Оксазолидиноны: линезолид и тедизолид

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Среди устойчивых грамположительные микроорганизмов наиболее актуальны стафилококки, устойчивые к метициллину (оксациллину). Среди них метициллинорезистентные стацфилококки (MRSA) имеют наибольшее клиническое значение в качестве возбудителей многих нозокомиальных инфекций, но при инфекциях кожи и мягких тканей (КиМТ), ангиогенных инфекциях они имеют ведущее значение в этиологии. MRSA традиционно широко распространены в стационарах нашей страны, особенно в некоторых отделениях – ОРИТ, термической травмы, гнойной и кардиохирургии, где их частота обычно превышает 50% среди всех стафилококков. Клиницистам следует помнить, что MRSA устойчивы не только к оксациллину и другим бета-лактамам, но и к большинству других групп антибактериальных препаратов, то есть являются полирезистентными бактериями. В отношении MRSA обычно проявляют активность гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин, телаванцин), оксазолидиноны (линезолид, теди олид), липопептиды (даптомицин), глицилциклины (тигециклин) и частично – ко-тримоксазол, фузидиевая кислота.

Традиционно для лечения MRSA инфекций различной локализации используют ванкомицин, применяющийся в клинике с 60-х годов прошлого века. Однако, в последние 10 лет эффективность ванкомицина существенно снизилась, так как широкое распространение получили штаммы MRSA со сниженной чувствительностью к ванкомицину (МПК 1,5 – 2 мкг/мл) и промежуточной устойчивостью – VISA (МПК 4-8 мкг/мл). Было показано, что с увеличением МПК ванкомицина с 1 до 2 мкг/мл (в диапазоне микробиологической чувствительности MRSA) клиническая эффективность ванкомицина при лечении MRSA инфекций снижается в 2 раза и риск летального исхода при ангиогенных инфекциях достоверно увеличивается. Таких штаммов MRSA с МПК 2 мкг/мл в России около 30%. Таким образом, ванкомицин не может рассматриваться как оптимальный антибиотик при лечении тяжелых пациентов с MRSA инфекцией. Кроме того, ванкомицин характеризуется плохим проникновением в ткани, где не всегда создаются терапевтические концентрации.

Оксазолидиноны являются новым классом антибиотиков, первый представитель которого – линезолид – появился в клинической практике в начале 2000-х годов. По сравнению с ванкомицином линезолид характеризовался хорошей тканевой фармакокинетикой, предсказуемой фармакокинетикой у больных в критическом состоянии и с ОПН, простотой дозирования и отсутствием устойчивости среди MRSA. В рандомизированных исследованиях была показана достоверно более высокая эффективность линезолида по сравнению с ванкомицином при лечении нозокомиальной пневмонии, в т.ч. ИВЛ-ассоциированной, и некротических инфекциях КиМТ. Лимитирующими факторами эффективного применения линезолида являются: высокий риск лекарственных взаимодействий, токсическое воздействие на функцию костномозгового кроветворения с развитием тромбоцитопении и лейкопении, а также появление в последние 5-7лет стафилококков, устойчивых к линезолиду.

Тедизолид – новый оксазолидинон с улучшенными микробиологическим и клиническими свойствами по сравнению с линезолидом. Среди достоинств тедизолида следует выделить следующие: 1). Тедизолид проявляет существенно более высокую по сравнению с линезолидом природную активность против MRSA (МПК₉₀ 0,25 и 2 мкг/мл соответственно), а также против оксациллиночувствительных стафилококков (0,5 и 2 мкг/мл), S.pyogenes и E.faecalis (0,5 и 2 мкг/мл), ванкомицинорезистентных E.faecium (0,5 и 2 мкг/мл); 2). Тедизолид проявляет активность в отношении большинства штаммов MRSA, устойчивых к линезолиду, в частности, при наиболее частом механизме формирования устойчивости к оксазолидинонам - плазмид-опосредованном метилировании рибосомной РНК геном/белком cfr, при этом было показано, что потенциал развития резистентности к тедизолиду в 16 раз ниже чем к линезолиду; 3). Отсутствие лекарственных взаимодействий, в частности, с прессорными аминами, характерных для линезолида; 4). Пролонгированная фармакокинетика объяъсняют возможность применения тедизолида один раз в сутки; 5). В отличие от линезолида, тедизолид не обладает миелосупрессивным действием и лучше переносится – частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ и тромбоцитопения развивались достоверно реже на фоне тедизолида.

На основании проведенных двойных-слепых исследований ESTABLISH-1 и 2 у больных с осложненными инфекциями КиМТ было показано, что тедизолид в дозе 200 мг в сутки в течение 6 дней не уступает по клинической и бактериологической эффективности и превосходит по безопасности линезолид в дозе 1200 мг в сутки в течение 10 дней. Таким образом, в арсенале врача появился новый оксазолидинон тедизолид для лечения инфекций КиМТ, по многим параметрам превосходящий линезолид. Тедизолид применяется в/в или внутрь в дозе 200 мг однократно в сутки вне зависимости от функции почек.

ТЕДИЗОЛИД (TEDIZOLID) ОПИСАНИЕ

Антибиотик класса оксазолидинонов с активностью преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов.

Антибактериальное действие тедизолида обусловлено связыванием с субъединицей 50Sбактериальной рибосомы, что приводит к ингибированию синтеза белка. Тедизолид ингибирует синтез белка бактерий через механизм действия, отличный от такового для антибиотиков, не относящихся к классу оксазолидинонов, следовательно, перекрестная резистентность между тедизолидом и другими классами антибактериальных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, гликопептиды, липопептиды, стрептограмины, хинолоны, макролиды и тетрациклины) является маловероятной.

In vitro активен в отношении аэробных и факультативно анаэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин-чувствительный [MSSA] штаммы), Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки), Streptococcus agalactiae (группа В бета-гемолитические стрептококки), группа Streptococcus anginosus (включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus), Enterococcus faecalis.

Тедизолид, как правило, не активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

Фармакокинетика

После приема внутрь натощак C max тедизолида в плазме крови достигается примерно в течение 3 ч. Абсолютная биодоступность составляет примерно 91%. Связывание с белками крови составляет приблизительно от 70% до 90%.

Средний V d тедизолида в равновесном состоянии у здорового взрослого человека после однократного в/в введения 200 мг тедизолида фосфата варьировал от 67 до 80 л (приблизительно вдвое больше общего количества воды в организме). Тедизолид проникает в межклеточную жидкость жировой ткани и скелетных мышц, при этом его воздействие аналогично воздействию свободного препарата в плазме крови.

Тедизолида фосфат преобразуется в микробиологически активное вещество, тедизолид, с помощью эндогенных плазматических и тканевых фосфатаз. У человека не обнаруживается других значимых циркулирующих метаболитов, кроме тедизолида, на долю которого приходится приблизительно 95% от общей AUC радиоактивного углерода в плазме после однократного перорального приема тедизолида, меченого радиоактивным изотопом углерода 14 С.
Не было отмечено распада тедизолида в микросомах печени человека, это указывает на то, что тедизолид с малой вероятностью является субстратом для печеночных изоферментов цитохрома CYP450. Несколько сульфотрансфераз (SULT: SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1) вовлечены в биотрансформацию тедизолида.

После однократного приема внутрь натощак выведение в основном осуществлялось через печень, при этом 82% дозы выводится через кишечник, а 18% почками, преимущественно в виде нециркулирующего и микробиологически неактивного конъюгата с сульфатом. Большая часть тедизолида (более 85%) выводится в течение 96 ч. Менее 3% введенной дозы выводится почками и через кишечник в виде неизмененного тедизолида.

Показания активного вещества ТЕДИЗОЛИД

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными микроорганизмами: Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин- чувствительный [MSSA] штаммы), Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки), Streptococcus agalactiae (группа В β-гемолитические стрептококки), группа Streptococcus anginosus (включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus), Enterococcus faecalis.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
L01	Импетиго
L02	Абсцесс кожи, фурункул и карбункул
L03	Флегмона
L08.0	Пиодермия
L08.8	Другие уточненные местные инфекции кожи и подкожной клетчатки
T79.3	Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках

Режим дозирования

Для приема внутрь и в/в введения в виде инфузии в соответствующих лекарственных формах.

Внутрь - 200 мг 1 раз/сут в течение 6 дней.

В/в в виде инфузии - 200 мг 1 раз/сут в течение 6 дней.

При переходе с в/в на пероральное применение коррекция дозы не требуется.

Побочное действие

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - вульвовагинальная грибковая инфекция, грибковые инфекции, вульвовагинальный кандидоз, абсцесс, колит (вызванный Clostridiumdifficile), дерматофитоз, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лимфаденопатия, уменьшение количества лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: нечасто - дегидратация, неадекватный контроль сахарного диабета, гиперкалиемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, нарушения сна, тревожность, кошмарные сновидения, раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, нарушение вкуса (дисгевзия), тремор, парестезия, гипестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, плавающие помутнения стекловидного тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, гиперемия, «приливы».

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, сухость слизистой оболочки полости носа, застой крови в легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, рвота; нечасто - боль в животе, запор, дискомфорт в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, боли в верхней части живота, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, повышение активности печеночных трансаминаз, гематохезия, позывы к рвоте.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - генерализованный зуд; нечасто - гипергидроз, зуд, сыпь, крапивница, алопеция, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, акне, зуд аллергического генеза, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, дискомфорт в конечностях, боли в шее, уменьшение силы сжатия кисти.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - изменение запаха мочи.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд.

Общие реакции: часто - общее недомогание; нечасто - озноб, лихорадка, периферический отек.

Местные реакции: нечасто - боль и флебит в месте введения, реакция на инфузию.

Противопоказания к применению

Возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к тедизолиду.

С осторожностью: повышенная чувствительность к другим оксазолидинонам в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано влияние на развитие плода у крыс и мышей. В целях предосторожности предпочтительно исключить применение при беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции при приеме тедизолида фосфата.

Нет данных о применении в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что тедизолид выделяется с грудным молоком у крыс. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Препарат разрешен для применения при нарушении функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Препарат разрешен для применения при нарушении функции почек

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Особые указания

У пациентов с нейтропенией и осложненной инфекцией кожи и мягких тканей следует рассмотреть альтернативный метод лечения.

Тедизолид ингибирует синтез митохондриальных белков. В результате данного процесса могут появиться нежелательные явления, такие как лактоацидоз, анемия и невропатия (зрительного нерва и периферическая невропатия).

Во время лечения тедизолидом у нескольких пациентов наблюдалось пониженное содержание тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов. При отмене тедизолида нарушенные гематологические параметры возвращались к исходному (до лечения) уровню. Миелосупрессия (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) наблюдалась у пациентов, проходивших терапию другим препаратом класса оксазолидинонов, и риск данных явлений зависел от продолжительности лечения.

Всем пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения/нечеткость зрения, изменение цветового восприятия, дефект полей зрения. В таких случаях рекомендована немедленная оценка состояния и, при необходимости, обращение к офтальмологу.

Лечение антибактериальными препаратами, в т.ч. тедизолидом, может нарушить нормальную микрофлору толстой кишки и, таким образом, спровоцировать избыточный рост Clostridium difficile.

У всех пациентов в случае развития диареи после применения антибиотиков следует рассмотреть вероятность диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. При подозрении или подтверждении диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, необходимо отменить, если возможно, тедизолид и другие антибактериальные препараты, не направленные против Clostridium difficile. В этом случае следует немедленно назначить соответствующую терапию. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Применение тедизолида в отсутствие доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или его применение в профилактических целях с малой вероятностью принесет пользу пациенту, и при этом увеличит риск развития устойчивых к препарату бактерий.

Безопасность и эффективность тедизолида фосфата при продолжительности приема более 6 дней не установлена.Осложненные инфекции кожи и мягких тканей ограничивались только целлюлитом/рожистым воспалением, обширным кожным абсцессом и раневой инфекцией. Другие виды инфекций кожи не были изучены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тедизолид может вызывать головокружение, тошноту и в редких случаях сонливость, поэтому возможно его влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лекарственное взаимодействие

По результатам исследования in vitro присутствует риск ферментативной индукции, вызываемой тедизолидом, что может привести к снижению эффективности принимаемых совместно лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, являющихся субстратами CYP3A4 (таких как мидазолам, триазолам, алфентанил, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин и такролимус), CYP2B6 (эфавиренз), CYP2C9 (варфарин) и P-gp (дигоксин).

Индукция ферментов, вызываемая тедизолидом может также снизить эффективность пероральных гормональных контрацептивов. Однако в настоящее время неизвестно, может ли тедизолид понижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны использовать дополнительные методы контрацепции.

По данным исследований in vitro,тедизолид может ингибировать переносчики органических анионов (ОАТР1В1). Обоснованность этих данных in vivo не доказана. Ингибирование ОАТР1В1 может привести к усилению воздействия лекарственных препаратов, таких как статины (аторвастатин, флувастатин, питавастатин и ловастатин), репаглинид, бозентан, валсартан, олмесартан и глибурид. По возможности следует временно прекратить прием сопутствующих лекарственных препаратов из данной группы на время лечения тедизолидом.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.

Студентам 4 курса специальности "Фармация"

Студентам 4 курса специальности «Фармация» подготовить к занятию по дисциплине «Фармакология» (10.09–23.09.2018) тему «Антибиотики».

На занятие принести:

По 1 экземпляру каждой формы рецептурных бланков (всего 5 шт., незаполненные). Рецептурные бланки можно скачать с сайта кафедры.
Тетрадь с выписанными рецептами, таблицей.

Вопросы для повторения:

Микроорганизмы и вызываемые ими инфекционные заболевания. Строение бактериальной клетки. Механизмы формирования лекарственной устойчивости к антибиотикам.

Вопросы для подготовки:

Химиотерапевтические средства. Определение. Классификация: Антисептические и дезинфицирующие средства. 2. Противомикробные химиотерапевтические средства: антибиотики, синтетические противомикробные средства. Противосифилитические и противотуберкулезные средства. 3. Противовирусные средства. 4. Противогрибковые средства. 5. Противопротозойные средства. 6. Противогельминтные средства. 7. Противобластомные средства. Принципы химиотерапии.
Антибиотики. Определение, происхождение. История получения и применения антибиотиков. Антибактериальный, антимикозный, антибластомный эффекты антибиотиков. Антибиотики с антибактериальным эффектом. Деление на группы по химическому строению. Основные механизмы антимикробного действия антибиотиков. Деление антибиотиков на группы в зависимости от спектра: действующие преимущественно на грамположительные бактерии, на грамотрицательные и широкого спектра действия. Антибиотики преимущественно бактерицидного и бактериостатического характера антимикробного действия. «Основные» и «резервные» антибиотики. Принципы антибиотикотерапии. Общие неблагоприятные эффекты при применении антибиотиков. Проблема толерантности микроорганизмов и способы ее устранения и профилактики.
Бета-лактамные антибиотики. Классификация: традиционные (пенициллины, цефалоспорины), нетрадиционные (монобактамы, карбапенемы, цефамицины). Механизм противомикробного действия. Бета-лактамная резистентность. Цели создания и внедрения в практику новых групп бета-лактамных антибиотиков. Перекрестная аллергическая реакция на антибиотики, имеющие в структуре бета-лактамное кольцо.
Пенициллины. Классификация по химическому строению, способу получения, способу введения, длительности действия, чувствительности к пенициллиназе: А. Природные (биосинтетические) пенициллины: Для парентерального применения: 1.1. Короткого действия: бензилпенициллин, 1.2. Длительного действия: бензилпенициллин прокаина, бензатина бензилпенициллин (бициллин-1), бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаина + бензилпенициллин (бициллин-3), бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаина (бициллин-5), 2. Для энтерального применения: феноксиметилпенициллин. Б. Полусинтетические пенициллины: 1. Препараты узкого спектра действия, устойчивые к действию β-лактамазы: 1.1. Изоксазолпенициллины (антистафилококковые пенициллины): оксациллин. 2. Препараты широкого спектра действия, не устойчивые к действию β-лактамазы: 2.1. Аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин. 2.2. Карбоксипенициллины: тикарциллин (в комбинации с клавулановой кислотой). 2.3. Уреидопенициллины: пиперациллин (в комбинации с тазобактамом).

Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения. Комбинация полусинтетических пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз (сульбактам, клавулановая кислота, тазобактам), препараты (сультамициллин и другие), цель применения. Целесообразные комбинации внутри группы пенициллинов (ампициллин+оксациллин). Активность в отношении синегнойной палочки.

Цефалоспорины. Классификация по поколениям и способу введения: Цефалоспорины I поколения: 1. Для парентерального введения: цефазолин, цефалотин, Для энтерального введения: цефалексин. Цефалоспорины II поколения: 1. Для парентерального введения: цефуроксим, цефамандол, цефокситин. 2. Для энтерального введения: цефуроксим, цефаклор. Цефалоспорины III поколения: 1. Для парентерального введения: цефотаксим, цефтриаксон, цефтизоксим, цефоперазон, цефтазидим. 2. Для энтерального введения: цефиксим, цефподоксим, цефтибутен, цефдиторен. Цефалоспорины IV поколения: 1. Для парентерального введения: цефепим, цефпиром. Цефалоспорины V поколения: 1. Для парентерального введения: цефтобипрола медокарил, цефтаролина фосамил.

Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения. Сравнительная характеристика поколений (спектр антимикробной активности, побочные действия, чувствительность к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий, индуцирование бета-лактамазной активности). Комбинация цефалоспоринов с ингибиторами бета-лактамаз (сульбактам, авибактам).

Нетрадиционные бета-лактамные антибиотики. Классификация: Карбапенемы I поколения (имипинем в комбинации с ингибитором почечной дипептидазы циластатином) и II поколения (меропенем, эртапенем, дорипенем). 2. Монобактамы: азтреонам. 3. Цефамицины: цефокситин. Спектр антимикробного действия, устойчивость к бета-лактамазам, способ введения, особенности фармакокинетики.
Макролиды. Классификация по поколениям: Препараты I поколения: эритромицин, олеандомицин (в комбинации с тетрациклином). Препараты II поколения: кларитромицин, рокситромицин, спирамицин, джозамицин, мидекамицин. Классификация по способу получения и химическому строению. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения. Комбинированные препараты, состав и показания к применению.
Азалиды: азитромицин. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения.
Тетрациклины. Классификация: 1. Природные тетрациклины: тетрациклин, окситетрациклин (в составе комбинированных препаратов), ролитетрациклин (в составе комбинированного препарата); 2. Полусинтетические тетрациклины: доксициклин, миноциклин. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения. Особенности взаимодействия с препаратами железа, алюминия, кальция, магния.
Амфениколы (хлорамфениколы): хлорамфеникол, тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения. Комбинированные препараты, состав и показания к применению.
Аминогликозиды. Классификация по поколениям: Препараты I поколения: стрептомицин, канамицин, неомицин. Препараты II поколения: гентамицин, тобрамицин, нетилмицин. Препараты III поколения: амикацин. Антибиотик для местного применения: фрамицетин. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения. Сравнительная характеристика поколений (антимикробный спектр, токсичность, длительность действия, способ введения).
Линкозамиды: клиндамицин, линкомицин. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения.
Циклические полипептиды (полимиксины): полимиксин В, колистиметат натрия. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения. Комбинированные препараты, состав и показания к применению.
Гликопептиды: ванкомицин, тейкопланин, телаванцин, далбаванцин. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения.
Рифамицины (ансамицины): рифамицин, рифампицин, рифабутин, рифаксимин. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения. Комбинированные препараты, состав и показания к применению.
Оксазолидиноны: линезолид, тедизолид. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения.
Аминоциклотолы: спектиномицин. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения.
Кетолиды: телитромицин. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения.
Глицилциклины: тигециклин. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения.
Антибиотики разного химического строения: фузидовая кислота, мупироцин, фосфомицин, бацитрацин (в составе комбинированного препарата), грамицидин С, фузафунгин, циклосерин, даптомицин, капреомицин. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения.

Список литературы для подготовки:

Выписать к занятию в тетрадь и уметь выписать на память следующие препараты, с указанием фармакологической группы лекарственного средства и состояния, при котором это лекарственное средство может быть назначено, формы рецептурного бланка:

Инъекция последней надежды

Антибиотикорезистентность — проблема, которая с каждым днём становится все острее. Штаммы бактерий к 20‑м годам XXI века выработали устойчивость практически ко всем существующим антибиотикам. Но все же есть препараты, которые могут быть эффективными в самых сложных случаях, когда все остальные антимикробные средства уже бессильны. Это — антибиотики резерва.

Три категории антибиотиков

Оптимизация использования противомикробных средств — ключевой приоритет глобальной стратегии борьбы с антибиотикорезистентностью. С этой целью Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) составила перечень антибиотиков, разделив их на группы в зависимости от приоритетности применения. 29 препаратов попали в категорию широкого использования — эти средства применяются в первую очередь при самых разных инфекционных болезнях. В группу наблюдения были включены антибактериальные препараты, в отношении которых существуют опасения как по поводу токсичности, так и в разрезе возможной антибиотикорезистентности. Эти средства рекомендованы в качестве первой и второй линии терапии по конкретным показаниям. Именно к этой категории отнесены макролиды (в том числе, очень широко применяющийся во время пандемии азитромицин), фторхинолоны, карбапенемы и гликопептиды [1].

И, наконец, в третью категорию попали антибиотики резерва, которые рассматриваются как крайний вариант антибиотикотерапии. Они должны быть доступны при необходимости, но их назначение возможно только в очень специфических клинических ситуациях, когда альтернативные средства потерпели неудачу или не могут быть использованы, например, при опасных для жизни инфекциях, вызванных бактериями со множественной лекарственной устойчивостью [1]. Чтобы антибиотики резервной группы сохранили эффективность, они должны быть защищены как ключевые цели национальных и международных программ здравоохранения с присущим им центральным мониторингом и отчётностью. Рассмотрим подробней препараты, которые входят в эту группу.

Азтреонам

Азтреонам — единственный разрешённый сегодня к применению бета-лактамный антибиотик группы монобактамов. Впервые выделенный из культуры Cromobacterium violaceum, сегодня он синтезируется исключительно в лабораторных условиях.

Уникальность азтреонама заключается в спектре активности, стабильности к бета-лактамазам, а также в показателях фармакокинетики и благоприятном профиле безопасности. Механизм действия, также, как и у других бета-лактамных антибиотиков, основан на способности избирательно взаимодействовать с пенициллинсвязывающим белком, ферментом транспептидазой, который участвует в завершающем этапе синтеза клеточной стенки бактерий [2].

Характерная особенность препарата — избирательная активность в отношении грамотрицательных аэробов, в том числе резистентных к цефалоспоринам и аминогликозидам. Азтреонам хорошо проникает в различные органы и ткани, плаценту, при этом даже при многократном внутривенном и внутримышечном введении не кумулируется в организме.

Основные показания к применению азетронама: инфекционные процессы любой локализации, ассоциированные с грамотрицательной аэробной инфекцией, в том числе нозокомиальные.

Азтреонам не вызывает аллергических реакций у больных с непереносимостью других бета-лактамов, прежде всего пенициллинов и цефалоспоринов, а нежелательные эффекты при его применении встречаются менее, чем в 2 % случаев [2].

Цефалоспорины 4 и 5 поколений

В подгруппу цефалоспоринов двух последних поколений входит несколько антибиотиков.

Цефепим — препарат IV поколения, активный, как и представители III поколения, в отношении грамположительных бактерий. Как цефтазидим и цефоперазон, цефепим может использоваться в лечении инфекций, ассоциированных с синегнойной палочкой. В значительной степени препарат «ускользает» от разрушения бета-лактамазами. Цефепим показан для лечения среднетяжелых и тяжёлых внебольничных и нозокомиальных инфекций, в том числе вызванных полирезистентной флорой [3].

Цефтаролина фосамил — цефалоспориновый антибиотик V поколения с активностью против метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) и других грамположительных бактерий. Заявлена не меньшая эффективность цефтаролина при осложнённых инфекциях кожи по сравнению с ванкомицином и азтреонамом [4]. Тем не менее, не исключено, что к цефтаролину может развиваться устойчивость у MRSA за счёт изменения пенициллинсвязывающих белков. Резистентные к препарату штаммы были выявлены в Европе и Азии. Наряду с этим средство сохраняет активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но она на порядок слабее, чем у других цефалоспоринов. Цефтаролину свойственна хорошая переносимость: по данным исследований, общая частота прекращения лечения из‑за побочных эффектов составила 2,7 % по сравнению с 3,7 % в группе сравнения [5].

Цефтобипрол — ещё один цефалоспорин V поколения, который назначают в первую очередь для лечения госпитальной и внебольничной пневмонии. Обладает высокой афинностью к пенициллинсвязывающему белку 2а метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus. Демонстрирует антимикробную активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных возбудителей, в том числе MRSA, коагулаза-негативных стафилококков, пневмонийного стафилококка, в том числе штаммов, резистентных к другим антибиотикам, Enterococcus faecalis. В отношении грамотрицательных патогенов цефтобипрол продемонстрировал хорошую активность in vitro, к нему чувствительны Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa и штаммы Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis [6].

Даптомицин

Липопептидный антибиотик, используемый для лечения системных и опасных для жизни инфекций, ассоциированных с грамположительными микроорганизмами, даптомицин относится к числу критически важных для медицины. Препарат имеет особый механизм действия: он встраивается в клеточную мембрану, а затем изменяет её кривизну, создавая отверстия, которые пропускают ионы. Это вызывает быструю деполяризацию, потерю мембранного потенциала и в конечном счёте гибель бактериальной клетки [7].

Основные показания даптомицина: инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия, правосторонний эндокардит, ассоциированные со S. аureus. Даптомицин активно связывается с лёгочным сурфактантом, поэтому его нельзя использовать для лечения пневмонии.

Фосфомицин

Это природный бактерицидный антибиотик широкого спектра действия группы фосфорной кислоты, структурно не относящийся к каким‑либо классам антимикробных веществ. Оказывает воздействие на размножение бактерий, ингибируя создание клеточной стенки и синтез пептидогликана. Чувствительность к антибиотику зависит от проницаемости клеточной мембраны.

Препарат сохраняет стабильность в широком интервале pH. В плазме находится в несвязанном состоянии, благодаря чему оказывает ингибирующий эффект на бактериальные агенты в течение 3–5 часов, независимо от преодоления максимальной концентрации в плазме. Для сравнения — бета-лактамные антибиотики работают не более 2 часов [9].

Спектр действия включает грамположительные и грамотрицательные бактерии и превосходит возможности антибиотиков пенициллиновой и цефалоспориновой группы. Основное показание — лечение инфекций мочевыводящих путей, иногда применяют при инфекциях предстательной железы [9].

Оксазолидиноны

Препараты этой группы, в частности, тедизолид и линезолид, совершили революцию в терапии инфекций, полирезистентных к грамположительным возбудителям, включая MRSA и ванкомицин-резистентные энтерококки. Кроме того, оксазолидиноны активны в отношении многих анаэробов.

Спектр активности линезолида в отношении грамположительных бактерий аналогичен таковому у ванкомицина, который долгое время был стандартом для лечения MRSA. Другими сопоставимыми по активности считаются гликопептидные антибиотики. Однако линезолид — единственный препарат, который можно принимать внутрь, перорально [10].

Механизм действия оксазолидионов основан на ингибировании синтеза бактериальных белков, приводящему либо к остановке роста возбудителя, либо к его гибели. Основное применение — кожные инфекции и пневмонии, хотя возможно назначение и при множестве других инфекций, включая лекарственно-устойчивый туберкулёз.

При краткосрочном использовании оксазолидиноны относительно безопасны. Применяются в любом возрасте, в том числе при заболеваниях почек [10].

Полимиксины

Группа полипептидных антибиотиков, синтезируемых аэробной спорообразующей палочкой Bacillus polymyxa. Выделены ещё в конце 40‑х годов прошлого века, сегодня используются только два препарата этого класса: полимиксин В и полимиксин Е (колистин).

Механизм действия полимиксинов основан на влиянии на цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки за счёт взаимодействия с фосфолипидами. Повреждение её структуры приводит к изменению проницаемости для внутри- и внеклеточных компонентов. Антибактериальная активность распространяется только на грамотрицательную флору, причём полимиксины зачастую остаются высокоактивными в отношении бактерий, устойчивых к большинству противомикробных средств. Приобретённая бактериальная резистентность развивается медленно, обычно связана со снижением проницаемости мембран для полимиксинов [11].

Препараты этой группы практически не всасываются при приёме внутрь. Используются в качестве антибиотиков «глубокого» резерва при лечении инфекций, вызванных некоторыми грамотрицательными микроорганизмами со множественной устойчивостью к препаратам других классов [11].

Общие побочные эффекты при инъекционном введении — нарушение функции почек, лихорадка, грибковые инфекции, анафилаксия. Внутримышечное введение может быть болезненным.

Тигециклин

Представитель нового класса антибиотиков — глицилциклинов, тигециклин имеет структурное сходство с тетрациклинами, однако, в отличие от них, способен преодолевать два основных механизма резистентности к последним. В связи с этим тигециклин обладает широким спектром антимикробной активности и высоким потенциалом эффективного использования.

Препарат оказывает бактериостатическое действие, обусловленное подавлением синтеза белка в бактериальной клетке, но против некоторых возбудителей может действовать бактерицидно. Обратимо связывается с определённым участком 30S-субъединицы рибосом, прекращая таким образом присоединение аминокислотных остатков к синтезируемой белковой цепи [12].

Спектр активности включает многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе устойчивые к другим классам антибиотиков, в том числе MRSA, а также атипичные микроорганизмы.

Основное показание к применению тигециклина — внебольничная пневмония, применяется и при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, осложнённых интраабдоминальных инфекциях, бактериемии. По данным клинических исследований, переносимость тигекциклина можно назвать удовлетворительной [12].

Журнал для профессионалов аптечного бизнеса

В соцсетях часто мелькают таблички несовместимости продуктов и лекарственных средств. И хотя в Интернете с достоверностью большие проблемы, вопрос «чем нельзя заедать ЛС» возник не на пустом месте. Некоторые нюансы есть.

Ингибиторы АПФ

Примеры МНН: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, моэксиприл, рамиприл

Несочетаемые продукты: бананы, апельсины, зеленые листовые овощи, поваренная соль с пониженным содержанием натрия (в ней натрий заменен калием и магнием).

Причины: ингибиторы АПФ увеличивают содержание калия в плазме крови. Это может быть опасным для сердца в первую очередь за счет повышения риска тахиаритмий. Именно поэтому не рекомендуется сочетать препараты этой группы с продуктами, богатыми калием.

Сердечные гликозиды

Примеры МНН: дигоксин

Несочетаемые продукты: богатые клетчаткой (отруби, цельнозерновые продукты) и содержащие лакрицу (конфеты, кексы).

Причины: грубая клетчатка выступает в роли энтеросорбента, существенно уменьшая всасывание сердечных гликозидов в кишечнике, а содержащийся в лакрице глицирризин (пищевая добавка Е958) существенно увеличивает токсичность дигоксина, приводя к нарушениям ритма и даже сердечному приступу.

Антибиотики-оксазолидиноны

Примеры МНН: линезолид, тедизолид

Несочетаемые продукты: содержащие тирамин (свинина, сыры, копчености, печень, колбасы, авокадо, шоколад, соя).

Причины: оксазолидиноны блокируют фермент моноаминооксидазу, которая, среди прочих функций, разрушает биогенный амин тирамин. Он обладает сосудосуживающим действием, так что избыток этого вещества может спровоцировать резкий подъем АД, головную боль, возбуждение.

Ибупрофен

Несочетаемые продукты: кока-кола, пепси-кола.

Причины: исследования показали быстрое нарастание максимальной концентрации препарата в крови при запивании его именно этими двумя напитками. Наблюдавшийся эффект связан с сочетанием кофеин + углекислый газ, которое существенно увеличивает скорость всасывания ибупрофена в ЖКТ. Даже при использовании стандартных разовых и суточных доз в таких условиях возможна передозировка.

Антикоагулянты

Примеры МНН: варфарин

Несочетаемые продукты: содержащие витамин К (брокколи, цветная капуста, шпинат, брюссельская капуста), клюква, природные «разжижители крови» (чеснок, имбирь, женьшень, гинкго).

Причины: витамин К выступает как антагонист, уменьшающий эффективность препарата, а «разжижители крови» в пище, наоборот, как синергисты, увеличивающие риск кровотечений. Ингредиенты клюквенного сока ингибируют изофермент цитохрома CYP2C9, отвечающий за метаболизм варфарина, что замедляет снижение его концентрации в крови.

Парацетамол

Несочетаемые продукты: содержащие пектин (яблоки, груши, цитрусовые, тыква).

Причины: пектин связывает парацетамол и существенно уменьшает его всасывание в ЖКТ, так что стандартная доза может не оказать необходимого эффекта.

Читайте также: