Низкомолекулярные аутокоиды. Гистамин

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 21.12.2024

Иммунная система и процесс воспаления участвуют в защите организма от проникающих в него микроорганизмов, отвечая на повреждение. Однако неадекватная активация этих систем приводит к широкому спектру воспалительных нарушений. Воспаление характеризуется следующими признаками:

расширением сосудов, ведущим к покраснению тканей;

увеличением сосудистой проницаемости, ведущим к отеку тканей;

болью;

миграцией в ткани лейкоцитов;

изменением функции органа или ткани.

Физиология воспалительного процесса обладает некоторыми сходными характеристиками с физиологией повреждения. Реакции, которые они опосредуют, имеют цель обеспечить ответ организма на вторжение микроорганизмов, стресс или увеличение местного кровотока в области повреждения, обеспечивая тем самым миграцию в эту область лейкоцитов и других форменных элементов крови. Реакции обеспечивают выполнение большого количества важных процессов: возникновение боли в попытке уменьшить степень повреждения, изменение местной среды для уменьшения концентрации повреждающих веществ и миграцию лейкоцитов для уничтожения микроорганизмов.

Кроме того, многие аутокоиды, выделяемые в ответ на повреждение или инфекцию, вызывают увеличение сосудистой проницаемости, приводящее к отеку, и обеспечивают процесс регенерации и защиты ткани, который в случае неадекватности может приводить к изменению функции ткани.

Ключевой дополнительной характеристикой иммунного ответа является способность лимфоцитов распознавать чужеродные белки (антигены), которые могут быть поверхностными белками на патогенах или, у некоторых людей, совершенно безвредными белками (такими как пыльца растений или чешуйки кожи животных), вызывающими аллергические реакции (см. далее). Лимфоциты образуются из стволовых клеток костного мозга, затем в тимусе развиваются Т-лимфоциты, а в костном мозге — В-лимфоциты.

Т-лимфоциты имеют на своей поверхности антигенные Т-клеточные рецепторы

Т-лимфоциты специфически распознают антигены, ассоциированные с главным комплексом гистосовместимости (HLA-антигены), на антигенпрезентирующих клетках — макрофагах и дендритных клетках. В случае активации Т-лимфоцитов посредством антигена через Т-клеточные рецепторы продуцируются растворимые белки, называемые цитокинами, которые передают сигнал Т-лимфоцитам, В-лимфоцитам, моноцитам/макрофагам и другим клеткам (рис. 9.2).

Рис. 9.2 Функции В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов. В-лимфоциты (В) продуцируют антитела, а хелперные Т-лимфоциты (Th) стимулируются антигенпрезентирующими клетками (АПК) и В-лимфоцитами для продукции цитокинов, которые контролируют иммунный ответ. Активация макрофагов приводит к уничтожению внутриклеточных микроорганизмов. Цитотоксические Т-лимфоциты (Тс) и большие гранулярные лимфоциты (БГЛ) распознают и уничтожают зараженные клетки организма.

Т-лимфоциты классифицируют на два подвида:

CD4+, которые взаимодействуют с В-лимфоцитами и помогают им осуществлять пролиферацию, дифференцировку и продукцию антител, поэтому их называют хелперными Т-лимфоцитами (Th). Th подразделяют на Th1 и Th2 на основании спектра цитокинов, которые они выделяют (рис. 9.3);

CD8+, которые уничтожают клетки, инфицированные вирусом или другими внутриклеточными патогенами, т.е. обладают цитотоксичностью, поэтому эти Т-лимфоциты называют цитотоксическими (Тс).

Рис. 9.3 CD4+ Т-лимфоциты подразделяют на Th1 и Th2 на основании профиля выделяемых цитокинов. Th1 выделяют интерферон у (IFN-y), который может ингибировать способность В-лимфоцитов (В) производить антитела иммуноглобулина Е (IgE), занимающие центральное место в индукции аллергических реакций. В то же время Th2 выделяют как интерлейкин-4 (IL-4), который является необходимым кофактором для индукции синтеза IgE В-лимфоцитами, так и IL-5 — мощный хемоаттрактант для эозино-филов, которые характеризуют аллергическую реакцию.

В-лимфоциты используют поверхностные иммуноглобулины в качестве антигенных рецепторов

В-лимфоциты специфически распознают конкретный антиген, и в случае стимуляции путем взаимодействия между поверхностным иммуноглобулином и специфическим антигеном В-лимфоциты пролиферируют и дифференцируются в плазматические клетки, которые продуцируют большое количество рецепторного иммуноглобулина в растворимой форме, т.е. антитела. Они присутствуют в крови и тканевых жидкостях и могут связываться с антигеном, активировавшим В-лимфоциты. Наличие антител приводит к активации других частей иммунной системы, что способствуют элиминации патогена, несущего этот антиген. Th1-лимфоциты обычно вызывают В-лимфоцитами синтез антител IgG. Однако, если Тh2-лимфоциты выделяют IL-4, это является сигналом для В-лимфоцитов к продуцированию антител IgE — важной составляющей аллергических или атопических состояний. У людей с атопическими реакциями имеется наследственная предрасположенность к выработке антител IgE в ответ на вдыхаемые и/или поступающие с пищей вещества, которые не всегда являются аллергенами для людей, не склонных к атопическим реакциям.

Система гемостаза — специальная система, ограничивающая кровопотерю, но активация этой системы также ведет к образованию различных аутакоидов, способных влиять на процесс воспаления.

Все описанные реакции требуют либо синтеза аутакоидов, либо выброса их из клеток, в которых они запасены. Местный контроль кровотока очень важен для всего процесса, и не удивительно, что весь набор аутакоидов и трансмиттеров, — гистамин, серотонин, оксид азота, тромбоксан А2, простагландины, брадикинин и эндотелии — направлен на локальную регуляцию кровотока. Боль, связанная с повреждением тканей, обусловлена не только прямой стимуляцией афферентных нервных окончаний через активацию рецепторов чувствительных нервов, но также связана с действием широкого круга местных эндогенных трансмиттеров, которые могут инициировать боль и изменять передачу болевого импульса, изменяя восприимчивость болевых волокон. Такое алгезическое действие, акцентуирующее и усиливающее боль, называют гипералгезией.

Важной причиной воспаления, помимо физического повреждения ткани, является активация иммунных механизмов. Иммунная система защищает организм от инвазии чужеродных организмов. Термин «чужеродный организм» относится к широкому кругу веществ: от небиологических материалов в виде частиц до паразитов, бактерий, вирусов и даже чужеродных белков. Для того чтобы справляться с этими «вторжениями», организм должен уметь отличать свои белки от чужеродных, определять «чужака», успешно атаковать и удалять его. В случае аутоиммунных состояний иммунная система, к сожалению, теряет способность правильно различать «своих» и «чужих», и начинает атаковать собственные белки организма с катастрофическими для него последствиями.

Таким образом, у иммунной системы несколько функций: (1) запуск процессов распознавания чужеродного организма и правильное различие «своих» и «чужих»; (2) активация соответствующего ответа,предназначенного для инактивации и удаления внедрившегося чужеродного организма. Ответы должны включать адекватную информацию для рекрутмента, активации и создания всех необходимых компонентов иммунной системы.

Низкомолекулярные аутакоиды

5-НТ также обнаруживается в тромбоцитах и тучных клетках некоторых видов. Оба вещества имеют общие черты в их роли в физиологии и патологии, однако у них есть и определенные различия.

Гистамин

Читайте основную статью: гистамин

Серотонин

Серотонин — 5-гидрокситриптамин, 5-НТ образуется из аминокислоты триптофана. Он был первоначально выделен из сыворотки, в которой его источником были тромбоциты. Фармакологически установлено, что 5-НТ обладает способностью вызывать сокращение гладких мышц, поэтому его назвали серотонином (фактором, выделенным из сыворотки и повышающим гладкомышечный тонус). 5-НТ может влиять на 7 типов 5-НТ-рецепторов и имеет огромное значение при воспалении. В клинической практике не применяют препараты, которые могут влиять на синтез или метаболизм 5-НТ, однако имеется большое количество препаратов, действующих как агонисты или антагонисты 5-НТ, например суматриптан, наратриптан, алмотриптан, элетриптан и фроватриптан. Их используют для лечения мигрени, основываясь на способности агонистов 5-НТ-рецепторов вызывать расширение сосудов головного мозга вследствие стимуляции 5-НТ.

Эйкозаноиды

Активация фосфолипазы А2 в клеточной мембране вызывает каскад реакций, приводящих к продукции большого количества длинноцепочечных (С20) липидных продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (рис. 9.5). Эйкозаноиды (метаболиты арахидоновой кислоты) могут действовать как местные тканевые гормоны во многих ситуациях, включая потенцирование боли, контроль местного кровотока, бронхоконстрикцию, регуляцию функции тромбоцитов и поддержание целостности слизистой оболочки желудка.

К эйкозаноидам относятся семейства химически родственных соединений, получаемых из арахидоновой кислоты, наиболее важными из которых являются простагландины, лейкотриены (ЛТ) и тромбоксаны (см. рис. 9.5).

ПРОСТАГЛАНДИН И ТРОМБОКСАН. Арахидоновая кислота, высвобождающаяся под действием фосфолипазы А2, превращается в определенных клетках в простагландины под действием циклооксигеназных ферментов. Существуют две основные разновидности циклооксигеназы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые являются мишенями для клинически значимых противовоспалительных препаратов. Основные перечислены в табл. 9.1

Таблица 9.1 Источники простагландинов в клетке и их основное действие

Низкомолекулярные аутокоиды. Гистамин

Низкомолекулярные амины гистамин и серотонин являются аутакоидами, которые накапливаются в организме после синтеза из исходной аминокислоты путем ее декарбоксилирования. Оба амина накапливаются в специальных везикулах в нервных клетках, из которых высвобождаются для выполнения своей нейротрансмиттерной функции. Однако гистамин накапливается также в тучных клетках, энтерохромаффинных клетках и тромбоцитах. 5-НТ также обнаруживается в тромбоцитах и тучных клетках некоторых видов. Оба вещества имеют общие черты в их роли в физиологии и патологии, однако у них есть и определенные различия.

Гистамин образуется из исходной аминокислоты гистидина под воздействием гистидиндекарбоксилазы. Не существует клинически значимых препаратов, влияющих на синтез гистамина, однако определенные препараты, например морфин, вызывают выделение гистамина из тучных клеток как побочный эффект. Результатами такого высвобождения гистамина являются его определенные фармакологические эффекты. Не существует доступных в клинике препаратов, которые значительно влияют на метаболизм или экскрецию гистамина.
Гистамин обладает многими свойствами, помимо роли в качестве неиротрансмиттера в ЦНС; эти свойства проявляются после активации гистаминовых Н1-Н4-рецепторов.

Многие свойства гистамина обусловлены активацией Н1-рецепторов. Гистамин действует как агонист гистаминовых H1-рецепторов, которые обнаружены в нервной системе, кровеносных сосудах и гладких мышцах. Местная инъекция гистамина вызывает у людей боль и зуд, а после его введения в системный кровоток наблюдается выраженный сосудорасширяющий эффект, который ответственен также за возникновение покраснения (эритемы) после внутридермальной инъекции, снижение артериального давления (коллапс) и покраснение кожи при системном введении препаратов, высвобождающих гистамин (см. ранее). Гистамин также влияет на целостность посткапиллярных венул, вызывает увеличение сосудистой проницаемости, оказывая влияние на H1-рецепторы на эндотелиальных клетках.

Это приводит к локальному отеку тканей и системным проявлениям. Гистамин, высвобождаемый местно из тучных клеток, участвует в возникновении симптомов аллергических кожных заболеваний (экземы, крапивницы) и аллергических ринитов, а системное высвобождение гистамина связывают с развитием анафилаксии.

К эффектам, связанным с Н1-рецепторами, относятся также сужение просвета дыхательных путей и сокращение гладких мышц желудочно-кишечного тракта. Таким образом, гистамин связан с возникновением аллергической астмы и пищевой аллергии. Все эти эффекты можно предотвратить с помощью антагонистов Н1-рецепторов.

Основным эффектом агонистов Н2-рецепторов является секреция кислоты в желудке. Эффектов гистамина, обусловленных Н2-рецепторами, меньше, чем вызванных Нгрецепторами. Основное количество Н2-рецепторов расположено в желудке, где их активация является частью конечного эффекта, приводящего к секреции Н+. Антагонисты Н2-рецепторов могут полностью предотвращать секрецию кислоты в желудке. Такие препараты успешно используют с этой целью в клинической практике. Н2-рецепторы есть также в сердце, где их активация путем повышения цАМФ может увеличивать сократимость миокарда, частоту сердечных сокращений и проводимость в атриовентрикулярном узле.

Влияние гистамина на другие Н-рецепторы требует дальнейшего исследования. Роль Н3- и Н4-рецепторов в настоящее время исследуют. Считается, что Н3-рецепторы, расположенные в ЦНС, вовлечены в нейрональные функции, связанные с регуляцией сна и бодрствования. Недавно было обнаружено участие Н4-рецепторов в регуляции воспалительной реакции.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Иммунная система

расширением сосудов, ведущим к покраснению тканей;

увеличением сосудистой проницаемости, ведущим к отеку тканей;

болью;

миграцией в ткани лейкоцитов;

изменением функции органа или ткани.

Т-лимфоциты имеют на своей поверхности антигенные Т-клеточные рецепторы

Т-лимфоциты классифицируют на два подвида:

CD4+, которые взаимодействуют с В-лимфоцитами и помогают им осуществлять пролиферацию, дифференцировку и продукцию антител, поэтому их называют хелперными Т-лимфоцитами (Th). Th подразделяют на Th1 и Th2 на основании спектра цитокинов, которые они выделяют (рис. 9.3);

CD8+, которые уничтожают клетки, инфицированные вирусом или другими внутриклеточными патогенами, т.е. обладают цитотоксичностью, поэтому эти Т-лимфоциты называют цитотоксическими (Тс).

В-лимфоциты используют поверхностные иммуноглобулины в качестве антигенных рецепторов

Читайте основную статью: гистамин

Таблица 9.1 Источники простагландинов в клетке и их основное действие

Низкомолекулярные аутокоиды. Гистамин

Определение концентрации гистамина в крови, используемое для диагностики различных клинических форм мастоцитоза, анафилаксии и других аллергических реакций.

Синонимы русские

Медиатор тучных клеток, медиатор аллергии.

Синонимы английские

Метод исследования

Высокоэффективная жидкостная хроматография.

Единицы измерения

Нмоль/л (наномоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Исключить из рациона бананы, авокадо, сыр, кофе, чай, какао, пиво за 48 часов до исследования.
Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования.
Отменить симпатомиметики за 14 дней до исследования (по согласованию с врачом).
Полностью исключить прием лекарственных препаратов в течение 24 часов перед анализом (по согласованию с врачом).
Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 24 часов до исследования.
Не курить в течение 24 часов до исследования.

Общая информация об исследовании

Гистамин – биогенный амин, выполняющий разнообразные функции в организме человека. Он синтезируется из аминокислоты гистидина тучными клетками, базофилами, тромбоцитами, а также энтерохромаффинными клетками и гистаминергическими нейронами. Гистамин является одним из основных медиаторов воспаления, особенно велика его роль в развитии аллергических реакций I типа. Анализ на гистамин назначают при выявлении заболеваний, сопровождающихся гиперактивацией тучных клеток (хотя он не является основой диагностики).

Одним из показаний к определению уровня гистамина в крови является подозрение на системный мастоцитоз. Мастоцитоз – группа миелопролиферативных заболеваний, характеризующихся избыточной продукцией и активацией тучных клеток. Различают его несколько клинических форм. Наиболее яркая клиническая картина наблюдается при системном варианте мастоцитоза, когда поражаются практически все органы и ткани. К наиболее типичным признакам системного мастоцитоза относятся боль в области живота, тошнота, диарея, насморк, бронхоспазм, крапивница, а также нарушения ритма сердца, гипотензия, неврологические симптомы и нарушения сознания. Эти признаки обусловлены воздействием избытка гистамина на органы-"мишени". Следует отметить, что подобные симптомы характерны не только для мастоцитоза и могут наблюдаться при заболеваниях, не связанных с продукцией большого количества гистамина. Для дифференциальной диагностики мастоцитоза и других аллергоподобных синдромов и определяют уровень гистамина в крови. При интерпретации результатов теста следует учитывать некоторые ограничения этого исследования. Так, гистамин не является специфическим маркером тучных клеток. По этой причине стойкое повышение его уровня не всегда указывает на наличие мастоцитоза. Также уровень гистамина не позволяет дифференцировать клинические формы мастоцитоза между собой.

Сильнее всего уровень гистамина повышается при самом тяжелом варианте аллергии – анафилактической реакции. Они могут быть вызваны широким спектром аллергенов. Так, анафилактическая реакция в ответ на укус пчелы или осы наблюдается у 1,2-3,5 % населения в течение жизни. Частота рецидива анафилаксии от укуса насекомого достигает 40-60 %. Учитывая высокую опасность таких реакций, крайне важна своевременная диагностика и профилактика этого состояния. Лабораторная диагностика имеет наибольшее значение в выявлении рецидивирующих анафилактических реакций, а также в том случае, когда причину заболеваний установить невозможно. Диагностический алгоритм анафилаксии включает определение гистамина в крови. Следует отметить, что при исследовании крови пациента с подозрением на анафилаксию очень большую роль играет время, прошедшее с момента возникновения симптомов. Это связано с временным повышением уровня гистамина при эпизоде анафилаксии и его стремительным падением после появления симптомов. В результате анализ крови, проведенный через несколько часов или суток после появления симптомов, может дать ложноотрицательный результат. Следует также отметить, что у 3-5 % пациентов с анафилаксией впоследствии удается диагностировать ту или иную форму мастоцитоза.

Никотинамид- 26 page

К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидроцитрат. Механизм его противосвертывающего действия заключается в связывании ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат (4—5%) для стабилизации крови при консервации.

Антикоагулянты непрямого действия включают 2 химические группы веществ:

а) производные 4-оксикумарина — неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производное индандиона — фенилин.

Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонистами витамина К_г Принцип их действия заключается в том, что они ингибируют редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению К^-эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X (см. рис. 19.3). Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целостного организма; in vitro

428 ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Таблица 19.1. Сравнительная оценка ряда антикоагулянтов

гепарины антагонист витамина К варфарин

гепарин низкомолекулярные гепарины

2 Имеется ввиду ксимелагатран, вводимый внутрь.

* Гепарин ингибирует тромбин только опосредованно, активируя антитромбин III.

они не влияют на свертываемость крови. Большим преимуществом данной группы антикоагулянтов является их активность при энтеральном применении (табл. 19.2). Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта. Так, максимальное снижение свертываемости крови при их назначении развивается через I—2 дня и позже, общая продолжительность действия до 2—4 дней. Все эти вещества кумулируют.

Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромби-новому времени. Кроме того, проводятся анализы мочи; появление гематурии является одним из признаков передозировки препаратов.

Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще всего это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнетение функции печени, аллергические реакции.

Глава 19 ❖ Лекарственные средства, влияющие на агрегацию. 429

нт oatyn i пр • годеГ ш

Рис. 19.3. Локализация действия антикоагулянтов непрямого действия. Минус - ингибирующее влияние.

Таблица 19.2. Сравнительная характеристика антикоагулянтов прямого и непрямого действия

Препараты	Локализация действия	Механизм действия	Путь введения	Скорость развития эффекта	Про-должи-тель-ность действия	Длительность применения	Антагонисты
Антикоагулянты прямого действия (гепарины)	Кровь	Нарушение превращения протромбина в тромбин в крови'	Парентеральный	Быстрая (секунды 2 , минуты)	Часы	Часы, дни	Прота-мина сульфат
Антикоагулянты непрямого действия (неодикума-рин, фенилин, варфарин и др.)	Печень	Нарушение биосинтеза факторов свертывания (в частности, протромбина) в печени	Энте-ральный	Медленная (часы)	Дни	Недели	Фитоме- надион (витамин к,)

' Естественный гепарин приводит также к инактивации тромбина. 2 При внутривенном введении.

430 : ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология

Примечание. Структуры гемостатиков — витамина К и викасола — см. в главе 21.

Один из наиболее широко применяемых антикоагулянтов непрямого действия — варфарин. Вводится в основном внутрь, хотя имеются препараты и для внутривенных инъекций.

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность около 100%. Для достижения максимального эффекта требуется около 4 сут. До 97% препарата связывается с белками плазмы крови. Большая часть метаболизируется в печени. Антикоагулянтной активностью метаболиты практически не обладают.

Выводятся варфарин и метаболиты преимущественно почками (~ 92%). Восстановление свертываемости крови после прекращения введения препарата происходит примерно через 4 дня.

Серьезный побочный эффект — кровотечения, возникающие на фоне имеющейся патологии либо при передозировке препарата. Локализация кровотечений

Химические структуры некоторых веществ, влияющих на свертываемость крови и фибринолиз

1 Повышение температуры тела. От греч. руг — огонь, genos — род.

весьма разнообразна (желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система, ЦНС и др.). Возможны нарушения функции печени, диспепсические расстройства, лейкопения, аллергические реакции, редко некроз кожи и др. Следует также иметь в виду, что варфарин проходит через плаценту и обладает тератогенностью.

Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К .

Применяют анти коагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмболии (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, ревматических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость крови, вводят гепарины. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарины и одновременно дают антикоагулянты непрямого действия. Учитывая, что у последних значительный латентный период, первые 2—4 дня продолжают вводить гепарины, затем их инъекции прекращают и дальнейшее лечение проводят только с помощью антикоагулянтов непрямого действия.

Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематурии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, мочекаменной болезни с тенденцией к гематурии, при беременности. Антикоагулянты непрямого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.

19.1.3. ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия заключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро возникающих тромбах в артериях разной локализации.

Одним из широко применяемых фибринолитических средств является соединение белковой структуры стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза). Ее продуцируют р-гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протео-литической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимулирует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как втромбе, так и в плазме крови (см. схему 19.1). Фибринолизин, будучи протеоли-тическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептокиназа является фибринолитиком непрямого действия. t_I_/2 » 80 мин, однако эффект сохраняется несколько часов.

Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах (примерно до 3 сут). Чем раньше начато лечение, тем благоприятнее результат. Так, при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий, лучший результат дает применение препарата в первые 1—3 ч. Венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные. Особенно хорошо рассасываются тромбы, содержащие большие количества профибринолизина.

Дозируют стрептокиназу в единицах действия (ЕД), вводят обычно внутривенно (капельно). Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, пирогенная' и аллергические реакции.

432 ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

1 Тканевый активатор профибринолизина (ТАГ1, t-PA) является серинпротеазой. Образуется он в основном в клетках эндотелия, откуда высвобождается в циркулирующую кровь. В плазме крови находится недолго (t_|/2 = 5—8 мин), так как очень быстро инактивируется специальным ингибитором (ингибитор активатора профибринолизина — ИАГ1-1, PAI-I)- Если образуется тромб, значительная часть тканевого активатора связывается с фибрином и становится неуязвимой для действия ингибитора. Здесь и происходит активация профибринолизина (который также связывается с фибрином) с образованием фибринолизина. Следует отметить, что скорость активации тканевого профибринолизина во много ра.ч выше, чем профибринолизина, циркулирующего в крови. Поэтому образование фибринолизина в основном и происходит в тромбе. Циркулирующий в крови фибринолизин в обычных условиях быстро ингибирустся а₂-антиплазмином. Фибринолизин, связанный с фибрином (образованный в результате активации профибринолизина, локализованного в тромбе), не ингибируется а_;-антиплазмином и поэтому вызывает тромболитический эффект (рис. 19.4).

С учетом принципа действия стрептокиназы был создан препарат ани-стреплаза (эминаза) — нековалентный комплекс стрептокиназы с модифицированным профибринолизином (лизин-профибринолизином). Является проле-карством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стимулируется переход профибринолизина в фибринолизин. t_]/2 но фибринолитичес-кой активности равно 70—120 мин. Вводят препарат внутривенно; дозируется в ЕД. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.

Эффективным фибринолитиком прямого действия является урокиназа —фермент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрепто-киназе, но редко вызывает аллергические реакции. Лихорадка возникает у 2-3% больных. t_l_/2 = 15—20 мин. Раньше урокиназу выделяли из мочи. В настоящее время препарат производят методом генной инженерии или получают из культуры эмбриональных клеток почек человека.

В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фибринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибрино-лиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно действующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибриногена, сх₂-антифибринолизина, ряда факторов свертывания крови (V, VIII). Естественно, что при этом содержание в крови продуктов распада фибрина и фибриногена нарастает.

Системный фибринолиз является причиной кровотечений при применении фибринолитиков.

Назначение фибринолитических средств требует систематического контроля фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина.

Принципиально новым типом фибринолитиков является тканевый активатор профибринолизина'. Соответствующий препарат под названием алтеп-лаза (актилизе) получают методом генной инженерии. Его действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и поэтому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом (схема 19.2, рис. 19.4). При этом системную активацию профибринолизина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Тканевый активатор профибринолизина обладает высокой терапевтической эффективностью и при своевременном применении способствует река-

Читайте также: