все равно нужен рецепт от врача. При этом бесспорным остается факт немедицинского применения препарата в дозах, которые значительно превышают терапевтический диапазон. Точный путь развития зависимости пока малоизучен, но общепризнан.

Самым страшным последствием является необратимая умственная деградация

Необходимо как можно раньше распознать зависимость и начать ее лечить.

Рекреационное употребление

Анальгетик представлен различными лекарственными формами, но проще всего достать капсулы и таблетки, дозировка зависит от производителя. Трамадол для наркозависимых популярен по таким причинам:

улучшает настроение
снимает чувство усталости
купирует боль разной интенсивности
сглаживание симптомов депрессии и тревожного синдрома
вызывает качественное изменение восприятия окружающей действительности

Часто нелегальных потребителей использует медикамент для увеличения продолжительности полового акта. Однако этот эффект непостоянен и выражен слабее, чем у стимуляторов.

Наркотический эффект

Максимальная суточная доза в медицине не превышает 0,4 г. Рекреационное употребление начинают с 0,6 г. У наркоманов, принимающих трамадол, наркотический эффект имеет следующие особенности:

эйфория сильная, сопровождает почти весь период опьянения;
продолжительность «трипа» - 7-10 ч;
у потребителей присутствуют стереотипии – они начинают получать «кайф» от банальных действий, привлекших их внимание, например, от собственного дыхания или длительного наблюдения за деревом;
выражены симптомы депрессии центральной нервной системы – медлительность, заторможенность реакций, сонливость, угнетение рефлексов;
также присутствует возбуждающий эффект из-за двойственности механизма действия.

Доказано, что даже при регулярном приеме в дозе до 300 мг развитие толерантности и лекарственной зависимости – большая редкость.

Конечно, влияние трамадола на организм имеет свои особенности. Склонность к наркотизации зависит от исходного состояния здоровья (и психики) человека, а также концентрации вещества в крови.

Выводы различных исследований говорят о том, что высокий уровень злоупотребления трамадолом обусловлен его легким доступом в аптеках и на незаконном рынке (он продается в больших количествах), его более низкой ценой по сравнению с запрещенными наркотиками, мнением среди потребителей о том, что трамадол так же безопасен, как и любой другой препарат рецептурного отпуска, и легкостью, с которой его можно спрятать.”

Эффективен ли трамадол при «ломке»?

В среде наркозависимых активно процветает обмен якобы полезной информацией. Так, когда-то пытались проводить опыты по купированию синдрома отмены опиатов с помощью этого анальгетика, но они показали неутешительные результаты. Согласно актуальным клиническим рекомендациям и протоколам, трамадол против наркотиков и абстиненции попросту бесполезен.

Из-за фармакологических особенностей препарат нельзя применять для заместительной терапии лицам с опиоидной зависимостью. Действительно, он может временно подавить боль при абстиненции, но последствия могут быть необратимы. Трамадол при «ломках» не рекомендован, так как его антагонистические свойства способны лишь усилить и без того тяжелое состояние вплоть до летального исхода.

Токсичность

Употребление анальгетика считается относительно безопасным, и требует установления четких показаний к назначению. Важно учитывать, что у людей, имеющих заболевания печени и почек, замедляется выведение трамадола и его метаболитов. Чтобы избежать избыточного накопления токсичного вещества в организме, следует увеличить интервалы между приемами, или заменить его на другой препарат.

Терапевтические дозы трамадола практически не оказывают негативного влияния на сердечно-сосудистую систему и дыхание, но тормозят перистальтику пищеварительного тракта. Наркоманы превышают допустимое количество порой в несколько раз, поэтому побочных эффектов не избежать. Наиболее опасно смешивание опиоида с другими психоактивными веществами, в том числе с алкоголем, из-за чрезмерного угнетения дыхательного центра.

Побочные эффекты и противопоказания

Обычно симптоматическое лечение трамадолом переносится хорошо. Нерецептурное применение в больших дозах сопровождается следующими побочными явлениями:

Механизм действия опиоидов - морфина и трамадола

Опиоиды в анестезиологии. Фентанил, кодеин и морфин

Опиоиды — необходимый компонент в нейроанестезии и неврологической интенсивной терапии.
Они применяются для притупления реакций сердечно-сосудистой и нервной систем на стимуляцию, для снижения потребности в других седативных препаратах и средствах для анестезии, обеспечения синхронизации с аппаратом ИВЛ и анальгезии в палатах интенсивной терапии или во время операции.

Хотя обычно применяют препараты кратковременного действия, в течение многих лет с успехом использовались и длительно действующие средства, причем нет достаточных доказательств преимущества одних над другими.

Ремифентанил является самым распространенным средством для интраоперационного использования. Он в целом вытеснил закись азота. Морфин используется для послеоперационного обезболивания и для седации у тяжелобольных,

Церебральные эффекты опиоидов

За исключением своего анальгетического эффекта, воздействие опиоидов на ЦНС минимально. Имеется лишь несколько прямых эффектов.
Метаболизм головного мозга под действием опиоидов. Все опиоиды в высоких дозах снижают уровень церебрального метаболизма и кровотока. В терапевтических дозах опиоиды не влияют на реакционную способность мозга к СО2 и не изменяют ауторегуляцию мозгового кровотока.

ВЧД под действием опиоидов. Прямое воздействие на ВЧД незначительно. Возможен подъем ВЧД если в результате применения опиоида развивается угнетение дыхания и гиперкапния.
Нейропротекция под действием опиоидов. По некоторым данным опиоиды обладают нейропротективными свойствами, но клиническая значимость этого не выяснена.

ЭЭГ под действием опиоидов. Все опиоиды вызывают изменения ЭЭГ. Обычно эти изменения дополняются эффектом от других используемых средств анестезии. Очень высокие дозы опиоидов могут вызвать эпилептиформную активность на ЭЭГ. При обычных дозах этого не происходит. Данный эффект может использоваться, например, для индукции судорожной активности при «картировании» коры перед хирургическим удалением эпилептогенного очага.

Фентанил:
• Препарат кратковременного действия с самым долгим опытом применения в этой группе.
• Фентанил не подходит для использования в виде инфузии и применяется в виде болюсного введения перед индукцией и перед этапами операции, сопровождающимися стимуляцией нервов, такими как разрез кожи, ТМО и ушивание ТМО.
• В неотложных ситуациях может использоваться как анальгетик, но послеоперационная анальгезия фентанилом очень кратковременно.

Алфентанил:
• Благодаря особенностям своей фармакокинетики алфетанил может применяться в виде инфузий, хотя после длительной инфузии пробуждение пациента затягивается.
• Очень быстрое развитие эффекта (1-2 мин.) делает этот препарат идеальным для использования перед манипуляциями вызывающими стимуляцию нервов, такими как ларингоскопия или закрепление скоб Мэйфилда.
Ремифентанил наиболее широко известный препарат короткого действия для интраоперационного использования.

Очень короткий период полужизни делает этот препарат идеальным для титрации при внутривенной инфузии:
• По своим свойствам он способен заменить закись азота и использоваться для анестезии в комбинации с ингаляционными и внутривенными анестетиками, такими как пропофол.
• Эффект ремифентанила насколько короткий, что, перед экстубацией трахеи и выходом из наркоза необходимо ввести опиоид длительного действия для экстубации.
• Единственным исключением может стать пациент с угнетением сознания до операции, которого необходимо разбудить сразу после окончания операции для оценки неврологического статуса. Впрочем, многие из этих пациентов переводятся в палату интенсивной терапии в состоянии продленной седации и па ИВЛ.
• Болюсно (0,5 мкг/кг) применять ремифентанил надо с большой осторожностью, так как он может вызвать резкое снижение ЧСС и АД, что негативно повлияет на перфузионное давление мозга.
• Алгоритмы контролируемой инфузии широкодоступны при наличии удобных в использовании шприцевых инфузоматов. Нужно выбрать необходимую концентрацию препарата в плазме или целевом месте введения и внести данные о весе, возрасте и поле пациента. Инфузии будет проводиться автоматически по формулам.
• Длительное назначение ремифентанила интраоперационно может привести к острой резистентности к опиоидам, что потребует повышения дозы опиоидов для обезболивания в послеоперационном периоде.
• Некоторые анестезиологи используют свойство ремифентанила угнетать дыхание, чтобы уменьшить или вообще избежать использования миорелаксантов во время операции.
• Некоторые анестезиологи продолжают инфузию низких доз ремифентанила до экстубации, чтобы избежать гипертепзии во время процедуры.

Кодеин

До недавнего времени внутримышечное введение кодеина было основой послеоперационного обезболивания после краниотомии, потому что считалось, что этот препарат не угнетает сознание и не смазывает неврологическую картину. Но из-за хорошо известных недостатков кодеина, многие клиники перешли на использование морфина.
• Кодеин нельзя вводить внутривенно, поэтому быстрая титрация дозы для анальгезии затруднительна.
• У большого процента пациентов кодеин слабо подвергается метаболизму и поэтому его анальгетический эффект недостаточен.
• Обычно стандартной дозы кодеина для обеспечения адекватной анальгезии недостаточно.
• Нет доказательств, что при уровне анальгезии, обеспечиваемом кодеином, существуют отличия от других опиоидов в отношении угнетения дыхания и влияния на неврологическую картину.

Морфин

Морфин традиционно остается самым популярным средством для послеоперационного обезболивания, хотя также успешно применяется петидин.

Если использовался рсмифентанил, то морфии в дозе меньшей, чем при анестезии при не-нейрохирургических операциях (например, 0,05-0,1 мг/кг) следует ввести за 30 минут до выхода из наркоза.
• Также необходимо назначить противорвотное средство.
• В послеоперационном периоде морфии можно вводить подкожно болюсно, внутривенно микроструйно, использовать контролируемое пациентом обезболивание или назначать внутрь в таблетках.
• В большинстве случаев заботы о чрезмерной седации и угнетении дыхания не столь важны, как обеспечение адекватного обезболивания.
• Особое внимание нужно уделить пациентам с угнетением сознания и с тяжелой сопутствующей патологией.
• И нфузия морфина применяется в палатах интенсивной терапии для обеспечения седации и снижения кашля и угнетения дыхания у пациентов на ИВЛ.

Кратко об опиоидах в анестезиологии:
• Ремифснтанил — хороший препарат при правильном использовании. При неправильном применении отмечаются скачки артериального давления и ЧСС.
• Если ремифентанил используется в качестве важного компонента анестезиологической техники, необходимо внимательно относиться к дозированию пропофола. Длительная инфузия должна быть строго обоснована.
• Отсутствуют обоснованные подтверждения того, что интраоперационное использование какого-либо ониоида обеспечивает лучший выход пациента из наркоза.
• Несмотря на то, что от кодеина практически отказались во «взрослой» нейроанестезиологии, он иногда используется у детей.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Опиоиды, их аналоги и антагонисты

К этой группе относятся наркотические анальгетики (от греч. аlgos — боль и an — без), обладающие выраженной способностью ослаблять или устранять чувство боли.

Анальгезирующую активность проявляют вещества, имеющие различное химическое строение, и реализуется она различными механизмами. Современные анальгетики делят на две основные группы: наркотические и ненаркотические. Наркотические анальгетики, оказывая, как правило, сильное обезболивающее действие, вызывают побочные эффекты, основным из которых является развитие пристрастия (наркомания). Ненаркотические анальгетики действуют менее сильно, чем наркотические, но не вызывают лекарственной зависимости — наркомании.

Для опиоидов характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их применения в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в разных областях медицины, особенно при травмах, оперативных вмешательствах, ранениях и т.д. и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.). Оказывая особое влияние на ЦНС, опиоиды вызывают эйфорию, изменение эмоциональной окраски боли и реакции на нее. Наиболее существенным их недостатком является опасность развития психической и физической зависимости.

К этой группе анальгетиков относят природные алкалоиды (морфин, кодеин) и синтетические соединения (тримеперидин, фентанил, трамадол, налбуфин и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу модификации молекулы морфина с сохранением элементов его структуры или ее упрощением. Путем химической модификации молекулы морфина получены также вещества, являющиеся его антагонистами (налоксон, налтрексон).

По выраженности анальгетического действия и побочным эффектам препараты различаются между собой, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химическими свойствами и соответственно со взаимодействием с рецепторами, вовлеченными в осуществление их фармакологических эффектов.

В понимании нейрохимических механизмов действия опиоидов большую роль сыграло открытие в 70-х годах специфических опиатных рецепторов и их эндогенных пептидных лигандов — энкефалинов и эндорфинов. Опиатные рецепторы сконцентрированы в основном в ЦНС, но содержатся также в периферических органах и тканях. В мозге опиатные рецепторы находятся в основном в структурах, имеющих непосредственное отношение к передаче и кодированию болевых сигналов. В зависимости от чувствительности к разным лигандам среди опиатных рецепторов выделяют субпопуляции: 1-(мю), 2- (каппа), 3-(дельта), 4-(сигма), 5-(эпсилон), имеющие различную функциональную значимость.

По характеру взаимодействия с опиатными рецепторами все опиоидергические препараты подразделяются на:

- агонисты (активируют все типы рецепторов) — морфин, тримеперидин, трамадол, фентанил и др.;

- частичные агонисты (активируют преимущественно мю-рецепторы) — бупренорфин;

- агонисты-антагонисты (активируют каппа- и сигма- и блокируют мю- и дельта- опиатные рецепторы) — пентазоцин, налорфин (блокирует преимущественно мю-опиатные рецепторы и в качестве анальгетика не применяется);

- антагонисты (блокируют все типы опиатных рецепторов) — налоксон, налтрексон.

В механизме действия опиоидов играет роль угнетающее влияние на таламические центры болевой чувствительности, проводящие болевые импульсы к коре головного мозга.

В медицинской практике применяется ряд опиоидов. В дополнение к морфину созданы его пролонгированные лекарственные формы. Получено также значительное количество синтетических высокоактивных анальгетиков этой группы (тримеперидин, фентанил, бупренорфин, буторфанол и др.), обладающих высокой анальгетической активностью с разной степенью «наркоманического потенциала» (способность вызывать болезненное пристрастие).

При отравлении или передозировке наркотическими анальгетиками используют антагонисты, блокирующие все типы опиоидных рецепторов (налоксон и налтрексон).

На нервных клетках имеются места связывания эндогенных веществ, известных как эндогенные опиоиды. Опиатные рецепторы присутствуют в различных областях головного мозга, в спинном мозге, а также в нервных сплетениях кишечника и мочевого пузыря. Существуют различные типы рецепторов, которые обозначаются греческими буквами: δ, κ и μ.

Эндогенные опиоиды — пептиды различной длины, которые образуются при расщеплении предшественников проэнцефалина, проопиомеланокортина и продинорфина. Все опиоиды содержат пентапептиды метионин-энкефалина или лейцин-энкефалина: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu (или -Met). Именно эта активная область связывается с опиатными рецепторами, повышает проводимость К + и тем самым вызывает гиперполяризацию. В результате возбудимость клетки снижается.

Сок из опийного мака (Papaver somniferum) содержит ряд алкалоидов. Высушенный опиумный сок называется опиумом: он известен со времен античности. Основной алкалоид, морфин, был выделен в 1807 г. Помимо морфина опий содержит два других алкалоида, представляющих медицинский интерес: кодеин — противокашлевое и слабое обезболивающее средство и папаверин, обладающий спазмолитическим свойством. Морфин — сильный анальгетик, но имеет узкий терапевтический индекс.

Неудивительно, что был начат поиск средств, имеющих меньше побочных эффектов при сохранении обезболивающей эффективности. Существует несколько полусинтетических производных морфина (гидроморфон, оксикодон и бупренорфин) и ряд полностью синтетических наркотиков (меперидин, метадон, пентазоцин, фентанил). Ни одно из этих лекарственных средств не имеет принципиальных преимуществ по сравнению с морфином.

а) Побочные эффекты опиоидов. Опиоиды угнетают дыхательный центр. Даже в терапевтической дозировке обнаруживается снижение чувствительности к напряжению О₂ и содержанию СО₂ в крови. Особенно чувствителен дыхательный центр у новорожденных, поэтому при возможности опиоиды не следует назначать женщинам во время родов. Для лечения вызванного опиоидами угнетения дыхания у новорожденных эффективен налоксон.

У взрослых с хроническими нарушениями газообмена (при эмфиземе легких) повышена чувствительность дыхательного центра к морфину и его производным. Даже обычная доза может привести к центральному угнетению дыхания. Поэтому опиоиды противопоказаны пациентам с расстройствами газообмена.

При первом использовании опиоидов возможна рвота; этот эффект обусловлен стимуляцией хеморецепторов в самом заднем поле. При регулярном применении опиоидов этот побочный эффект исчезает.

Опиоиды стимулируют парасимпатические ядра, поэтому наблюдается сужение зрачков. Это важно с диагностической точки зрения, т. к. зрачки расширяются только в терминальной стадии угнетения дыхания.

В ЖКТ повышается тонус гладких мышц, ингибируется пропульсивная двигательная активность развивается запор. Замедляется опорожнение желудка, затрудняется отток желчи и секреторная активность поджелудочной железы, опорожнение мочевого пузыря.

б) Толерантность (привыкание). При повторных введениях опиоидов возможно развитие привыкания к их центральным эффектам. Для достижения аналогичного обезболивания требуется постоянно повышать дозу препарата. Толерантность к периферическим эффектам препарата развивается в меньшей степени. Запор вызванный морфином, может стать настолько сильным, что использование опиоидов приходится прекращать. Нередко с самого начала применения опиоидов назначают слабительные средства.

в) Опиоидная зависимость. Помимо соматической толерантности опиоиды также обладают «роковыми свойством способствовать развитию лекарственной зависимости. Зависимость связана с развивающейся при приеме опиоидов эйфорией и при длительном неконтролируемом приеме приводит к тяжелому негативному симптомокомплексу — синдрому отмены при прекращении приема средства. Развивается «опиоидный голод».

Интенсивность эйфории («прихода») в ответ на введение морфина определяется кинетическими параметрами, чем быстрее повышается концентрация опиоидов в межклеточном пространстве мозга, тем сильнее эффект воздействия на человека с наркотической зависимостью. Поэтому повышение концентрации - основа для развития зависимости. Риск развития привыкания к отдельным опиоидам зависит от:
- их липофильности, которая определяет быстроту проникновения через ГЭБ;
- лекарственной формы (при которой происходит замедленное высвовождение препарата).

На рисунке ниже представлен расчетный риск наркомании в зависимости от свойства наркотиков и путей введения. Назначение большинства опиоидов регулируется особыми правилами (списки препаратов, подлежащих контролю). Некоторые опиоидные анальгетики, такие как кодеин и трамадол, учитывая низкий риск зависимости их выписывают в обычном порядке.

г) Показания для опиоидов. На практике опиоиды используют в следующих ситуациях:
- внезапная, очень острая боль; морфин можно вводить п/к, но за короткое время;
- хронический болевой синдром,особенно при терминальных стадиях заболеваний. В этой ситуации пациентам в необходимом количестве назначаютта-блетки с контролируемым высвобождением морфина или пластыри с фентанилом. Важно добиться устойчивого уровня препарата в крови. Пациенты сами регулируют прием таблеток морфина в зависимости от потребностей;
- если боль не настолько сильная, чтобы назначать опиоиды, можно применять трамадол. Он занимает промежуточное положение между опиоидами и жаропонижающими анальгетиками и не вызывает зависимости.

Отдельного описания требуют два производных морфина с заместителями по группе -ОН. Это героин, который описан в отдельной статье, и метаболит морфин-6-глюкуронид.

д) Морфин. Метаболизм морфина происходит путем присоединения глюкуроновой кислоты в положениях 3 и 6. Больше синтезируется морфин-3-глюкуронида, но он не обладает аналгезирующим свойством. В отличие от него морфин-6-глюкуронид — более сильный анальгетик, чем исходное вещество.

Странно то, что морфин-6-глюкуронид обладает более высокой гидрофильностью и самостоятельно не может пройти через ГЭБ. Тем не менее есть данные, что анионный транспортный полипептид в эндотелии сосудов головного мозга переносит его через этот барьер. При измерении концентрации морфина и морфина-6-глюкуронида в единицах объема головного мозга обнаружено, что концентрация морфина после введения выше, чем концентрация морфин-6-глюкуронида. Тем не менее обезболивающий эффект определяется морфин-6-глюкуронидом; это вещество не может проникнуть в клетки мозга из-за гидрофильности и остается во внеклеточном пространстве.

Морфин же проникает в клетки, в целом в значительно большем объеме. Концентрация морфина в ВКЖ падает до очень низкого уровня. Опиатные рецепторы находятся на поверхности нервных клеток, и связывание с ними происходит с наружной стороны мембраны. Внутриклеточный морфин не может взаимодействовать с рецептором и поэтому не обладает обезболивающим свойством.

е) Особые опиоиды. Несколько препаратов из группы опиоидов заслуживают особого упоминания. Одно из них — налоксон, чистый антагонист опиатных рецепторов, который используется как средство для неотложной помощи при лечении опиоидной интоксикации. По химической структуре этот антагонист лишь незначительно отличается от морфина: вместо метильной группы у атома азота находится заместитель -СН2-СН=СН2.

Налоксон подходит для парентерального введения исключительно из-за высокой пресистемной элиминации. Налтрексон более устойчив к метаболизму и применяется внутрь. Налтрексон может использоваться как дополнительное лекарственное средство при лечении абстинентного синдрома.

Трамадол не вызывает зависимости, но его обезболивающее действие слабее, чем у морфина. Механизм обезболивающего эффекта сложный и включает не только действие на опиатные рецепторы. Трамадол — рацемат. (+)Энантиомер имеет большее сродство к μ-рецептору и более эффективен в этом отношении, чем (-)энантиомер. Кроме того, трамадол ингибирует транспортные системы для обратного захвата нейронами серотонина и норадреналина (эффективность энантиомеров при этом обратная). Основной побочный эффект — рвота (10% случаев). Тем не менее во многих случаях трамадол эффективен, к тому же он не входит в список препаратов подлежащих строгому учету.

Фентанил характеризуется особенно высоким сродством к опиатным рецепторам и заслуживает особого внимания. Он примерно в 20 раз сильнее морфина. Благодаря хорошей проникающей способности его можно использовать в виде пластыря, который создает устойчивый высокий уровень препарата, практически не вызывающий зависимость. Значительное усиление эффекта достигается за счет небольшого заместителя; карфентанил в 5000 раз эффективнее морфина. Это вещество можно распылять в виде высокодисперсного аэрозоля; при вдыхании он оказывает наркотическое, анестезирующее действие и угнетает дыхательный центр. В США используется в ветеринарии для укрощения или контролирования крупных диких животных.

Трамадол (Tramadolum)

Трамадола гидрохлорид — белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса, хорошо растворимый в воде и этаноле.

Фармакологическое действие

Фармакология

Активирует опиатные рецепторы (мю-, дельта- и каппа-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы, в головном и спинном мозге, а также в ЖКТ; способствует открытию калиевых и кальциевых каналов, вызывает гиперполяризацию мембран и тормозит проведение нервного импульса. Замедляет разрушение катехоламинов и стабилизирует их содержание в ЦНС . Анальгезирующий эффект обусловлен снижением активности ноцицептивной и увеличением — антиноцицептивной систем организма. Угнетает кору мозга, оказывает седативное действие, угнетает кашлевой и дыхательный центры, возбуждает пусковую зону рвотного центра, ядра глазодвигательного нерва; вызывает спазм гладких мышц сфинктеров.

После приема внутрь быстро и полно всасывается (90%), абсолютная биодоступность — 68%, T_max — 2 ч. Связывание с белками плазмы — 20%. Объем распределения зависит от способа введения и составляет 306 и 203 л после перорального или в/в введения соответственно. Проходит через ГЭБ и другие гистогематические барьеры, включая плацентарный, секретируется в грудное молоко. Биотрансформация осуществляется в печени с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, в основном путем N- и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Выявлено 11 метаболитов, один из них — моно-О-дезметилтрамадол (М1) — обладает фармакологической активностью. Экскретируется преимущественно почками (90%, из них около 30% — в неизмененном виде) и кишечником (около 10%). При нарушении функции печени и почек (Cl креатинина менее 80 мл/мин) замедляется элиминация.

Применение вещества Трамадол

Болевой синдром средней и сильной интенсивности (в т.ч. при злокачественных новообразованиях, травмах, в послеоперационном периоде). Обезболивание при проведении болезненных диагностических или терапевтических мероприятий.

Противопоказания

Гиперчувствительность; состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением ЦНС (отравление алкоголем, снотворными ЛС, наркотическими анальгетиками и другими психоактивными ЛС); риск суицида, склонность к злоупотреблению психоактивными веществами, одновременный прием ингибиторов МАО (и период в течение 2 нед после их отмены), тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, беременность (I триместр), кормление грудью (в случае длительного применения), детский возраст до 1 года (для парентерального введения) и до 14 лет (для приема внутрь).

Ограничения к применению

Опиоидная наркомания, нарушение сознания различного генеза, повышенное внутричерепное давление, ЧМТ , эпилепсия, боль в брюшной полости неясного генеза (острый живот), нарушение функции почек и/или печени.

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначение трамадола возможно во время беременности (II и III триместр) только под строгим медицинским наблюдением, если польза для матери превышает риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

Побочные действия вещества Трамадол

Со стороны нервной системы и органов чувств: повышенное потоотделение, головокружение, головная боль, слабость, повышенная утомляемость, заторможенность, парадоксальная стимуляция ЦНС (нервозность, ажитация, тревожность, тремор, спазм мышц, эйфория, эмоциональная лабильность, галлюцинации), сонливость, нарушение сна, спутанность сознания, нарушение координации движений, неустойчивость походки, судороги центрального генеза (при в/в введении в высоких дозах или при одновременном назначении антипсихотических ЛС (нейролептиков), депрессия, амнезия, нарушение когнитивных функций, парестезии, нарушение зрения, вкуса.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе, запор/диарея, затруднение при глотании.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, ортостатическая гипотензия, синкопе, коллапс.

Со стороны мочеполовой системы: затрудненное мочеиспускание, дизурия, задержка мочи, нарушение менструального цикла

Аллергические реакции: крапивница, зуд, экзантема, буллезная сыпь.

Прочие: одышка; при длительном применении — лекарственная зависимость, при резкой отмене — синдром отмены.

Взаимодействие

Усиливает действие ЛС, угнетающих ЦНС (в т.ч. транквилизаторов, снотворных, седативных и наркозных средств), и этанола. Индукторы микросомального окисления (в т.ч. карбамазепин, барбитураты) уменьшают выраженность анальгезирующего эффекта трамадола и длительность действия. Поскольку карбамазепин усиливает метаболизм трамадола и повышает риск развития судорог, одновременное применение карбамазепина и трамадола не рекомендовано. Длительное применение опиоидных анальгетиков или барбитуратов стимулирует развитие перекрестной толерантности. Анксиолитики повышают выраженность анальгезирующего эффекта; продолжительность анестезии увеличивается при комбинации с барбитуратами. Налоксон активирует дыхание, устраняя анальгезию после применения опиоидных анальгетиков. Ингибиторы МАО , фуразолидон, прокарбазин, нейролептики повышают риск развития судорог (снижение судорожного порога). Хинидин повышает плазменную концентрацию трамадола и снижает М1 метаболита за счет конкурентного ингибирования изофермента CYP2D6.

Ингибиторы изоферментов CYP2D6 (такие как флуоксетин, пароксетин и амитриптилин) и CYP3A4 (такие как кетоконазол, эритромицин) могут снижать метаболизм трамадола и увеличивают риск серьезных побочных эффектов, включая судороги и серотониновый синдром.

Серотонинергические ЛС, такие как антидепрессанты группы СИОЗС , ингибиторы МАО , противомигренозные ЛС (триптаны), линезолид (антибиотик, являющийся обратимым неселективным ингибитором МАО), а также препараты лития при совместном применении с трамадолом могут вызвать серотониновый синдром.

Активность уменьшают аналептики и психостимуляторы, полностью блокируют — налоксон н налтрексон (прямые антагонисты).

Передозировка

Симптомы: угнетение дыхания, вплоть до апноэ, судороги, сужение зрачка, анурия, кома.

Лечение: введение налоксона (специфический антагонист) в/в, промывание желудка, поддержание жизненно важных функций.

Способ применения и дозы

В/в, в/м, п/к, внутрь, ректально. Дозировка индивидуальная, в зависимости от интенсивности и характера болей, длительность и схема лечения определяются врачом. Внутрь, обычная начальная доза взрослым и детям старше 14 лет — 50 мг (повторно, при отсутствии эффекта — через 30–60 мин). Парентерально (в/в, в/м, п/к) — 50–100 мг, ректально — 100 мг (повторное введение свечей возможно через 4–8 ч). Максимальная суточная доза — 400 мг (в исключительных случаях может быть увеличена до 600 мг). Детям в возрасте от 1 года до 14 лет внутрь (капли) или парентерально — разовая доза 1–2 мг/кг, максимальная суточная доза — 4–8 мг/кг.

Пациентам пожилого возраста интервал между введениями следует увеличить (в связи с замедлением выведения препарата). Максимальная суточная доза — не более 300 мг.

Пациентам с заболеваниями почек и печени следует увеличивать интервал между введениями разовых доз.

Читайте также: