Молекулярные маркеры рака эндометрия и ее прогноз

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 21.12.2024

Ежегодно в России диагностируется более 19 000 новых случаев заболевания раком эндометрия [1]. При этом III—IV стадия выявляется лишь в 19,7% наблюдений. Однако, с учетом возможности метастазирования, часть случаев I стадии (IC стадия) и практически полностью II стадия являются запущенными с неблагоприятным прогнозом. В этой связи наиболее важной является проблема диагностики микроинвазивного рака эндометрия [1, 2].

В проблеме раннего инвазивного рака эндометрия, с учетом структурных особенностей строения эндометрия, существуют два основных фактора, требующие конкретизации [3, 4]. Первый из них связан с идентификацией начала стромальной инвазии, второй — с четким (с точностью до миллиметра, как это имеет место при раке шейки матки) определением глубины миометриальной инвазии, которая может рассматриваться в рамках раннего инвазивного (микроинвазивного) рака.

Изучая возможность распознавания высокодифференцированной аденокарциномы и атипической гиперплазии эндометрия, Kurman и Narris (1982) пришли к выводу, что наличие стромальной инвазии соответствует высокодифференцированной аденокарциноме, а отсутствие инвазии стромы — атипической гиперплазии.

Второй критерий — это глубина инвазии в миометрий. История этого вопроса свидетельствует о самых разнообразных подходах к трактовке значимости миометриальной инвазии. При этом рассматривались такие варианты, как инвазия половины миометрия, инвазия 1 /₃ миометрия, инвазия в 1 см и т.д. [5, 6]. Существующие классификации позволяли варьировать достаточно в широком диапазоне в рамках I стадии заболевания. Вполне понятно, что вероятность лимфогенного метастазирования при любом из этих вариантов колебалась достаточно широко: 1,5—24% было обусловлено величиной матки (миома, аденомиоз) и, соответственно, различием в толщине миометрия. Целенаправленные исследования по этой проблеме свидетельствуют, что при отсутствии инвазивного роста в миометрий метастазы в тазовых лимфатических узлах наблюдаются только у 1% больных, а при инвазии в наружную треть миометрия — у 25%, причем у 17% имеются метастазы в поясничных лимфатических узлах [7].

На основании вышеизложенного мы выделяем три основных критерия, по которым может быть сформирована концепция микроинвазивного рака эндометрия.

1. Глубина (степень) миометриальной инвазии, характеризующая микроинвазивный рак, должна быть независима от толщины маточной стенки.

2. Частота регионарного лимфогенного метастазирования должна быть минимальной (не превышающей аналогичный показатель, например, при микроинвазивном раке шейки матки).

3. При этом уровне инвазии традиционные варианты лечения должны обеспечить максимально эффективное излечение.

Материалы и методы

Доказательная база исследования охватывает результаты лечения 684 больных раком эндометрия за период 1984—2010 гг. Всем больным выполнено хирургическое вмешательство с удалением лимфатических узлов зон регионарного метастазирования. Пациентки были разделены на 4 группы в зависимости от послеоперационного гистологического заключения — от варианта инвазивного рака эндометрия.

I вариант — инфильтрация миометрия отсутствует (инвазия ограничена стромой) — 144 пациентки;

II вариант — инфильтрация в миометрий на глубину до 5 мм — 201 больная;

III вариант — инфильтрация в миометрий на глубину от 6 до 10 мм — 161 пациентка;

IV вариант — инфильтрация более 10 мм — 178 больных.

Результаты

Общая частота лимфогенных метастазов составила 12,9%. Эта частота несколько меньше, чем приводимая в госпитальных статистиках, включающих все наблюдения рака эндометрия [6]. В целом при начальных вариантах инвазивного процесса (стромальная инвазия и инвазия в миометрий на глубину до 5 мм) частота метастазов в регионарных лимфатических узлах невелика — 1,2—2,5% [7]. В последующем, по мере увеличения степени инвазии в миометрий (6—10 мм), резко возрастает частота метастазов (10,6%) в лимфоузлы таза, достигая максимума при IV варианте инвазии.

Таким образом, наиболее оптимальная глубина инвазии в миометрий, отвечающая понятию микроинвазивной карциномы эндометрия, соответствует 5 мм. Вероятно, значение этой величины определяется своеобразием лимфатической системы матки, взаимоотношением процесса инвазии и лимфатического коллектора.

Более 300 лет (Нук, 1692) изучается лимфатическая система матки, и все же остается много невыясненных и спорных вопросов. Современная медицина обладает достаточно полными сведениями о направлении внеорганного тока лимфы из матки и ее регионарных узлов. Вместе с тем нерешенными остаются вопросы о вариантах лимфатической капиллярной сети эндометрия в различные возрастные периоды, а также какой путь оттока является основным, какой второстепенным, а какие непостоянными, редкими и необычными. В клинической практике особое значение имеет знание возможных, порой весьма редких анатомо-функциональных характеристик. К сожалению, современная медицина формируется в направлении развития принципов стандартизации, при которых нивелируются и не учитываются редкие признаки или варианты заболевания. Очевидно, что при подобном подходе сужаются границы клинической интерпретации, исключаются или намного снижаются возможности индивидуальной оценки и принятия решений [8]. Как ни парадоксально, но стандартизация привнесла определенные ограничения и в сферу научных разработок, где зачастую весьма прямолинейно трактуется причинно-следственная связь. О неверности подобного подхода предостерегал выдающийся отечественный патолог И.В. Давыдовский (1962), указывая, что «. связь причины и действия — это не линейный, а всегда многосторонний, структурно сложный творческий процесс, отражающий необходимость того или иного закона». Таким вот сложным и малоизученным процессом в онкологии является процесс метастазирования. Еще на ранних этапах канцерогенеза в лимфатических капиллярах можно обнаружить отдельные клеточные элементы и даже целые опухолевые комплексы. Вместе с тем частота реализованных метастазов при начальных этапах злокачественного процесса намного меньше. В этой проблеме настораживает отсутствие метастазов при клинически определяемом раке (табл. 1).

Характерной особенностью лимфатической системы эндометрия является то, что практически каждая железа окружена сетью лимфатических капилляров не только базального, но и функционального слоя. Первые признаки инволюции лимфатической системы эндометрия начинают проявляться в постменопаузе и напрямую связаны с развитием атрофических процессов не только самого эндометрия, но и всей стенки матки. В связи с прекращением циклических изменений и обратным развитием маточных желез, калибр лимфатических капилляров эндометрия резко уменьшается. Лимфатическое русло эндометрия постепенно редуцируется, а местами полностью исчезает. Остается открытым вопрос о лимфатическом ангиогенезе в развивающейся опухоли, что, безусловно, имеет клинически важное значение.

Таким образом, учитывая различия в лимфатической системе функционирующего и атрофического эндометрия, можно предположить различную вероятность лимфогенного метастазирования при одних и тех же параметрах первичной опухоли. Эта теоретически сформированная точка зрения нуждается в целенаправленном исследовании.

Отсутствие до настоящего времени прямой достоверной информации о состоянии регионарных лимфатических узлов диктует необходимость учета косвенных критериев, наиболее важными из которых являются глубина миометриальной инвазии и гистологическая дифференцировка опухоли. Эти два параметра являются как бы конкурирующими в значимости метастазирования (табл. 2).

К этому необходимо добавить ряд положений, касающихся задач по скринингу и ранней диагностике онкологических заболеваний.

Обращает на себя внимание, что в ситуациях G1—2 частота лимфогенных метастазов относительно невелика и составляет от 4,4 до 9,3%. При низкодифференцированной аденокарциноме (G3) частота регионарных метастазов составила 42,3%. Совокупность клинико-морфологических данных свидетельствует о том, что обнаружение высокодифференцированного железистого рака является отражением медленных темпов роста и инвазии опухоли. И наоборот, снижение дифференцировки опухоли, особенно при низкодифференцированном раке, свидетельствует о быстрых темпах роста и нарастании автономности. Этой особенностью низкодифференцированного рака можно объяснить несоответствие временно`го фактора (короткий интервал времени между появлением симптомов и диагностикой заболевания) и стадии выявленного процесса. Учитывая высокую частоту лимфогенного метастазирования низкодифференцированной аденокарциномы, вероятно, необходимо выяснить: насколько справедливо этот вариант аденокарциномы может быть отнесен к раннему раку даже при минимальном уровне инвазии? Сложность однозначного решения заключена в том, что по современной гистологической классификации (FIGO, 1989) в понятие низкодифференцированного рака включены варианты железисто-солидной и солидной аденокарциномы, что не совсем одно и то же [9]. Вероятно, потенциальные возможности метастазирования при этих двух гистологических вариантах аденокарциномы могут различаться. При железисто-солидном раке предполагается определенный временной этап, в ходе которого формировалась дедифференцировка опухоли. При изначально солидной аденокарциноме более всего приемлем принцип развития злокачественного процесса «de novo», а это уже другое качественное состояние, другая биологическая характеристика опухолевого процесса. И здесь перед морфологом возникает ряд трудностей дифференциально-диагностического плана, так как четкое разграничение умереннодифференцированной и низкодифференцированной (железисто-солидный вариант) аденокарциномы зачастую определяет не только выбор объема хирургического лечения, но и вариант последующей терапии (лучевое или химиолучевое лечение).

По предложению ряда исследователей [10—12] в рамках гистологической диагностики рака эндометрия проявилась целесообразность оценки соотношения железистого и солидного компонентов (табл. 3).

Возникающие при гистологическом исследовании трудности в четком установлении степени дифференцировки определяются следующими положениями:

— при выраженном клеточном атипизме, не соответствующем тканевому, снижают степень дифференцировки на один пункт;

— степень дифференцировки аденокарциномы с плоскоклеточной метаплазией определяется по железистому компоненту.

Оценивая зависимость миометриальной инвазии от степени дифференцировки опухоли, можно предположить коррелятивную связь между этими двумя критериями (табл. 4).

Анализ отдаленных результатов лечения этой группы пациенток приведены в табл. 5, 6.

При G1 5- и 10-летние результаты излечения соответственно составили 93,8 и 91,7% несмотря на то, что в этой группе имелись больные с глубокой инвазией в миометрий. По мере снижения дифференцировки соответственно падает эффективность отдаленных результатов терапии.

Таким образом, при начальных уровнях инвазивного процесса при раке эндометрия, независимо от степени гистологической дифференцировки, только хирургическое лечение способно обеспечить благоприятный прогноз. При высокодифференцированном варианте аденокарциномы, независимо от глубины миометриальной инвазии, показатели 5- и 10-летнего излечения довольно высокие. При локализации опухоли в пределах слизистой или с незначительной инвазией миометрия после хирургического лечения прогноз заболевания не зависит от гистологической дифференцировки. Эта особенность ранних стадий рака эндометрия существенно отличает его от распространенных стадий, где гистологический вариант аденокарциномы имеет первостепенное значение.

Построение модели раннего рака эндометрия было бы неполным, если мы не поставили бы перед собой вопрос о возможном изменении объема терапии при раннем инвазивном процессе в сторону его уменьшения. До настоящего времени существует довольно широкий разброс мнений в отношении объема лечения при раке эндометрия I стадии. Вполне очевидно, что принципы лечения при благоприятных факторах прогноза должны быть менее агрессивными. Невозможно представить, чтобы объем лечебных воздействий при высокодифференцированной аденокарциноме эндометрия с инфильтрацией в миометрий на 3 мм был таким же, как при опухоли G3 с инвазией до 10 мм. Реализация принципов щадящего и органосохраняющего лечения является логическим продолжением концепции раннего рака эндометрия и здесь можно выделить три основных направления: сокращение объема хирургического вмешательства, исключение лучевого компонента и гормонотерапия в качестве самостоятельного лечения.

Наши исследования были направлены на обоснование критериев, при которых возможно сокращение объема хирургического вмешательства и исключение лучевого компонента комбинированной терапии. Но прежде необходимо было проследить, на основе каких принципов формируется принятие решения о выборе варианта лечения рака эндометрия, что потребовало ретроспективного анализа архивного материала 464 больных раком эндометрия I стадии (табл. 7, 8).

В анализ были включены лишь те больные, которые были прослежены в течение 5 лет. У пациенток, получивших комбинированное лечение, операция сочеталась с послеоперационной лучевой терапией (дистанционная гамма-терапия СОД 40 Гр).

Комбинированное лечение проведено у 23,2% больных. Если исключение лучевого компонента может быть оправданно в группе больных с начальным инвазивным процессом, то при глубокой инфильтрации миометрия (инвазия более 6 и 10 мм) вряд ли обосновано ограничиться только хирургическим лечением (см. табл. 6). Вместе с тем, как показывает ретроспективный анализ архивного материала, доля таких пациенток достаточно велика — 61,2 и 76,6% соответственно. Недостаточно ясны принципы, по которым вырабатывалась тактика комбинированного лечения у пациенток с начальной инвазией (до 5 мм) — 37,8% и у больных с инвазией более 10 мм — 23,4%. Аналогичная ситуация прослеживается при анализе вариантов терапии в зависимости от степени гистологической дифференцировки опухоли (см. табл. 7). Только в 40,9% наблюдений при низкодифференцированной аденокарциноме предпринято комбинированное лечение.

В настоящее время при раке эндометрия I стадии отсутствуют четко дифференцированные стандартные варианты лечения, опирающиеся на значимые прогностические признаки. Подобная ситуация еще более усугубляется в тех случаях, когда лечение онкологического заболевания проводится в неспециализированных учреждениях.

Прежде всего при I стадии заболевания необходимо дифференцировать несколько вариантов опухолевого процесса, отличающиеся друг от друга по прогностическим критериям и по объему радикального лечения. Одним из вариантов, требующих подобной дифференциации, является ранний инвазивный рак эндометрия. Аргументация этого положения опирается на выполненное проспективное исследование, которое представлено в табл. 9—12.

Разница в показателях 5-летнего излечения между этими двумя группами небольшая — 98,7% при хирургическом и 94,3% при комбинированном лечении. В то же время без сомнения преимущество комбинированного лечения при инвазии более 5 мм, так как оно позволяет добиться у 81,8% больных 5-летнего излечения по сравнению с 69,5% при хирургическом лечении. Сравнительные данные при расширенных вариантах хирургического вмешательства и данные комбинированного лечения не выявили явного преимущества одного вида терапии перед другим у больных с инвазией до 5 мм. Подобные варианты лечения могут быть методом выбора при более глубоком уровне инвазии аденокарциномы эндометрия и/или при низкодифференцированном раке. Уже сам факт почти предельных (более 95%) и идентичных показателей 5-летней выживаемости при различных вариантах хирургического и комбинированного лечения свидетельствует о том, что многие больные получили более агрессивное лечение, чем это необходимо при начальной инвазии.

Заключение

При лечении больных ранним инвазивным раком эндометрия с использованием различных видов хирургического и комбинированного лечения можно отказаться от расширенных вариантов операций и лучевой терапии как этапа комбинированного лечения, без ухудшения отдаленных результатов. Для этих форм рака эндометрия достаточным и адекватным объемом терапии может быть простая экстирпация матки с придатками.

Мы рассмотрели три основных критерия, позволяющих обосновать концепцию микроинвазивного рака эндометрия.

Согласно этим критериям при I стадии рака эндометрия целесообразно выделить варианты опухолевого процесса, имеющие благоприятные прогностические факторы. Основным критерием, определяющим благоприятный прогноз, следует считать величину миометриальной инвазии, не превышающую 5 мм, при котором сохраняется невысокая потенция к лимфогенному метастазированию. Именно при этом объеме опухолевого процесса можно достичь хороших отдаленных результатов излечения, используя простую гистерэктомию.

Экстраполируя модель раннего рака шейки матки, вполне уместно вариант раннего инвазивного рака эндометрия обозначить как микроинвазивный.

Таким образом, микроинвазивному раку эндометрия соответствует опухолевый процесс, инфильтрирующий миометрий на глубину до 5 мм независимо от степени гистологической дифференцировки аденокарциномы. С учетом структурных особенностей строения эндометрия необходимо различать две фазы развития злокачественного процесса в рамках раннего инвазивного рака:

I — фаза стромальной инвазии;

II — фаза ранней миометральной инвазии (инфильтрация миометрия не более 5 мм).

По отношению к раку эндометрия этапность в развитии неоплазии может быть представлена в следующей хронологии (см. рисунок). Рисунок 1. Этапы развития неоплазии.

В представленной хронологии этапов ранней онкологической патологии эндометрия раннему раку соответствует лишь второе звено изложенной цепи — атипическая гиперплазия эндометрия III степени, окончательно регистрируемая только морфологом. Диапазон интересов в рамках раннего выявления заболевания располагается в границах атипической гиперплазии I—II степени до раннего инвазивного (микроинвазивного) рака.

Молекулярные маркеры рака эндометрия и ее прогноз

Был своеобразный взрыв популярности исследований, изучающих молекулярную биологию рака эндометрия (РЭ). Цитогенетические исследования выявили грубые хромосомные нарушения, включая изменение количества репликаций определенных хромосом. Распространенность патологических изменений в данной группе опухолей сравнительно небольшая.

Около 80% содержат нормальный диплоидный набор ДНК. Анеуплоидия остальных 20% обычно связана с высокой злокачественностью, распространением заболевания за пределы матки, неблагоприятным по прогнозу морфологическим вариантом. Так называемая потеря гетерозиготности при раке эндометрия (РЭ) возникает относительно редко по сравнению с другими солидными опухолями.

В случае хромосомной утраты гетерозиготности возникают соответствующие молекулярно-генетические дефекты в области 17р и 10q, которые коррелируют с мутационной инактивацией генов ТР53 и PTEN. Опухоли с большим количеством генетических изменений сопровождаются более неблагоприятным прогнозом; некоторые из них характерны для рака эндометрия (РЭ), но могут встречаться и при атипической, но не простой гиперплазии.

Описана мутационная активация или аберрантная экспрессия некоторых онкогенов, но в меньшей степени, чем генов, подавляющих опухолевый рост. Чаще всего при злокачественных опухолях человека выявляют изменения протоонкогенов семейства RAS; при раке эндометрия (РЭ) их выявляют в 10—30% случаев.

Данная мутация, по-видимому, возникает на раннем этапе неопластического процесса и встречается с аналогичной частотой при гиперплазии эндометрия. Корреляция мутаций RAS с выживаемостью нестойкая. Примерно в 10 — 15% случаев рака эндометрия (РЭ) характеризуется повышенной экспрессией белка ERBB-2 (HER-2/neu). Повышенная экспрессия характерна для опухолей высокой степени дифференцировки или распространенных стадий.

Онкоген FMS кодирует тирозинкиназу, которая функционирует в качестве рецептора макрофагального колониестимулирующего фактора. Экспрессия FMS коррелирует с выраженной стадией заболевания, высокой степенью дифференцировки (G3) и глубокой инвазией в миометрий. Экспрессия с-тус, которая наблюдается в нормальном эндометрии и при эндометриозе, более выражена в секреторном эндометрии.
По данным ряда исследований, при раке эндометрия (РЭ) отмечается амплификация c-myc.

Наиболее часто выявляемым генетическим нарушением при злокачественных опухолях человека является мутация гена-супрессора ТР53: ее выявляют в 10—30 % случаев РЭ. Повышенная экспрессия и/или мутация этого гена-супрессора связана с некоторыми прогностическими факторами. При исследовании 100 образцов ткани с гиперплазией эндометрия не было обнаружено ни одного случая мутации ТР53.

Анализ мутаций PTEN выявил соматическую инактивацию этого гена в 30—50 % случаев эпителиальных злокачественных опухолей эндометрия, поставив ее на лидирующее место среди наиболее частых молекулярно-генетических нарушений при раке эндометрия (РЭ). По-видимому, имеется корреляция между микросателлитной нестабильностью и мутацией PTEN. Последняя отмечается в 20 % случаев гиперплазии эндометрия, представляя раннее событие в развитии рака эндометрия (РЭ) I патогенетического варианта.

Наследственные мутации генов, кодирующих синтез белков, которые участвуют в репарации неправильно спаренных нуклеотидов ДНК, в основном MSH2 и MLM1, приводят к ННПКРР. Результатом этих же мутаций у женщин может быть рак эндометрия (РЭ). Для злокачественных опухолей у этих больных характерны мутации сдвига рамки считывания во множественных микросателлитных повторяющихся последовательностях по всему геному. Такая же нестабильность наблюдается примерно в 20% случаев спорадических злокачественных опухолей эндометрия.

При этих спорадических новообразованиях приобретенные мутации генов, участвующих в репарации неправильно спаренных нуклеотидов, встречаются редко. Опухоли эндометрия с микросателлитной нестабильностью чаще встречаются у больных с 1 патогенетическим вариантом рака эндометрия (РЭ), который характеризуется более благоприятным прогнозом. В некоторых случаях сложной гиперплазии, связанной с раком эндометрия (РЭ), также встречается подобная микросателлитная нестабильность, за исключением серозно-папиллярного рака.

Злокачественные опухоли при I патогенетическом варианте рака эндометрия (РЭ), который чаще встречается у ранее не рожавших и имеющих избыточную массу тела женщин, представлены высокодифференцированными аденокарциномами с поверхностной инвазией и благоприятным прогнозом. Для них характерны следующие генетические особенности: диплоидные, низкая аллельная неустойчивость, K-RAS, MLH1 метилирование и PTEN.

В противоположность этому для опухолей при II патогенетическом варианте типичны анеуплоидпость, высокая аллельная неустойчивость, повышенная экспрессия K-RAS, ТР53 и HER-2/neu.

В последнее время благодаря матричной специализированной технологии получена детальная характеристика злокачественных опухолей эндометрия. Следует отметить, что эти новые технологии находятся на ранней стадии разработки, хотя появилось множество статей с их описанием, во многих речь идет о микроанализе ДНК. Matsushima-Nishiu и соавт. исследовали эффекты экзогенной экспрессии PTEN в клеточных линиях РЭ, лишенных функционирования PTEN.

Они выявили повышенную экспрессию 99 генов и репрессию 72 генов, многие из которыхучаствуют в клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе, что предполагает возможность идентифицировать нарушения молекулярных механизмов, вызванных критическими опухоль-ассоциированными генами.

Разрабатывается метод исследования белкового профиля (протеомикс), направленный на изучение интактных и фрагментированных белков и их функций. Новейшие технологии позволяют оценить уникальный белковый спектр в сыворотке, который отражает процессы, происходящие в различных органах. Главную роль в такой оценке играет биочип. Возможен анализ образца сыворотки объемом всего 0,001 мл. Данная методика весьма чувствительна для определения спектра низкомолекулярных белков.

В настоящее время представители GOG осуществляют забор образцов (опухолевая ткань, сыворотка, моча) у большого количества больных РЭ для хранения в банке биологических образцов с целью тщательно их исследовать с использованием этих новейших технологий, которые, как мы надеемся, позволят глубже изучить природу опухолевого процесса.

Hanson и соавт., обследовав 111 больных раком эндометрия (РЭ) I стадии, обнаружили опухолевые клетки в просветах капилляроподобных сосудов (КПС) у 16, в основном с низкодифференцированными опухолями и глубокой инвазией миометрия. Частота рецидивов у этих пациенток достигла 44% по сравнению с 2% без поражения КПС.

Таким образом, речь идет о независимом прогностическом факторе. В исследовании GOG, включавшем 621 пациентку, у 93 (15%) имело место вовлечение КПС. У этих больных частота возникновения метастазов в тазовых и парааортальных лимфоузлах составила 27 и 19% соответственно. При отсутствии злокачественных клеток в просветах КПС эти показатели равнялись 7 и 3 % соответственно.

Используя многофакторный анализ рецепторного статуса в опухоли, Creasman и соавт. установили, что при I и II стадиях РЭ наличие прогестероновых рецепторов (ПР) было высокозначимым независимым прогностическим фактором. Исключив учет в опухоли этих рецепторов и определяя вместо них эстрогенный статус, пришли к выводу, что наличие эстрогеновых рецепторов (ЭР) также служит независимым прогностическим фактором, но не настолько значимым, как уровень ПР.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Прогностические факторы рака эндометрия

В первом исследовании GOG (Creasman et al., Boronow et al., DiSaia et al.), охватившем 222 больных с I стадией РЭ, установленной хирургическим методом, была выявлена взаимосвязь между различными прогностическими факторами. В следующем исследовании GOG 621 пациентке с раком эндометрия (РЭ) I стадии провели хирургическое лечение в объеме абдоминальной гистерэктомии с двусторонней аднексэктомией, а также селективной лимфаденэктомией тазовых и парааортальных лимфоузлов.

Во время операции обязательно брали смывы из брюшной полости для цитологического теста. Анализировали размер матки, гистологические типы опухолей, степень дифференцировки и глубину инвазии в миометрий — все то, что изучали в предварительных и последующих работах. Из всех больных только у 25% диагностирован низкодифференцированный рак; у 22 % наблюдалась глубокая инвазия в миометрий; метастазы в лимфоузлах таза выявлены у 58 (9%) больных, а в парааортальных — у 34 (6%).

Размер опухоли, степень ее дифференцировки и глубина инвазии хорошо коррелировали с возникновением метастазов в лимфоузлах. Метастазы в придатках обнаружены у 35 (5%), до лапарото-мии их не распознали. С увеличением глубины инвазии в миометрий и при поражении истмической части или шейки матки возрастает частота метастазов в придатках матки и лимфоузлах.

При цитологическом исследовании смывов из брюшной полости клетки злокачественной опухоли обнаружены у 76 (12 %) больных. У одной и той же больной могли встречаться как благоприятные, так и неблагоприятные прогностические факторы. При оценке возникновения метастазов в лимфоузлах в соответствии с 6 подстадиями I клинической стадии РЭ оказалось, что вероятность их метастатического поражения возрастает при менее дифференцированных опухолях и увеличении размера матки.

В одном из первых исследований GOG больных раком эндометрия (РЭ) после хирургического лечения наблюдали от 37 до 72 мес. Поскольку рецидивирование заболевания, как правило, происходит на протяжении первых 2 лет после лечения, можно предположить, что в течение указанного срока наблюдения было диагностировано большинство рецидивов.

Только хирургическое лечение было проведено 68 (31 %) пациенткам; еще 97 (44%) получили комбинированную терапию — предоперационную брахитерапию с последующей операцией па протяжении одной госпитализации. По крайней мере в одном из участвующих в исследовании учреждений в начале клинического испытания предоперационную брахитерапию выполняли всем больным, затем ее назначали реже и к моменту завершения исследования прекратили применять вообще. У пациенток, которым проведено только хирургическое лечение, рецидивы возникли в 9% случаев, в группе брахитерапия + операция — в 8%.

При индивидуальном рассмотрении каждого случая было решено, что только 25% больных с высоким риском показана ДЛТ. Среди пациенток, получивших этот вид облучения, рецидивы развились в 35% (20 из 57) случаев. Поскольку ЛТ назначали при высоком риске прогрессирования заболевания, возникла необходимость четкого разграничения больных па группы высокого и низкого риска на основании данных о возникновении рецидивов. В исследовании только 25% больных были отнесены к группе высокого риска, диктующего необходимость проведения ДЛТ. С другой стороны, предполагалось, что 75% пациенток не нуждаются в ЛТ, что указывает на заметное изменение протокола, утвержденного во многих учреждениях.

По данным анализа локализации рецидивов заболевания, только у 2(1 %) пациенток был выявлен изолированный рецидив в области культи влагалища; одна из них перенесла только хирургическое лечение, а другая — операцию + брахитерапию. Из результатов данного исследования следует, что культя влагалища не есть локализация, характеризующаяся высоким риском возникновения рецидивов, поэтому роль бра-хитерапии при РЭ должна быть пересмотрена. Кроме того, у 5 больных рецидивы диагностированы в области таза. Из 37 рецидивов 27 (73 %) были представлены метастазами в зонах за пределами лечебных воздействий. Проведенная терапия обеспечивала отличный местный контроль над РЭ, но усилия научной и практической онкогинекологии должны быть направлены на профилактику возникновения отдаленных метастазов.

Частота рецидивов строго коррелировала с другими прогностическими факторами: степенью дифференцировки и глубиной инвазии опухоли, местом ее локализации в матке, поражением придатков, данными цитологического исследования смывов из брюшной полости, а также метастазированием в лимфоузлы. В зависимости от распространенности опухоли эндометрия на момент постановки диагноза — в матке или за ее пределами (метастазы в придатках, лимфоузлах или в пределах брюшной полости, положительный результат цитологического исследования смывов) — установлено, что в первом случае рецидивы после лечения возникли только у 7 % больных, во втором — у 43 %.

Эксперты GOG исследовали факторы риска у 895 больных с клинически установленными I (789 женщин) и II (136 женщин) стадиями рака эндометрия (РЭ). У некоторых пациенток не все прогностические факторы были доступны для анализа. По данным многофакторного анализа, у пациенток с заболеванием, ограниченным пределами матки, риск рецидива был более высоким при глубокой инвазии в миометрий, проникновении опухолевых клеток в просвет сосудов или положительном результате цитологического исследования смывов из брюшной полости.

На рисунке ниже авторы разграничили факторы риска на отдельные группы для определения прогноза заболевания и принятия решения о назначении адъювантной терапии. Несмотря на некоторую условность границ между этими категориями, они согласуются с большинством клинических ситуаций.

Рак эндометрия (рак тела матки) - симптомы и лечение

Что такое рак эндометрия (рак тела матки)? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Ильина Антона Алексеевича, онколога-гинеколога со стажем в 13 лет.

Над статьей доктора Ильина Антона Алексеевича работали литературный редактор Вера Васина , научный редактор Сергей Федосов и шеф-редактор Маргарита Тихонова

Определение болезни. Причины заболевания

Рак эндометрия (endometrial cancer) — это злокачественная опухоль, которая развивается из клеток внутреннего слоя матки. Основным симптомом, который появляется уже на начальной стадии болезни, являются кровянистые выделения из половых путей.

Рак эндометрия ещё называют раком тела матки и аденокарциномой эндометрия.

Распространённость

Рак эндометрия — это самая частая злокачественная опухоль женских половых органов. Но если болезнь выявлена своевременно и проведено адекватное лечение, большинство пациенток выздоравливает [1] .

В основном раком эндометрия заболевают женщины в постменопаузе: более 90 % случаев диагностируются после 50 лет. Чаще всего болезнь встречается среди пациенток в возрасте 65–69 лет — заболеваемость среди них составляет 98,1 на 100 тыс. женщин. Средний возраст на момент начала болезни — 63 года. До 49 лет рак эндометрия встречается относительно редко: в 4–5 % от всех случаев [11] .

Факторы риска

Около 5 % случаев рака эндометрия имеют наследственный характер. Злокачественная опухоль эндометрия может развиться при наследственном неполипозном колоректальном раке (синдроме Линча) [12] . Болезнь возникает из-за поломки генов MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2. При таких мутациях риск развития рака эндометрия и колоректального рака составляет 24–51 %, рака яичников — 11–15 % [13] .

Помимо генетической предрасположенности, на заболеваемость влияют следующие факторы:

лишний вес (риск развития рака эндометрия повышается в 1,32 раза); (в 2,54 раза); (в 2,1 раза);
раннее начало и позднее прекращение менструаций: до 10–12 и после 55 лет (в 2,1 раза); (в 2,9 раза);
приём Тамоксифена — гормонального препарата для лечения рака молочной железы (в 2,5 раза);
монотерапия эстрогенами более пяти лет (в 10–30 раз); ;
лучевая терапия на органы малого таза.

Ожирение является одним из основных факторов риска. Жировая ткань преобразует в эстрогены другие гормоны — андрогены. Если уровень эстрогенов значительно повышен, то риск развития опухолей эндометрия также увеличивается. Получается, чем больше жировой ткани, тем выше вероятность заболеть раком эндометрия.

Тамоксифен — это препарат, который используется при лечении рака груди. В ткани молочной железы он действует как антиэстроген, но в матке механизм действия иной, аналогичный гормону эстрогену. При лечении Тамоксифеном рекомендуется ежегодно наблюдаться у гинеколога.

При синдроме поликистозных яичников значительно повышается уровень андрогенов и эстрогена, а также снижается уровень прогестерона. Изменение соотношения эстрогена и прогестерона является одной из основных причин развития рака эндометрия.

Предшествующая лучевая терапия. Радиация используется для лечения некоторых типов опухолей. При облучении сложно, а иногда невозможно не затронуть смежные органы. Радиация повреждает ДНК здоровых тканей и может приводить к развитию рака в прежде здоровых органах.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы рака эндометрия

Эффективных программ скрининга рака эндометрия пока не существует. Единственный способ обнаружить заболевание на ранней стадии — это ежегодно посещать гинеколога. Также к доктору нужно обратиться, если болит низ живота или появились кровянистые выделения из половых путей между менструациями или в постменопаузе. Кровянистые выделения при раке эндометрия встречаются у 90 % пациенток. Чаще всего выделения слабые или умеренные, их характер зависит от распространения опухоли.

Признаком злокачественной опухоли также может быть изменение характера выделений, даже без примеси крови [2] . Боль, потеря веса и тяжесть в животе появляются уже на поздних стадиях болезни.

Патогенез рака эндометрия

Матка состоит из двух частей: тела и шейки. В теле матки выделяют три слоя:

наружный — серозная оболочка;
средний — миометрий, или мышечный слой;
внутренний — эндометрий, который частично отторгается вместе с кровью при каждой менструации.

Аденокарцинома развивается непосредственно из эндометрия.

В 1963 году была предложена и обоснована теория о двух основных типах аденокарциномы матки. Первый вариант наблюдается у 60–70 % пациенток и протекает с нарушениями углеводного и жирового обмена на фоне избыточного количества эстрогенов [14] [15] . Женщины с этим типом рака страдают маточными кровотечениями, бесплодием, ожирением и сахарным диабетом. У них поздно наступает менопауза и развиваются гиперпластические процессы в эндометрии (качественно-количественное изменение его клеток).

Второй патогенетический вариант болезни встречается у 30–40 % пациенток. У них описанные выше нарушения выражены слабо или отсутствуют [14] [15] . Изменения в эндометрии носят атрофичный характер, развиваются полипы, атипическая гиперплазия и рак.

Отнести заболевание к первому типу можно в следующих случаях:

присутствует более половины перечисленных признаков;
симптомы гиперэстрогении (болезненные менструации и маточные кровотечения вне их) сочетаются с обменными нарушениями, например с ожирением и сахарным диабетом.

Согласно другому разделению, к первому типу рака эндометрия относят эндометриоидный рак, ко второму — неэндометриоидный (серозный или светлоклеточный). Они встречаются в 80–90 % и 10–20 % случаев соответственно [3] . Такое разделение связано с различиями в молекулярном профиле опухолей, методах лечения и прогнозе.

Чаще всего раковые опухоли образуются из-за повреждения гена-супрессора PTEN, который подавляет развитие и рост раковых клеток. Данная аномалия встречается у 83 % пациенток с раком эндометрия [4] .

Болезнь также может развиваться при поломке в системе репарации (т. е. исправления) ошибок спаривания нуклеотидов. Эта система отвечает за важный этап нормального деления здоровых клеток. Рак эндометрия первого типа, как правило, связан с мутациями в генах KRAS и CTNNB. Второй тип часто протекает на фоне хромосомной нестабильности, генетических расстройств и мутации в гене р53.

Классификация и стадии развития рака эндометрия

В онкологии существуют две системы TNM, т. е. стадирования рака — FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) и AJCC (American Joint Committee on Cancer). Обе системы используют следующие ключевые параметры для описания рака и установки стадии:

размер опухоли (Tumor);
наличие или отсутствие опухоли в лимфатических узлах (Node);
наличие или отсутствие метастазов опухоли (Metastasis) [5] .

Исходя из этих признаков, выделяют четыре основные стадии. Чем меньше стадия, тем лучше прогноз. Рак обычно стадируется дважды. Первый раз — до лечения, такое стадирование называется клиническим. Второй раз — после операции, такое стадирование называется патологоанатомическим и считается более точным и окончательным. Со временем опухоль может расти или распространяться на органы, в которых её раньше не было, а также повторно развиваться после полного излечения. В этом случае стадия, установленная однажды, меняться не будет.

Стадии рака эндометрия по системе TNM

Более схематично стадии рака эндометрия отражены на рисунке:

Согласно международной гистологической классификации рака тела матки, выделяют несколько видов опухолей:

Злокачественные эпителиальные опухоли. В эту группу входят различные виды рака, среди которых эндометриальная аденокарцинома, серозный и светлоклеточный рак.
Злокачественные смешанные эпителиальные и мезенхимальные опухоли — аденосаркома и карциносаркома.
Мезенхимальные опухоли — леймиосаркома, эпителиоидная и миксоидная леймиосаркома, эндометриальная стромальная саркома низкой и высокой степени злокачественности.

Лучший прогноз имеет эндометриоидная форма, худший — серозная и светлоклеточная, но основным прогностическим критерием является стадия заболевания. Например, выживаемость с IV стадией эндометриоидного рака ниже, чем с I стадией светлоклеточного.

Рак тела матки также классифицируется на основании вида клеток, из которых он развился. Чтобы установить разновидность рака и его дифференцировку, исследуются удалённые органы или их части. Тип опухоли устанавливает эксперт-патолог, работающий с тканями под микроскопом.

Дифференцировка — это схожесть раковой клетки со здоровой. Она отражает, насколько быстро опухоль может расти и распространяться. Описаны три степени дифференцировки: G1, G2, G3, где G3 — самая неблагоприятная с быстрым ростом опухоли. Сейчас чаще выделяют только два класса: низкой злокачественности (low grade) и высокой (high grade). Low grade включает G1 и G2, a high grade — G3.

Осложнения рака эндометрия

Без специализированного лечения рак эндометрия неизбежно прогрессирует: боль и кровотечение из половых путей усиливаются, мочевой пузырь и прямая кишка сдавливаются, их функции нарушаются. У пациенток учащается мочеиспускание и стул либо, наоборот, возникают запоры.

Если опухоль проросла в мочевой пузырь и кишку, в моче и кале может появиться кровь. Очаги опухоли могут также образоваться в других органах и тканях: печени, лёгких и брюшной полости. При метастазах в лёгких появляется кашель, боль в грудной клетке и одышка; метастазы в печени проявляются болью в правом подреберье [6] .

Диагностика рака эндометрия

В отличие от рака шейки матки для рака эндометрия не существует программ скрининга. Диагноз устанавливается после комплексного обследования, которое включает:

осмотр на гинекологическом кресле;
подтверждение наличия опухолевых клеток;
магнитно-резонансную томографию (МРТ) с контрастированием;
ультразвуковое исследование (УЗИ);
компьютерную томографию (КТ).

Осмотр на гинекологическом кресле позволяет оценить, где расположена и насколько распространилась опухоль, а также выявить, поражены ли смежные органы малого таза.

Подтверждение наличия опухолевых клеток, или верификация, — это необходимый компонент обследования. Получить клетки можно двумя способами:

Пайпель-биопсия — процедура, при которой эндометрий забирается из полости матки с помощью тонкого зонда. Не требует общего наркоза и специальных условий.
Гистерорезектоскопия — операция, при которой перед забором эндометрия врач может осмотреть полость матки. Гистероскопия предпочтительна при безоперационном лечении, проводится под наркозом и редко занимает более 15 минут. Точность гистероскопии выше, чем пайпель-биопсии, и составляет около 72 % [7] .

Ультразвуковое исследование может быть выполнено через брюшную стенку и интравагинально, т. е. через влагалище. Интравагинальное УЗИ позволяет лучше оценить состояние эндометрия, аномальное утолщение которого может косвенно указывать на онкологическое заболевание. Данная процедура является относительно простой и не требует специальной подготовки, поэтому часто назначается пациенткам на первом этапе диагностики. Правильно интерпретировать результаты УЗИ может только врач-онкогинеколог.

Магнитно-резонансная томография с контрастированием является более точным методом диагностики по сравнению с УЗИ. МРТ назначается при планировании лечения и позволяет определиться с объёмом операции.

Компьютерную томографию (КТ) с контрастированием применяют, чтобы определить, есть ли метастазы в органах грудной клетки и брюшной полости.

Специфических онкомаркеров для диагностики рака эндометрия не существует. Один из немногих маркеров с относительной чувствительностью — Са-125, но такой анализ не входит в стандартное обследование. Этот онкомаркер выявляется при лимфоме, раке яичников, поджелудочной и молочной железы. Также его уровень может повышаться при беременности, различных воспалительных заболеваниях или доброкачественных образованиях, например кистах яичников и миоме матки.

Лечение рака эндометрия

Основной метод лечения рака эндометрия — это операция, при которой удаляются тело и шейка матки с придатками.

Операция может проводиться через три вида доступа:

лапаротомный (разрез передней брюшной стенки);
лапароскопический (через проколы 5–10 мм);
влагалищный.

Чаще всего применяется лапароскопия, так как после неё пациентки быстрее всего восстанавливаются.

Необходимость лимфодиссекции (удаления лимфатических узлов) зависит от наличия факторов риска метастазирования опухоли, результатов морфологического заключения и данных инструментальной диагностики. При удалении лимфатических узлов важно оценить, есть ли в них опухолевые клетки, что имеет решающее значение при планировании лечения после операции.

Чем больше объём операции, тем выше риски послеоперационных осложнений. При удалении лимфоузлов примерно в половине случаев образуются лимфокисты — отграниченные скопления лимфатической жидкости в малом тазу [8] . Чтобы минимизировать риски их развития и избежать лимфодиссекции, в некоторых клиниках используется технология определения сигнальных лимфоузлов (СЛУ). Во время процедуры в шейку матки вводится краситель, который по лимфатическим сосудам попадает в лимфоузлы. Затем хирург находит лимфоузлы, в которых накопился краситель, и удаляет узел, расположенный ближе всего к матке. Далее, непосредственно во время операции, проводится гистологическое исследование, позволяющее подтвердить или исключить наличие метастазов в СЛУ и избежать их полного удаления.

Если женщина планирует беременность, то в некоторых случаях допустимо безоперационное лечение. Оно возможно при эндометриоидном типе рака, стадии IA и высокой дифференцировке. Лечение проводится гормональными препаратами, которые блокируют работу яичников и оказывают терапевтический эффект на опухоль. Применяются два основных препарата: Мегестрола ацетат и Медроксипрогестерон.

Продолжительность гормонального лечения, как правило, составляет 6–12 месяцев. Затем при хорошем эффекте врач может разрешить беременность. После родов зачастую рекомендуется удалить матку, так как опухоль часто развивается повторно.

Лучевая терапия или химиотерапия на первом этапе менее эффективны, чем хирургическое лечение. Они назначаются, если нельзя провести операцию, например при тяжёлых хронических заболеваниях, распространённости опухоли и лечении рецидивов.

Чтобы предотвратить повторное появление опухоли, после операции могут проводиться дистанционное облучение малого таза и брахитерапия (контактная лучевая терапия, при которой источник излучения вводится внутрь поражённого органа).

Метод подбирается врачом в зависимости от типа и стадии рака, состояния лимфатических узлов. Например, при неэндометриоидном раке после операции назначается химиотерапия в сочетании с брахитерапией, а при эндометриальном раке I стадии может быть достаточно брахитерапии или наблюдения.

Прогноз. Профилактика

Без лечения рак эндометрия неизбежно прогрессирует и со временем приводит к гибели пациентки.

Для оценки прогнозов в онкологии используется термин «пятилетняя выживаемость», который сравнивает пациентов с конкретной стадией болезни с людьми из общей популяции. Например, если пятилетняя выживаемость при первой стадии болезни достигает 95 %, то такие пациенты по сравнению со здоровыми людьми с вероятностью 95 % проживут пять лет.

При своевременном выявлении и лечении рак эндометрия имеет самые благоприятные прогнозы среди всех злокачественных опухолей женских половых органов:

для I стадии пятилетняя выживаемость составляет 85–95 %;
для II — 65–70 %;
для III — 29 % [9] .

Стадия болезни является самым значимым фактором при определении прогноза, но далеко не единственным. Онкологи оценивают гистологический тип опухоли, её дифференцировку, размеры, расположение в матке, прорастание или метастазирование в другие органы и лимфатические узлы. Точный прогноз врач сможет дать только после всестороннего анализа этих параметров.

ФГБУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Минздравсоцразвития России

ФГБУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Минздрава России

Российский университет дружбы народов

ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва

Диагностическая значимость белка эпидидимиса человека HE4 как потенциального серологического маркера рака эндометрия

Журнал: Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2015;4(3): 20‑23

Цель — изучить диагностическую чувствительность белка эпидидимиса человека НЕ4 по сравнению и в сочетании с СА125 при раке эндометрия (РЭ). Материал и методы. Уровни СА125 и НЕ4 оценивали в сыворотке крови у 172 пациенток с верифицированным РЭ (эндометриоидной аденокарциномой) на анализаторе ARCHITECT («Abbott Diagnostics», США) c использованием наборов ARCHITECT СА125 assay и ARCHITECT HE4 assay соответственно. Дискриминационный уровень (ДУ) СА125 составил 35 Ед/мл. Для пациенток 55 лет и моложе использовали ДУ НЕ4 равный 70,0 пмоль/л, а для женщин в возрасте старше 55 лет — 120,0 пмоль/л. Результаты. Получены данные, свидетельствующие о достаточно низких и сходных значениях диагностической чувствительности изученных маркеров: НЕ4 (31,6%) и СА125 (29,5%) в среднем для всех стадий данного заболевания. Чувствительность по стадиям для НЕ4 составила 8,3% при рТ1, 36,4% при рТ2 и 50,0% при рТ3, а для СА125 — 9,7, 45,5 и 33,3% соответственно. Маркеры оказались комплементарными друг другу. Вследствие этого определение их комбинации (считая положительным эпизодом возрастание хотя бы одного маркера из пары) повышало чувствительность уточняющей лабораторной диагностики РЭ до 44,0% и имела место выраженная стадиозависимость: 15,3% при рТ1, 50% при рТ2 и 66,7% при рТ3. Заключение. Обоснована целесообразность оценки пары маркеров (СА125 и НЕ4) у больных с распространенным опухолевым процессом, которые нуждаются в мониторинге для оценки эффективности лечения и доклинического выявления рецидива РЭ.

Рак эндометрия (РЭ) занимает 3-е место (7,5%) в структуре онкологической патологии женского населения в России и является одним из ведущих среди онкологических заболеваний женской половой сферы. Прирост заболеваемости РЭ за последние 10 лет составил 34,99% [1, 2].

Лечение распространенных форм РЭ зачастую включает хирургический, лучевой и лекарственный методы, при которых необходим постоянный динамический контроль их эффективности [3]. Не менее важным аспектом мониторинга больных РЭ является своевременное выявление рецидивов болезни. Использование подходящих серологических опухолеассоциированных маркеров (ОМ) считается адекватным лабораторным подходом для мониторинга эффективности лечения и доклинического выявления рецидивов болезни для опухолей ряда локализаций, включая РЭ [4]. Маркером выбора для мониторинга больных РЭ считается СА125: чувствительность данного ОМ для выявления рецидивов болезни составляет около 60% [4]. В то же время большинство авторов сообщают о низкой чувствительности СА125 у первичных больных РЭ (11—33,9%) [5, 6].

В течение ряда лет ведется поиск новых, а также создаются панели из сочетания разных ОМ с приемлемой чувствительностью для РЭ [7, 8]. В качестве одного из перспективных маркеров РЭ рассматривается идентифицированный в конце прошлого века в эпителии эпидидимиса человека белок НЕ4 [6, 7, 9]. Этот антиген был классифицирован как член семейства кислых белков сыворотки молока (WFDC) [10, 11]. Изучение биологических функций позволило отнести НЕ4 к классу ингибиторов протеаз с неустановленной пока мишенью [10, 11]. Показано, что в нормальном эпидидимисе НЕ4 участвует в процессе созревания спермы [10, 11]. Многочисленные исследования подтверждают высокую чувствительность НЕ4 для рака яичников (РЯ), и в настоящее время он используется в качестве ОМ для уточняющей диагностики и мониторинга больных РЯ [12, см. в обзорах 6, 13]. M. Galgano и соавт. [14] обнаружили повышенную экспрессию НЕ4 не только в опухолевой ткани РЯ, но и некоторых других опухолей, в том числе и в Р.Э. Результаты оценки НЕ4 как потенциального ОМ для РЭ противоречивы [7, 15—18]. В 2008 г. R. Moore и соавт. [7] первыми опубликовали результаты сравнительного исследования диагностической чувствительности НЕ4, СА125, СА72−4 и SMRP (растворимый мезотелинродственный пептид) для Р.Э. Авторы показали, что наибольшей чувствительностью для РЭ обладал белок НЕ4 (45,5%) по сравнению с СА125 (24,6%), СА72−4 (7,3%) и SMRP (7,1%). Несколько повышало этот показатель сочетанное определение НЕ4 и СА125 (50,1%). Хорошие диагностические показатели НЕ4 для РЭ продемонстрированы K. Huhtinen и соавт. [18]. В других публикациях приводятся данные о меньшей чувствительности НЕ4 для РЭ [16, 17], и даже показано преимущество СА125 (50% против 28% — для НЕ4) [15].

Цель настоящей работы — изучение диагностической чувствительности белка эпидидимиса человека НЕ4 по сравнению и в сочетании с СА125 при РЭ.

Материал и методы

Уровни СА125 и НЕ4 были оценены в сыворотке крови (СК) у 172 пациенток с верифицированным РЭ, по морфологической картине, представленной эндометриоидной аденокарциномой.

Из 172 больных РЭ по окончательному гистологическому заключению 144 (83,7%) имели стадию заболевания pT1 (pT1a — 33 (19,2%), pT1b — 89 (51,8%), pT1c — 22 (12,8%)); опухолевый процесс у 22 (12,8%) больных соответствовал pT2, и у 6 (3,5%) — pT3 стадиям. Средний возраст больных РЭ до начала лечения составлял 56,9 года (27—78 лет).

Для определения уровня СА125 использовали нативные образцы СК больных РЭ, а для НЕ4 — как нативные образцы СК пациенток, так и хранящиеся в собственном криобиобанке при температуре –80 °С. Таким образом, всего было проведено 172 измерения сывороточного уровня СА125 и 172 — НЕ4 у больных до начала лечения.

Сывороточную концентрацию СА125 и НЕ4 оценивали на анализаторе ARCHITECT («Abbott Diagnostics», США) c использованием наборов ARCHITECT СА125 assay («Abbott Diagnostics», США) и ARCHITECT HE4 assay («Abbott Diagnostics», США) соответственно.

Дискриминационный уровень (ДУ) СА125 составил 35 Ед/мл. Для пациенток 55 лет и моложе использовали ДУ НЕ4 равный 70,0 пмоль/л, а для женщин в возрасте старше 55 лет — 120,0 пмоль/л [19, 20].

Статистический анализ данных проводили с использованием программы Statistica 6. При предоставлении средних (по группам) величин маркеров высчитывали ошибку среднего. Достоверность различий (р) между клиническими группами больных РЭ по величине уровней СА125 и НЕ4 оценивали с использованием критерия Стьюдента, по частоте встречаемости повышенных уровней исследуемых маркеров — с использованием точного теста Фишера или критерия Пирсона (χ 2 -тест). Различия считали достоверными при р≤0,05.

Результаты и обсуждение

На первом этапе анализа данных определяли средние значения СА125 и частоту превышения ДУ данного маркера у больных РЭ разных клинических групп (табл. 1). Как видно из табл. 1, во всех клинических группах (pT1—pT3) встречались пациентки как с нормальным, так и с повышенным уровнем СА125. Средние уровни СА125 у больных в группе pT1 (с опухолью, ограниченной телом матки) не превышали Д.У. При увеличении степени инвазии опухоли в мышечный слой (в ряду pT1a, pT1b, pT1с) средние уровни СА125 несколько возрастали (15,4; 21,1; 33,0 Ед/мл соответственно), однако различия в этих величинах не достигали порога достоверности. При pT2 и pT3 средние уровни маркера превысили ДУ и оказались очень близки, составляя 62,8 и 57,6 Ед/мл соответственно. При распространении опухоли на шейку матки (рТ2) средний уровень СА125 (62,8 Ед/мл) был достоверно выше, чем при опухолях, ограниченных телом матки (рТ1) — 21,6 Ед/мл.

Таблица 1. Уровни СА125 у больных раком эндометрия

Превышение ДУ СА125 при pT1a и рТ1b отмечалось лишь в единичных случаях и возрастало до 22,7% только при pT1с. При pT2 доля СА125-позитивных случаев составила 45,5% и оказалась достоверно выше, чем при pT1 (9,7%). Следует отметить, что при распространении опухоли за пределы матки (рТ3) ни средний уровень СА125, ни его диагностическая чувствительность не увеличились и достоверно не различались с этими показателями в группе опухолей рТ2 (см. табл. 1). В среднем для всех стадий диагностическая чувствительность СА125 составила 29,5%.

Далее в сыворотке крови этих же больных РЭ анализировали уровень НЕ4. Во всех клинических группах встречались пациентки как с нормальным, так и с повышенным значением НЕ4 (табл. 2). Как видно из табл. 2, при рТ1 средний уровень HE4 (64,8 пмоль/л) не превышал ДУ. В ряду клинических групп рТ1а, pT1b, рТ1с средние уровни HE4 возрастали (47,8; 60,3; 108,8 пмоль/л) и различия между этими группами оказались достоверными (рр<0,05). Таким образом, в отличие от СА125 была выявлена зависимость уровня HE4 от степени инвазии РЭ в мышечный слой.

Таблица 2. Уровни НЕ4 у больных раком эндометрия

У больных РЭ при рТ2 и рТ3 средние уровни HE4, как и СА125, оказались очень близки и составили 110,8±17,1 и 107,9±31,2 пмоль/л соответственно. При стадии рТ2 средний уровень НЕ4 был достоверно выше, чем при опухолях, ограниченных телом матки (рТ1).

Частота превышения возрастно-зависимого порогового значения НЕ4 при стадии рТ1 была сходна с таковой для СА125 и составила 8,3%, т. е. маркер повышался в единичных случаях. В то же время эта доля случаев повышения маркера возрастала в ряду рТ1а→рТ1b→рТ1с (0→7,9→22,7%). При распространении опухоли на шейку и за пределы матки (рТ2 и рТ3) количество НЕ4-позитивных случаев существенно возросло, составив 36,4 и 50,0% соответственно, и оказалось достоверно выше, чем при опухолях, ограниченных телом матки (рТ1). В то же время, как и в случае с маркером СА125, достоверность различий в доле НЕ4-позитивных случаев между рТ2 и рТ3 стадиями не выявлена (см. табл. 2). В среднем для всех стадий диагностическая чувствительность НЕ4 составила 31,6%.

Достоверных различий в диагностической чувствительности СА125 и НЕ4 в группах пациенток старше и моложе 55 лет не выявлено (р=0,699).

Таким образом, для серологических ОМ СА125 и НЕ4 в целом получены сходные данные относительно диагностической чувствительности для Р.Э. Но поскольку уровень этих маркеров может быть повышенным у разных больных РЭ, что подтверждает низкий коэффициент ранговой корреляции между ними (коэффициент Пирсена — 0,4), мы сравнили диагностическую чувствительность каждого маркера с таковой для комбинации СА125 и НЕ4, считая «положительным» эпизодом повышение хотя бы одного маркера из пары (табл. 3). В соответствии с представленными в табл. 3 данными при стадии рТ1 уровни СА125 и НЕ4 повышались в большинстве случаев у разных больных РЭ, поэтому диагностическая чувствительность пары (15,3%) оказалась выше таковой для каждого из маркеров: 9,7% для СА125 и 8,3% для НЕ4. При клинических стадиях рТ2 и рТ3 у больных РЭ в ряде случаев были повышены уровни обоих маркеров, а у части пациенток — только одного из них. В этих случаях диагностическая чувствительность пары маркеров также превышала таковую для каждого из ОМ в отдельности: при рТ2 — 50% (для обоих маркеров) против 45,5% для СА125 и 36,4% для НЕ4; при рТ3 — 66,7% (для обоих маркеров) против 33,3% для СА125 и 50,0% для НЕ4. В среднем для всех стадий диагностическая чувствительность пары маркеров оказалась выше, чем одного СА125 или одного НЕ4: 44,0% против 29,5% и 31,6% соответственно (см. табл. 3).

Таблица 3. Оценка диагностической чувствительности сочетания СА125 и НЕ4

Таким образом, серологические ОМ СА125 и НЕ4 являются комплементарными друг другу при РЭ и использование их комбинации повышает чувствительность лабораторной диагностики в отношении РЭ.

Заключение

Анализ полученных данных не выявил существенных преимуществ серологического маркера НЕ4 в диагностической чувствительности в отношении РЭ по сравнению с СА125. Вместе с тем маркеры СА125 и НЕ4 оказались комплементарными друг другу. Вследствие этого диагностическая чувствительность уточняющей лабораторной диагностики при использовании комбинации двух маркеров (считая положительным эпизодом повышение хотя бы одного маркера из пары) повысилась в целом для всех клинических стадий. Это обосновывает целесообразность оценки уровней пары маркеров (СА125 и НЕ4) у больных с распространенным опухолевым процессом, которые нуждаются в мониторинге для оценки эффективности лечения и доклинического выявления рецидива РЭ.

Читайте также: