Противовоспалительное действие метилксантинов.

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 21.12.2024

Бронхиальная астма — заболевание, с которым все чаще сталкиваются врачи в последнее время. Это неудивительно, ибо, по данным международных исследований, в развитых странах мира около 5% взрослого населения и почти 10% детей страдают этим недугом. Кроме того, в последние десятилетия прослеживается четкая тенденция роста заболеваемости аллергическими болезнями, в том числе бронхиальной астмой.

Именно этим обстоятельством обусловлено появление в последние годы ряда программных документов, руководств, посвященных диагностике и лечению бронхиальной астмы. Такими основополагающими документами являются Совместный доклад ВОЗ и Национального института сердца, легких, крови (США) «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия (GINA)», 1996 [1] и «Бронхиальная астма (Формулярная система). Руководство для врачей России», 1999 [2]. Эти руководства предназначены для практических врачей и служат одной цели — формированию единой концепции бронхиальной астмы, ее диагностики и лечения.

В свою очередь, современная терапия бронхиальной астмы базируется на вышеупомянутой концепции, на основании которой определяются форма и степень тяжести заболевания.

Согласно современным представлениям, бронхиальная астма независимо от тяжести ее течения является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, в формировании которого участвуют многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. При наличии предрасположенности это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы обычно сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхов, которая по крайней мере частично обратима спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление приводит к формированию повышенной чувствительности дыхательных путей к самым различным стимулам, которые у здоровых лиц никакой реакции не вызывают. Это состояние — бронхиальная гиперреактивность, которая может быть специфической и неспецифической. Специфическая гиперреактивность представляет собой повышенную чувствительность бронхов к определенным, специфическим аллергенам, вызвавшим развитие астмы. Под неспецифической гиперреактивностью понимают повышенную чувствительность к разнообразным неспецифическим стимулам неаллергенной природы: холодному воздуху, физической нагрузке, резким запахам, стрессам и пр. Одним из важных признаков гиперреактивности, используемых для оценки степени тяжести бронхиальной астмы, является суточная вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ), составляющая 20% и более.

Аллергические механизмы становятся причиной развития астмы у 80% детей и приблизительно у 40-50% взрослых, поэтому Европейская Академия Аллергологии и Клинической Иммунологии (EAACI) предлагает использовать термин «аллергическая астма» как основное определение астмы, обусловленной иммунологическим механизмом, причем в тех случаях, когда доказано участие в этом механизме антител класса иммуноглобулинов Е, отсюда и термин «IgE-обусловленная астма» [4]. В нашей стране для обозначения этого варианта применяется термин «атопическая астма». Определение полностью отражает суть процесса, в котором принимают участие IgE-антитела. Другие неиммунологические типы астмы ЕААСI предлагается называть неаллергической астмой [4]. По-видимому, к этой форме может быть отнесена астма, развивающаяся из-за нарушения метаболизма арахидоновой кислоты, эндокринных и нервно-психических расстройств, нарушения рецепторного и электролитного балансов дыхательных путей, воздействия неаллергенных аэрополлютантов и профессиональных факторов.

Установление формы бронхиальной астмы имеет принципиальное значение для ее терапии, ибо лечение любого аллергического заболевания начинается с мероприятий по элиминации аллергена (или аллергенов), виновного в развитии болезни. Можно полностью удалить аллерген, если речь идет о домашнем животном, пищевом продукте или лекарственном препарате, и уже только благодаря этому добиться ремиссии бронхиальной астмы. Но чаще развитие астмы провоцирует клещ домашней пыли, которого не удается удалить полностью. Однако количество пылевых клещей можно существенно сократить, используя специальные безаллергенные постельные принадлежности и акарицидные средства, проводя регулярную влажную уборку с помощью пылесоса с глубокой степенью очистки. Все эти мероприятия, равно как и меры по сокращению содержания пыльцы в воздухе жилых помещений в сезон цветения и меры, позволяющие минимизировать контакт со спорами внедомашних и внутридомашних непатогенных плесневых грибов, приводят к значительному ослаблению симптомов бронхиальной астмы у чувствительных к этим аллергенам пациентов.

Фармакотерапия — неотъемлемая и важнейшая составляющая комплексной лечебной программы бронхиальной астмы. Существует несколько ключевых положений в терапии бронхиальной астмы:

астму можно эффективно контролировать у большинства пациентов, однако вылечить ее не удается;
ингаляционный способ введения препаратов при астме наиболее предпочтителен и эффективен;
базисная терапия астмы предполагает применение противовоспалительных препаратов, в частности ингаляционных глюкокортикостероидов, которые в настоящее время являются наиболее эффективными препаратами, контролирующими астму;
бронходилататоры (β₂-агонисты, ксантины, холинолитики) являются препаратами неотложной помощи, купирующими бронхоспазм.

Итак, все препараты, которые используются для лечения бронхиальной астмы, принято делить на две группы: базисные или лечебные, то есть обладающие противовоспалительным эффектом, и симптоматические, обладающие преимущественно быстрой бронхолитической активностью. Однако за последние годы на фармакологическом рынке появилась новая группа противоастматических препаратов, которые представляют собой комбинацию противовоспалительных и бронхолитических средств.

К базисным противовоспалительным препаратам относятся глюкокортикостероиды, стабилизаторы тучных клеток — кромоны и ингибиторы лейкотриенов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (беклометазон дипропионат, флютиказон пропионат, будесонид, флунизолид) в настоящее время являются препаратами выбора для лечения среднетяжелой и тяжелой астмы. Более того, согласно международным рекомендциям, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) показаны всем больным с персистирующей астмой, в том числе и с легким течением, ибо даже при этой форме астмы в слизистой дыхательных путей присутствуют все элементы хронического аллергического воспаления. В отличие от системных стероидов, которые, в свою очередь, являются средством выбора при острой тяжелой астме, ИГКС не имеют тяжелых системных побочных эффектов, представляющих угрозу для больного. Лишь в высоких суточных дозах (выше 1000 мкг) они могут угнетать функцию коры надпочечников. Многофакторное противовоспалительное действие ингаляционных глюкокортикостероидов проявляется в их способности снижать или даже вовсе устранять бронхиальную гиперреактивность, восстанавливать и повышать чувствительность β₂-адренорецепторов к катехоламинам, в том числе к препаратам β₂-агонистам. Доказано, что противовоспалительная эффективность ИГКС зависит от дозы, поэтому целесообразно начинать лечение со средних и высоких доз (в зависимости от тяжести астмы). При достижении стабильного состояния больных (но не ранее чем через 1-3 месяца от начала терапии ИГКС) и улучшении показателей ФВД дозу ИГКС можно снизить, но не отменять! В случае ухудшения течения астмы и снижения функциональных легочных показателей доза ИГКС должна быть повышена. Возникновения таких неопасных, но нежелательных побочных эффектов ИГКС, как кандидоз ротовой полости, дисфония, раздражающий кашель, можно избежать благодаря применению спейсеров, а также полосканию ротовой полости и горла слабым раствором соды или просто теплой водой после каждой ингаляции препарата.

Кромогликат натрия и недокромил натрия (кромоны) подавляют выделение медиаторов из тучной клетки путем стабилизации ее мембраны. Эти препараты, назначенные до начала воздействия аллергена, способны угнетать раннюю и позднюю аллергические реакции. Их противовоспалительный эффект значительно уступает таковому у ИГКС. Снижение бронхиальной гиперреактивности происходит лишь после длительного (не менее 12 недель) лечения кромонами. Однако преимущество кромонов — в их безопасности. Эти препараты практически не дают побочных эффектов и поэтому с успехом применяются для лечения детской астмы и астмы у подростков. Атопическая астма легкого течения у взрослых иногда также хорошо контролируется кромогликатом или недокромилом натрия.

Таким образом, новые противоастматические препараты — антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут использоваться для противовоспалительной (базисной) терапии астмы в следующих ситуациях [5]:

легкая, персистирующая астма;
детская астма;
астма физических нагрузок;
аспириновая астма;
ночная астма;
острая аллерген-индуцированная астма;
средняя и тяжелая астма;
ГКС-фобия;
астма, которая неудовлетворительно контролируется безопасными дозами ГКС;
лечение пациентов, у которых возникают трудности при пользовании ингалятором;
лечение пациентов, у которых диагностирована астма в сочетании с аллергическим ринитом.

Препараты бронхолитического действия применяются как для купирования острого приступа астмы при хроническом ее течении, так и для профилактики астмы физических нагрузок, острой астмы, индуцированной аллергеном, а также для снятия тяжелого бронхоспазма при обострении бронхиальной астмы.

Ключевые положения в бронхолитической терапии бронхиальной астмы:

β₂-агонисты короткого действия являются наиболее эффективными бронхолитиками;
ингаляционные формы бронхолитических препаратов предпочтительнее по сравнению с оральными и парентеральными формами.

Селективные β₂-агонисты первой генерации [3]: албутерол (сальбутамол, вентолин), тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек) и другие — представляют собой наиболее эффективные бронхолитики. Они способны быстро (в течение 3-5 мин) и на довольно долгий срок (до 4-5 ч) оказывать бронхолитическое действие после ингаляции в виде дозированного аэрозоля при легких и среднетяжелых приступах астмы, а при использовании растворов этих препаратов через небулайзер — и при тяжелых приступах в случае обострения астмы. Однако β₂-агонисты короткого действия следует применять только для купирования приступа удушья. Они не рекомендуются для постоянной, базисной терапии, так как не способны уменьшать воспаление дыхательных путей и бронхиальную гиперреактивность. Более того, при постоянном и длительном их приеме степень бронхиальной гиперреактивности может возрастать, а показатели функции внешнего дыхания — ухудшаться [3]. Этих недостатков лишены β₂-агонисты второй генерации, или β₂-агонисты длительного действия: сальметерол и формотерол. В силу липофильности своих молекул эти препараты очень близки β₂-адренорецепторам, чем прежде всего и определяется длительность их бронхолитического действия — до 12 ч после ингаляции 50 мкг или 100 мкг сальметерола и 6 мкг, 12 мкг или 24 мкг формотерола. При этом формотерол кроме длительного действия одновременно оказывает и быстрое бронхорасширяющее действие, сопоставимое со временем начала действия сальбутамола. Все препараты β₂-адреномиметики обладают способностью ингибировать высвобождение медиаторов аллергического воспаления, таких, как гистамин, простагландины и лейкотриены, из тучных клеток, эозинофилов, причем максимально это свойство проявляется у β₂-агонистов длительного действия. Кроме того, последние обладают способностью уменьшать проницаемость капилляров слизистой бронхиального дерева. Все это позволяет говорить о противовоспалительном эффекте β₂-агонистов длительного действия. Они способны подавлять как раннюю, так и позднюю астматические реакции, возникающие после ингаляции аллергена, и снижать бронхиальную реактивность. Эти препараты являются средством выбора при легкой и среднетяжелой астме, а также у пациентов с ночными симптомами астмы; их можно использовать также для профилактики астмы физических нагрузок [1]. У пациентов со среднетяжелой и тяжелой астмой их целесообразно сочетать с ИГКС.

Теофиллины — основной вид метилксантинов, используемых в лечении астмы. Теофиллины обладают бронхолитическим и противовоспалительным действием. Блокируя фермент фосфодиэстеразу, теофиллин стабилизирует цАМФ и снижает концентрацию внутриклеточного кальция в клетках гладкой мускулатуры бронхов (и других внутренних органов), тучных клетках, Т-лимфоцитах, эозинофилах, нейтрофилах, макрофагах, эндотелиальных клетках. В результате происходят расслабление гладкой мускулатуры бронхов, подавление высвобождения медиаторов из клеток воспаления и снижение повышенной сосудистой проницаемости. Теофиллин в значительной степени подавляет как раннюю, так и позднюю фазы астматической реакции. Пролонгированные теофиллины успешно применяются для контроля ночных астматических проявлений. Однако эффективность теофиллина при острых приступах астмы уступает (как по скорости наступления эффекта, так и по его выраженности) β₂-агонистам, применяемым ингаляционно, особенно через небулайзер. Поэтому внутривенное введение эуфиллина должно рассматриваться как резервное мероприятие для тех пациентов с острой тяжелой астмой, для которых прием β₂-агонистов через небулайзер оказывается недостаточно эффективным [1]. Это ограничение обусловлено еще и высоким риском возникновения побочных реакций на теофиллин (сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные расстройства, возбуждение ЦНС), развивающихся, как правило, при превышении концентрации 15 мкг/мл в периферической крови. Поэтому длительное применение теофиллина требует мониторинга его концентрации в крови.

Принципиально новым шагом в современной фармакотерапии бронхиальной астмы является создание комбинированных препаратов, обладающих выраженным противовоспалительным и длительным бронхолитическим действием. Речь идет о комбинации ингаляционных кортикостероидов и длительно действующих β₂-агонистов. Сегодня на фармакологическом рынке Европы, и России в том числе, существуют два таких препарата: серетид, содержащий флютиказон пропионат и сальметерол, и симбикорт, имеющий в своем составе будесонид и формотерол. Оказалось, что в подобных соединениях кортикостероид и пролонгированный β₂-агонист обладают комплементарным действием и их клинический эффект существенно превышает таковой в случае монотерапии ИГКС или β₂-агонистом длительного действия. Назначение такой комбинации может служить альтернативой повышению дозы ИГКС у пациентов со среднетяжелой и тяжелой астмой. Пролонгированные β₂-агонисты и кортикостероиды взаимодействуют на молекулярном уровне. Кортикостероиды увеличивают синтез β₂-адренорецепторов в слизистой бронхов, снижают их десенситизацию и, напротив, повышают чувствительность этих рецепторов к действию β₂-агонистов. С другой стороны, пролонгированные β₂-агонисты стимулируют неактивный глюкокортикоидный рецептор, который в результате становится более чувствительным к действию ингаляционных глюкокортикостероидов [6]. Одновременное применение ИГКС и пролонгированного β₂-агониста не только облегчает течение астмы, но и существенно улучшает функциональные показатели, снижает потребность в короткодействующих β₂-агонистах, значительно эффективнее предупреждает обострения астмы по сравнению с терапией только ИГКС.

Безусловным преимуществом этих препаратов, особенно привлекающим пациентов-астматиков, является сочетание двух активно действующих субстанций в одном устройстве для ингаляций: дозированном аэрозольном ингаляторе (серетид ДАИ) или порошковом ингаляторе (серетид мультидиск) и турбухалере, содержащем препараты в виде пудры (симбикорт-турбухалер). Препараты имеют удобный двукратный режим дозирования, для симбикорта возможен также однократный прием. Серетид выпускается в формах, содержащих различные дозы ИГКС: 100, 250 или 500 мкг флютиказона пропионата при неизменной дозе сальметерола — 50 мкг. Симбикорт выпускается в дозировке 160 мкг будесонида и 4,5 мкг формотерола. Симбикорт можно назначать от 1 до 4 раз в сутки, что позволяет контролировать вариабельное течение астмы с помощью одного и того же ингалятора, уменьшая дозу препарата при достижении адекватного контроля астмы и увеличивая при ухудшении симптомов. Это обстоятельство позволяет подобрать адекватную терапию с учетом тяжести астмы для каждого конкретного больного. Кроме того, симбикорт за счет быстродействующего формотерола быстро облегчает симптомы астмы. Из этого вытекает повышение приверженности к терапии: видя, что лечение помогает быстро и эффективно, больной более охотно соблюдает предписание врача. Следует помнить, что комбинированные препараты (ИГКС + длительно действующие β₂-агонисты) не должны использоваться для купирования острого приступа астмы. Для этой цели пациентам рекомендуются β₂-агонисты короткого действия.

Таким образом, применение комбинированных препаратов ИГКС и пролонгированных β₂-агонистов целесообразно во всех случаях персистирующей астмы, когда не удается достичь хорошего контроля над заболеванием только назначением ИГКС. Критериями хорошо контролируемой астмы являются отсутствие ночных симптомов, хорошая переносимость физической нагрузки, отсутствие потребности в неотложной помощи, суточная потребность в бронхолитиках менее 2 доз, пиковая скорость выдоха больше 80% и ее суточные колебания менее 20%, отсутствие побочных эффектов от проводимой терапии [7].

Безусловно, целесообразно начинать лечение ИГКС с комбинации их с сальметеролом или формотеролом, что позволит достичь быстрого клинического эффекта и заставит пациентов поверить в успех лечения.

Противовоспалительное действие метилксантинов.

Противовоспалительное действие метилксантинов

Метилксантины (производные теофиллина) используются в течение нескольких десятилетий в клинической практике в качестве бронхолитических средств. Тем не менее, до последнего времени вопрос о механизме действия теофиллина остается нерешенным. По-видимому, основными механизмами его действия следует считать блокаду фосфодиэстеразы ЦАМФ (ФДЭ ЦАМФ), конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами.

В течение длительного времени блокада ФДЭ ЦАМФ расценивалась как основной механизм действия теофиллина. Однако, в последние годы было показано, что терапевтические концентрации теофиллина подавляют активность ФДЭ в бронхиальных мышцах человека только на 5-10%. Это ставит под сомнение предположение о том, что блокада ФДЭ является ведущим механизмом действия теофиллина. В исследованиях, результаты которых были опубликованы в конце 80-х годов, было показано, что существуют низко- и высокомолекулярные формы ФДЭ, выделенные из лимфоцитов периферической крови здоровых доноров. Оказалось, что у больных бронхиальной астмой в фазу обострения заболевания достоверно повышалась активность высокомолекулярной фракции ФДЭ и именно в таких случаях теофиллин в терапевтических концентрациях подавлял ее активность. По-видимому во внеприступный период заболевания срабатывают другие механизмы действия теофиллина, не связанные с блокадой ФДЭ.

Весьма вероятным считается предположение о ведущей роли блокады пуриновых рецепторов теофиллином, как механизма противовоспалительного действия препарата. В соответствии с общепризнанной классификацией выделяют Р1 и Р2-пуриновые рецепторы. В Р1 классе, в свою очередь выделяют А1 и А2 рецепторы. Стимуляция А1-рецепторов сопровождается угнетением аденилатциклазы с последующим снижением уровня ЦАМФ; стимуляция А2-рецепторов - вызывает обратный ответ: активизацию аденилатциклазы и повышение содержания ЦАМФ в клетке и бронходилатацию. Теофиллин является блокатором A1 и А; рецепторов класса Р1. Так как у больных бронхиальной астмой отмечена повышенная активность А1-рецепторов, то теофиллин преимущественно блокирует именно их активность, что сопровождается бронхолитическим эффектом. Однако, как следует из описанных данных, эффект теофиллина зависит от соотношения и активности A1-подкласса и А2-подкласса пуриновых рецепторов, чем и можно объяснить наличие бронхолитического эффекта у одних больных и отсутствие его у других.
В последние годы появился ряд работ, в которых изучалось противовоспалительное действие метилксантинов.

Было показано, что в терапевтических концентрациях (9 мгГ/мл) теофиллин угнетает респираторный взрыв (образование активных форм кислорода) и продукцию лейкотриена - В4 активированными полинуклеарными нейтрофилами in vitro. Кроме того, оказалось, что теофиллин ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов in vitro и продукцию лимфоцитами интерлейкина-2. Эксперименты на животных подтвердили противовоспалительное действие теофиллина, причем, было подчеркнуто, что его эффективность возрастает при длительном использовании препарата. У больных теофиллин в терапевтических концентрациях в плазме крови (5-20 мгГ/мл) эффективно снижает активность хемотаксиса нейтрофилов и мононкулеаров. В нескольких фармакологических исследованиях, проведенных у больных бронхиальной астмой, было показано, что теофиллин, введенный перорально, ингибирует преимущественно позднюю фазу аллергической реакции, вызванной ингаляцией аллергена.

С другой стороны, имеется ряд работ, в которых опровергается противовоспалительное действие теофиллина. Так, было обнаружено, что теофиллин в терапевтических концентрациях (106и 105 М) усиливал метаболизм кислорода (образование его активных форм) в эозинофилах, стимулированных in vitro зимозаном. Кроме того, оказалось, что лечение пероральным теофиллином в течение 4-х дней (по 300 мГ дважды в день) или в течение 3-х месяцев (200-600 мГ вечером) не влияло существенно на гиперреактивность бронхов (спонтанную или индуцированную провокацией аллергена) у больных бронхиальной астмой.

Таким образом, имеющиеся данные литературы позволяют утверждать, что если теофиллин и обладает противовоспалительным действием, то оно является для него вторичным, а основным эффектом остается - бронхолитический.

Существует большое количество различных форм теофиллина, однако, в клинической практике в последние годы широко используются его пролонгированные формы. За последнее десятилетие уже созданы два поколения пролонгированных форм теофиллина: препараты I поколения - с двукратным режимом дозирования и препараты II поколения - с однократным режимом дозирования.

К препаратам первой группы относятся отечественные: теопек (табл. по 100, 200, 300 мг) и теобилонг (табл. по 300 мг), а также большое число зарубежных препаратов: ретафил (капсулы по 300 мг), тео-дур (табл. по 100, 200, 300 мг), теотард (табл. по 300 мг), вентакс (капсулы по 100, 200, 300 мг) и др. Рекомендуемая суточная доза этих препаратов составляет 300-600 мг, причем оптимальным считается прием 1/3 дозы -утром и 2/3 суточной дозы - вечером.

Препараты второй группы менее известны в нашей стране, хотя некоторые из них уже несколько лет используются врачами. К ним относятся: тео-24 (капсулы по 1200, 1500 мг), унифил (табл. по 200, 400 мг), эуфилонг (капсулы по 250, 350, 500 мг). Однократные режимы дозирования препаратов 24-часового действия также эффективны как и двукратные, но при этом отмечены большие колебания концентрации теофиллина в сыворотке.

Об эффективности использования перорального теофиллина можно судить только после 3-4 дней лечения препаратом. Необходимо помнить о том, что метилксантины имеют довольно широкий спектр побочных эффектов, причем их выраженность зависит от концентрации теофиллина в крови. Как известно, терапевтической считается концентрация теофиллина 10-20 мгГ/мл сыворотки крови. При концентрации 15-20 мкГ/ мл теофиллина уже могут отмечаться побочные эффекты, в первую очередь, со стороны пищеварительной системы. Основными симптомами при этом являются анорексия, тошнота, рвота, диарея. При концентрации теофиллина в плазме 20-30 мкГ/мл начинает страдать сердечнососудистая система, что проявляется тахикардией, нарушениями ритма сердца (вплоть до фибрилляции желудочков), гипотонией. Концентрации теофиллина 25-30 мкГ/мл и более в крови могут вызывать нарушения со стороны центральной нервной системы: бессонницу, тремор рук, моторное и психическое возбуждение, судороги. Иногда встречаются метаболические нарушения в виде гипергликемии, гипокалиемии, метаболического ацидоза.

Таким образом, при длительном лечении больных препаратами теофиллина желательно использовать лекарственный мониторинг (определение концентрации препарата в крови) во избежание передозировки и уменьшения возможности развития побочных эффектов от их применения.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Лечение пневмомикозов. Принципы лечения микозов.

Для успешного лечения воспалительных процессов в органах дыхания, протекающих с участием в них грибов, необходимо соблюдение некоторых общих принципов и учет особенностей течения отдельных нозологических форм пневмомикозов. В частности, в лечении инвазивных форм основная роль отводится назначению антимикотических препаратов в сочетании с иммуностимуляторами, тогда как при аллергических формах начинают лечение с купирования тягостных для больного симптомов заболевания.

Общие принципы лечения пневмомикозов:
1. Обязательность лечения фонового заболевания - хронического бронхита, бронхиальной астмы и др.
2. Обязательность иммунокоррекции. Она может быть направлена на стимуляцию защиты, прежде всего клеточной - при иммунодефиците, но может потребоваться, напротив, подавление реакций повышенной чувствительности.
3. Антимикотическое лечение должно предусматривать подавление грибковой инфекции в бронхах и легких - с одной стороны, а с другой -подавление экстрапульмональных очагов - потенциальных источников реинфицирования легких.

В то же время указывается, что амфотерицин В является препаратом выбора при диссеминированных формах аспергиллеза, но в некоторых случаях его эффект недостаточен.

При изучении эффективности противогрибковых препаратов при различных формах аспергиллеза было замечено, что проблема рационального подбора терапевтических средств при бронхолегочном аспер-гиллезе усложняется, когда к специфическому процессу присоединяется неспецифическое воспаление органов дыхания и бронхиальная астма. По мнению авторов, амфотерицин В должен назначаться при аспергил-лезном бронхите, аспергиллезной пневмонии и аспергилломе, протекающих в легкой и среднетяжелой формах. А амфоглюкамин должен применяться для специфической терапии бронхолегочного аспергиллеза, что способствует выздоровлению или переходу в фазу ремиссии.

О необходимости дифференцированного подхода к терапии микотических поражений легких свидетельствует работа Керимова А.Х. По мнению автора, при лечении микозов наименее токсичными оказались амфоглюкамин и низорал, а более сильнодействующим был дактарин.

Дактарин является новым антимикотическим препаратом, синтезированным фирмой "Янссен" (Бельгия). Активно действующим началом является нитрат миконазола. Дактарин особенно эффективен при лечении заболеваний, вызванных грибами рода Candida.

Дифлюкан - синтетический бис-триазольный противогрибковый препарат с благоприятными фармакокинетическими свойствами. Применение дифлюкана показало высокий уровень клинического выздоровления и микологической санации у больных с системными микозами. Побочные явления встречались крайне редко, переносимость препарата хорошая.

Одним из новых антимикотических препаратов является итраконазол, орунгал, производный триазолов. Удобство в приеме, широкий спектр антифунгального действия, высокая биодоступность, низкая токсичность позволяет считать итраконазол препаратом выбора в терапии и профилактике респираторных аллергозов, вызванных грибами Aspergillus, Cryptococcus, Candida.

Лечение больных бронхиальной астмой при наличии кандидоза часто малоэффективно, особенно при невозможности проведения специфической гипосенсибилизации. В связи с этим возникает необходимость поиска новых методов терапии этого заболевания. Ингаляционный метод введения лекарственных препаратов позволяет добиться максимальной концентрации медикаментов в трахеобронхиальном дереве при незначительном влиянии на организм больного в целом.

Среди этиологических методов лечения аллергических заболеваний, обусловленных грибами, в первую очередь указывается на необходимость устранения антигенного воздействия. В тех случаях, когда это невозможно, показана гипосенсибилизация.
Эффективность иммунотерапии с применением аллергенов грибов составляет 60-80%.

При лечении АБЛА базовой терапией являются глюкокортикостероидные гормоны. Антифунгальная терапия может быть проведена только в фазе ремиссии с целью элиминации грибов из просвета бронхов и предупреждения рецидивов АБЛА. Важное значение имеет адекватная отхаркивающая терапия, возможно применение йодистого калия.

При изучении антифунгальной активности биологически активных веществ, полученных из 225 видов растений, произрастающих на территории Сибири, было показано, что наибольшей активностью обладают полисахариды.

Имеются данные об эффективных механизмах и принципах управления протективным иммунитетом при микозах, возможность управления антифунгальным иммунным ответом хозяина путем воздействия на ан-тиген-представляющие клетки.

Применение лечебного плазмафереза приводит к снижению выраженности приступов бронхиальной астмы, обусловленной грибами. При инфекционно-зависимом варианте течения бронхиальной астмы, особенно с участием грибов, достаточно эффективным является лечение лизатом аутомокроты.

Мировой опыт применения антимикотиков убеждает в отсутствии абсолютно эффективного препарата для лечения висцеральных микозов. Эффективность лечения должна контролироваться микологическими исследованиями в ходе самого лечения и диспансерного наблюдения. При этом может потребоваться повторное применение антимикотических препаратов. К некоторым из них может сформироваться резистентность микофлоры, поэтому повторное или противорецидивное профилактическое антимикотическое лечение должно предусматривать исследование чувствительности грибов возбудителей к фунгистатикам.

Метилксантины, кортикостероиды при астматическом статусе.

Механизм действия эуфиллина (аминофиллина, диафиллина) связывают с блокадой аденозиновых рецепторов бронхов, в результате чего устраняются бронхоспазмирующее влияние аденозина и торможение выделения норадреналина из пресимпатических окончаний симпатических нервов. Кроме того, метилксантины ингибируют фосфодиэстеразу, что способствует накоплению цАМФ и восстановлению чувствительности адренорецепторов. В комплексном антиспастическом действии метилксантинов важное значение принадлежит их стимулирующему влиянию на дыхательный центр, диафрагму и межреберные мышцы, что способствует улучшению оксигенации крови и снижению гипоксемии. Препараты этой группы снижают давление в легочной артерии и тем самым благоприятно влияют на легочный кровоток.

При астматическом статусе 2,4% раствор эуфиллина, содержащего 80% теофиллина, назначается в нагрузочной дозе 5-6 мг/кг, вводимой в течение 20 минут, а затем переходят на поддерживающие дозы - 1,0 мг/кг • ч. Максимальная суточная доза эуфиллина составляет 2,5 г. Начало действия внутривенно введенного эуфиллина развивается через 10-15 минут, продолжительность действия - 2 часа.

В случае передозировки метилксантинов возникают тошнота, рвота, диарея, тахикардия, желудочковые аритмии, беспокойство, возможно появление эпилептиформных судорог.

Кортикостероиды при астматическом статусе

Наряду с метилксантинами для терапии астматического статуса широко применяются глюкокортикостероиды, однако действие гормонов развивается в течение 2 часов, поэтому эта группа препаратов не является первоочередной.

Основными фармакодинамическими эффектами кортикостероидов при астматическом статусе являются противовоспалительное, иммуносупрессивное и пермиссивное действие.

Противовоспалительное действие кортикостероидов заключается в подавлении всех фаз воспаления путем стабилизации клеточных и субклеточных мембран, уменьшении выхода протеолитических ферментов из лизосом, торможении образования свободных радикалов, нормализации перекисного окисления липидов. Кортикостероиды подавляют высвобождение медиаторов воспаления (гистамина, серотонина и др.), ограничивают попадание моноцитов в очаг воспаления.

Иммуносупрессивное действие кортикостероидов характеризуется снижением количества Т-лимфоцитов, что ограничивает влияние Т-хелперов на В-лимфоциты и продукцию иммуноглобулинов класса Е.

Кортикостероиды обладают не только пермиссивным действием, т.е. способствуют образованию новых адренорецепторов, но и, ингибируя клеточные механизмы обструкции, также восстанавливают чувствительность адренорецепторов.

Кортикостероиды при астматическом статусе вводятся внутривенно в дозе 2-4 мг/кг (по преднизолону с интервалом 4-6 часов. Суточные дозы преднизолона могут достигать 3-4 г.

После выхода больного из астматического статуса внутривенно вводимую дозу кортикостероидов ежедневно снижают на 25%. Затем назначают энтерально по 30-40 мг таблетированного преднизолона с уменьшением дозы на 5 мг каждый день, вплоть до полной (если возможно) его отмены.

МЕТИЛКСАНТИНЫ

Фармакодинамика. Теофиллин подавляет активность фосфодиэс- теразы — фермента, катализирующего превращение цАМФ в физиологически неактивный 5-АМФ, что вызывает расслабление мускулатуры бронхов. Кроме того, теофиллин усиливает синтез и высвобождение катехоламинов в коре надпочечников, блокирует рецепторы аденозина (тормозит высвобождения медиаторов из тучных клеток), положительно влияет на мукоцилиарный транспорт, улучшает сократительную способность диафрагмы.

Фармакокинетика. Теофиллин при приеме внутрь относительно быстро и почти полностью всасывается изЖКТ, достигая приблизительно таких же концентраций в крови, что и при внутривенном введении. Метаболизм препарата происходит в печени, период полувы- ведения очень вариабелен. Т_[/2 теофиллина у здоровых некурящих составляет в среднем 8,7 ч, удлиняется при циррозе печени, сердечной недостаточности, вирусных инфекциях, у пожилых — при приеме ципрофлоксацина, эритромицина. Укорачивается Т у курильщиков, при алкоголизме, приеме карбамазепина, барбитуратов, рифампицина. При приеме теофиллина в утренние часы максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч, при приеме в вечерние часы — через 6 ч после приема. Теофиллин обладает малой широтой терапевтического действия. Бронхорасширяющее действие и побочные эффекты развиваются при примерно одинаковой концентрации препарата в крови. Пролонгированные формы теофиллина поддерживают необходимые концентрации в течение 12 ч. Ами- нофиллин является смесью теофиллина (80%) и этилендиамина (20%). Обладает в 20 раз большей растворимостью, чем теофиллин, этилен- диамид имеет дополнительные спазмолитические свойства.

Показания к применению. Метилксантины обладают выраженными бронходилатирующими свойствами. Препараты теофиллина короткого действия не следует применять в качестве препарата первого ряда из-за множества побочных эффектов. Для длительного лечения предпочтительнее использовать пролонгированные формы теофиллина. Аминофиллин (внутривенно медленно) применяется для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы при неэффективности ингаляций р₂-адреномиметиков.

Нежелательные лекарственные реакции. Возможны головная боль, тремор, беспокойство; расстройства функции желудочно-кишечного тракта с тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей; увеличение частоты сердечных сокращений, аритмии, снижение концентрации калия в крови. При внутривенном введении может быть гиперемия кожных покровов, чувство жара, гипертермия, диуретический эффект, снижение или повышение артериального давления.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Фенобарбитал и другие индукторы микросомальных ферментов печени могут ускорять метаболизм теофиллина. Напротив, антибиотики из группы макролидов (эритромицин и др.), аллопуринол, пропранолол снижают клиренс теофиллина. Применение сердечных гликозидов в комбинации с теофиллином увеличивает риск развития гликозидной интоксикации.

М-хо л и ноб локаторы

В качестве бронходилататоров применяются ингаляционные М- холиноблокаторы: ипратропия бромид, тиотропия бромид, тровентол.

Фармакодинамика. В результате блокады М-холинорецепторов происходит расслабление гладкой мускулатуры бронхов, пищевода, желудка, кишечника, желчных путей, мочевого пузыря, селезенки, матки (спазмолитический, атропиноподобный эффекты). Ипратропия бромид, тровентол, как и «классический» М-холиноблокатор атропин, неселективно блокируют все три подвида М-холинорецеп- торов. Тиотропия бромид в большей степени оказывает действие на МЗ-холинорецепторы, расположенные в дыхательных путях. Применение М-холиноблокаторов при бронхообструктивном синдроме вызывает бронходилатацию, уменьшение секреции бронхиальных желез, уменьшение высвобождения биологически активных веществ из тучных клеток. Основные параметры ингаляционных М-холи- ноблокаторов представлены в табл. 6.2.

Фармакокинетика. Ингаляционные М-холиноблокаторы обладают низкой растворимостью в жирах и крайне низким проникновением через слизистые оболочки, практически не попадают в системный кровоток. Т_1/2 ипратропия бромида — 64 мин, тиотропия бромида — 300 мин. При попадании или введении в ЖКТ основная часть выводится в неизмененном виде через кишечник, небольшое количество всосавшихся лекарственных средств метаболизируется в печени и выводится почками.

Читайте также:


Проба с дозированной физической нагрузкой. Нагрузка при спирометрии

Персонал и оборудование для катетеризации с целью экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО)

Привычный вывих надколенника: атлас фотографий

Поражение глаз нитрокрасками. Нитрокатаракта

Гипопротромбинемия - причины, клиника