Ранолазин при аритмии сердца - показания, противопоказания

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 21.12.2024

Фармакологическая группа

Характеристика

Антиангинальное средство. Ранолазин — рацемическая смесь, молекулярная масса 427,54 г/моль. Твердое вещество белого или почти белого цвета. Ранолазин растворим в дихлорметане и метаноле; умеренно растворим в тетрагидрофуране, этаноле, ацетонитриле и ацетоне; слабо растворим в этилацетате, изопропаноле, толуоле и этиловом эфире; очень мало растворим в воде.

Фармакология

Фармакодинамика

Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и т.о. снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc (QTc — корригированное значение QT , учитывая ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты ранолазина не зависят от изменений ЧСС , АД или от степени расширения сосудов.

При применении ранолазина достоверно снижается частота приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина для подъязычного применения в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема ранолазина частота развития приступов стенокардии не увеличивается.

Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме 500–1000 мг 2 раза в сутки. Ранолазин значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость доза–эффект: при приеме более высокой дозы антиангинальный эффект был выше, чем при приеме более низкой дозы.

При добавлении ранолазина (по 1500 или 2000 мг/сут, разделенные на 2 приема, в сравнении с плацебо на протяжении 12 нед) к лечению атенололом 50 мг/сут либо амлодипином 5 мг/сут, либо дилтиаземом 180 мг/сут, доказана эффективность ранолазина, превосходящая плацебо в отношении длительности выполняемых физических нагрузок для обеих исследуемых доз ранолазина (на 24 с больше по сравнению с плацебо). Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами ранолазина не отмечено.

Эффекты, выявляемые при ЭКГ. У пациентов, получавших лечение ранолазином, отмечались зависящее от дозы и концентрации ранолазина в плазме крови удлинение интервала QTc (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и в некоторых случаях двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования ранолазином скорости быстро выпрямляющего калиевого тока (удлиняет желудочковый потенциал действия), так и ингибирования позднего натриевого тока (укорачивает желудочковый потенциал действия). Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QTc относительно исходного уровня в среднем на 2,4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QTc была выше.

У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» ≥8 сокращений на 1 эпизод.

Эффекты, выявляемые при ЭКГ. У пациентов, получавших ранолазин, отмечались зависящие от дозы и плазменной концентрации ранолазина увеличение интервала QTc (см. «Меры предосторожности»), снижение амплитуды зубца Т и в некоторых случаях двугорбые зубцы Т. Эти эффекты, как полагают, вызваны ранолазином, а не его метаболитами. Взаимосвязь между изменением QTc и концентрацией ранолазина в плазме является линейной, с отклонением около 2,6 мс/1000 нг/мл, при экспозициях, соответствующих дозам, в несколько раз выше, чем максимальная рекомендуемая доза 1000 мг 2 раза в день. Вариабельные уровни в крови, достигаемые при заданной дозе ранолазина, дают широкий спектр эффектов на QTc . При T_max после повторных доз 1000 мг 2 раза в сутки среднее изменение QTc составляло примерно 6 мс, но у 5% людей в популяции при наивысших концентрациях в плазме пролонгация QTc составляла по меньшей мере 15 мс. У пациентов с циррозом при наличии легкой или умеренной печеночной недостаточности взаимосвязь между плазменным уровнем ранолазина и QTc была гораздо выраженнее.

Возраст, масса тела, пол, раса, ЧСС , застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, почечная недостаточность не влияли на взаимосвязь «наклон QT–концентрация ранолазина».

Не наблюдалось проаритмических эффектов при 7-дневном холтеровском наблюдении у 3162 пациентов с острым коронарным синдромом, получавших ранолазин. Была отмечена значительно меньшая частота аритмий (желудочковая тахикардия, брадикардия, наджелудочковая тахикардия, а также возникшая фибрилляция предсердий) у больных, получавших ранолазин (80%), по сравнению с плацебо (87%), включая желудочковую тахикардию ≥3 уд. (52% против 61% ). Однако эта разница не приводила к снижению смертности, случаев госпитализации в связи с аритмией или симптомов аритмии.

Воздействие на гемодинамику. У пациентов, получавших лечение ранолазином в монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (

Фармакокинетика

Ранолазин экстенсивно метаболизируется в кишечнике и печени, и его абсорбция сильно варьирует. Например, при дозе 1000 мг 2 раза в день средняя C_ss составляет 2600 нг/мл с 95% ДИ 400 и 6100 нг/мл. Фармакокинетика (+) R- и (−) S-энантиомеров ранолазина схожи у здоровых добровольцев. Кажущийся терминальный T_1/2 ранолазина — 7 ч. Равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 дней при приеме ранолазина 2 раза в сутки. В равновесном состоянии при приеме в дозах от 500 до 1000 мг дважды в день C_ss и AUC_0–τ немного более чем пропорциональны дозе, в 2,2 и 2,4 раза соответственно. При приеме 2 раза в день отношение C_min/C_max ранолазина в плазме составляет от 0,3 до 0,6. Фармакокинетика ранолазина не зависит от возраста, пола или приема пищи.

Всасывание. После приема ранолазина внутрь С_mах в плазме крови, как правило, достигается через 2–6 ч. При приеме ранолазина 2 раза в сутки С_ss обычно достигается в течение 3 дней. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема внутрь составляет 35–50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3 кратное повышение AUC в равновесном состоянии. У здоровых добровольцев С_ss составляет приблизительно 1770 нг/мл, в равновесном состоянии AUC_0–12 в среднем равна 13700 нг·ч/мл после приема ранолазина по 500 мг 2 раза в день. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение. Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном с альфа₁-кислыми гликопротеинами и незначительно с альбумином. Средний V_ss составляет около 180 л.

Абсорбция и распределение. После перорального приема С_mах ранолазина в плазме достигается между 2 и 5 ч. После перорального приема 14 C-ранолазина в виде раствора 73% дозы обнаруживается в системном кровотоке в виде ранолазина или метаболитов. Биодоступность ранолазина при приеме таблеток — 76% в сравнении с таковой при приеме раствора ранолазина. Поскольку ранолазин является субстратом P-gp , ингибиторы P-gp могут увеличивать абсорбцию ранолазина.

Пища (завтрак с высоким содержанием жиров) не имеет существенного влияния на C_max и AUC ранолазина. Таким образом, ранолазин можно применять вне зависимости от приема пищи. В диапазоне концентраций от 0,25 до 10 мкг/мл примерно 62% ранолазина связано с белками плазмы человека.

Метаболизм. Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%. Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составила 25%.

Выделение. В неизмененном виде почками и через кишечник выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. T_1/2 ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.

Метаболизм и выведение. Ранолазин метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени — изоферментом CYP2D6. После однократной пероральной дозы ранолазина в виде раствора приблизительно 75% дозы выводится с мочой и 25% — с фекалиями. Ранолазин быстро и экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике; менее 5% выводится в неизмененном виде с мочой и фекалиями. Фармакологическая активность метаболитов изучена недостаточно. После достижения равновесного состояния при приеме от 500 до 1500 мг 2 раза в день для 4 наиболее распространенных метаболитов в плазме AUC составляли примерно от 5 до 33% по отношению к ранолазину и T_1/2 полураспада отмечалось в диапазоне от 6 до 22 ч.

Особые группы пациентов

ХСН (III –IV функциональные классы по классификации NYHA). При ХСН происходит повышение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, по сравнению со здоровыми добровольцами, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7–2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у добровольцев с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов повышалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (Cl креатинина 30–60 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не изучалось.

Печеночная недостаточность. Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, однако повышается в 1,8 раза в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QTc . Опыт применения ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.

Пожилой возраст. Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров ранолазина в зависимости от возраста не наблюдалось.

У пожилых пациентов вследствие возрастного снижения функции почек возможно усиление действия ранолазина.

Масса тела. У пациентов с массой тела 40 кг было отмечено, что действие ранолазина в 1,4 раза превышает его действие у пациентов с массой тела 70 кг.

Показания к применению

Лечение хронической стенокардии.

Ранолазин можно применять с бета-адреноблокаторами, нитратами, БКК , антитромбоцитарной терапией, гиполипидемической терапией, ингибиторами АПФ и АРА.

РАНОЛАЗИН (RANOLAZINE) ОПИСАНИЕ

Антиангинальное средство, ингибитор позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков.

При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема частота развития приступов стенокардии не увеличивается.

Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500-1000 мг 2 раза/сут. Значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость "доза-эффект": при приеме в более высокой дозе антиангинальный эффект был выше, чем при приеме в более низкой дозе.

У пациентов, получавших лечение ранолазином отмечались, зависящее от дозы и концентрации активного вещества в плазме крови, удлинение интервала QT c (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза/сут), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования скорости калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QT c относительно исходного уровня в среднем на 2.4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QT c была выше.

У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт" ≥8 сокращений на 1 эпизод.

У пациентов, получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (< 2 уд./мин) и снижение систолического АД (< 3 мм рт.ст.).

Фармакокинетика

После приема ранолазина внутрь С max ранолазина в плазме крови, как правило, достигается через 2-6 ч. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза/сут наблюдается 2.5-3 кратное увеличение AUC в равновесном состоянии. При приеме ранолазина 2 раза/сут C ss обычно достигается в течение 3 дней. У здоровых добровольцев C ss max составляет приблизительно 1770 нг/мл, AUC 0-12 в равновесном состоянии в среднем составляет 13 700 нг×ч/мл после приема по 500 мг 2 раза/сут. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Связывание с белками плазмы составляет около 62%, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и незначительно с альбумином. Средний V ss составляет около 180 л.

Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза/сут у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6, показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%. Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза/сут составила 25%.

В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. T 1/2 ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.

Показания активного вещества РАНОЛАЗИН

Режим дозирования

Принимают внутрь независимо от приема пищи.

Рекомендованная начальная доза составляет 500 мг 2 раза/сут. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг.

Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин), печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 75 лет рекомендуется титрование дозы.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - прилив крови к лицу, выраженное снижение АД; редко - похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запоры, тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко - панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение; редко - амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, паросмия.

Со стороны психики: нечасто - тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; редко - дезориентация.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, зрительные расстройства.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - снижение слуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель, носовые кровотечения; редко - ощущение сдавления в горле.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита, анорексия, дегидратация.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, гипергидроз; редко - холодный пот, кожная сыпь.

Аллергические реакции: редко - аллергический дерматит, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, гематурия, хроматурия; редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половой системы: редко - эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QT c , тромбоцитоз и лейкоцитоз, снижение массы тела; редко - повышение активности печеночных ферментов.

Общие реакции: часто - астения; нечасто - усталость, периферические отеки.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

С осторожностью применять при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью); почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин); у пациентов в возрасте старше 75 лет; у пациентов с массой тела менее 60 кг; при хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональные классы по классификации NYHA); синдроме врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, в семейном анамнезе; диагностированном приобретенном удлинении интервала QT; недостаточности изофермента CYP2D6; одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней силы действия (дилтиазем, флуконазол, эритромицин); одновременно с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина (верапамил, циклоспорин).

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.

Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг следует проводить с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.

Подбор дозы для пациентов с хронической сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени (III-IV функционального класса по классификации NYHA) следует проводить с осторожностью. Необходимо проводить частый мониторинг развития побочный эффектов, при необходимости дозу препарата следует уменьшить или отменить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, спутанность сознания и галлюцинации, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут увеличивает AUC ранолазина в 3-3.9 раз. Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано.

Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Дилтиазем (180-360 мг 1 раз/сут), ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение среднего значения C ss ранолазина в плазме крови в 1.5-2.4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол) рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может потребоваться снижение дозы ранолазина.

Одновременное применение ранолазина с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный) может привести к снижению эффективности ранолазина. Например, рифампицин (600 мг 1 раз/сут) снижает C ss ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина у пациентов, получающих лечение индукторами изофермента CYP3A4.

Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза/сут) повышает C ss ранолазина в 2.2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp средней силы действия и слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp или изофермента CYP3A4. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.

Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза/сут повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1.8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, возможно усиление действия метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.

Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется осторожность.

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1.5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.

Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).

Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Ранекса ® (Ranexa ® ) инструкция по применению

Описание лекарственного препарата Ранекса ® (Ranexa ® ) Основано на листке-вкладыше препарата, утверждено компанией-производителем и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2014 года.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Контакты для обращений:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ранекса ®

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, двояковыпуклые, овальной формы, с тиснением "500" или "GSI 500" на одной стороне.

1 таб.
ранолазин	500 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 70.67 мг, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) - 66.67 мг, гипромеллоза - 13.33 мг, магния стеарат - 13.33 мг, натрия гидроксид - 2.667 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II оранжевый 85F93265 (макрогол 3350 - 4.04 мг, спирт поливиниловый частично гидролизованный - 8 мг, тальк - 2.96 мг, титана диоксид - 4.86 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0.118 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.022 мг, воск карнаубский (следовые количества)).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, двояковыпуклые, овальной формы, с тиснением "1000" или "GSI 1000" на одной стороне.

1 таб.
ранолазин	1000 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 141.34 мг, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) - 133.34 мг, гипромеллоза - 26.66 мг, магния стеарат - 26.66 мг, натрия гидроксид - 5.334 мг.

Состав оболочки: опадрай II желтый 33G92144 (триацетин - 2.4 мг, гипромеллоза 6cP - 16 мг, лактозы моногидрат - 8.4 мг, макрогол 3350 - 3.2 мг, титана диоксид - 9.19 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0.81 мг, воск карнаубский (следовые количества)).

Фармакологическое действие

Антиангинальный препарат. Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QT c (QT c — корригированное значение QT с учетом ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, АД или от степени расширения сосудов.

При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема препарата частота развития приступов стенокардии не увеличивается.

Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500-1000 мг 2 раза/сут. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость "доза-эффект": при приеме в более высокой дозе антиангинальный эффект был выше, чем при приеме в более низкой дозе.

При добавлении ранолазина (по 1500 мг или 2000 мг в сут, разделенные на 2 приема, в сравнении с плацебо на протяжении 12 недель) к лечению атенололом 50 мг/сут, либо амлодипином 5 мг/сут, либо дилтиаземом 180 мг/сут, доказана эффективность препарата Ранекса ® , превосходящая плацебо в отношении длительности выполняемых физических нагрузок для обеих исследуемых доз препарата (на 24 сек больше по сравнению с плацебо). Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами препарата Ранекса ® не отмечено.

Эффекты, выявляемые при ЭКГ: у пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса ® , отмечались, зависящее от дозы и концентрации препарата в плазме крови, удлинение интервала QT c (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза/сут), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования препаратом скорости быстро выпрямляющего калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QT c относительно исходного уровня в среднем на 2.4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QT c была выше.

Воздействие на гемодинамику у пациентов, получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (< 2 уд./мин) и снижение систолического АД (< 3 мм рт.ст.).

После приема ранолазина внутрь С max ранолазина в плазме крови, как правило, достигается через 2-6 ч. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза/сут наблюдается 2.5-3 кратное увеличение AUC в равновесном состоянии. При приеме ранолазина 2 раза/сут C ss обычно достигается в течение 3 дней. У здоровых добровольцев C ss max составляет приблизительно 1770 нг/мл, AUC 0-12 в равновесном состоянии в среднем составляет 13 700 нг×ч/мл после приема препарата по 500 мг 2 раза/сут. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и незначительно с альбумином. Средний V ss составляет около 180 л.

Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза/сут составила 25%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональные классы по классификации NYHA ) происходит повышение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1.3 раза.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести, по сравнению с добровольцами с нормальной почечной функцией, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1.7-2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у добровольцев с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов увеличивалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1.2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК

Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, однако повышается в 1.8 раз в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QT c . Опыт применения ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) отсутствует.

Рэнезин (Renezin)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Рэнезин

Таблетки пролонгированного высвобождения, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, продолговатые; с гравировкой "ML" на одной стороне и без гравировки на другой; на поперечном изломе ядро - белого цвета, оболочка - светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 90 мг, повидон К30 - 45 мг, гипромеллоза (метоцел К-4 М) - 300 мг, магния стеарат - 15 мг.

Состав пленочной оболочки: инстакоат желтый (IC-U-6727) 40 мг, (гипромеллоза 65%, триацетин 8%, тальк 2%, титана диоксид (Е171) 24.46%, краситель железа оксид желтый (Е172) 0.54%).

10 шт. - блистеры из ПВХ/алюминиевой фольги (3) - пачки картонные.

Показания активных веществ препарата Рэнезин

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Ранолазин (Ranolazine*)

Читайте также: