Преждевременная овариальная недостаточность. Причины преждевременной овариальной недостаточности.

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 21.12.2024

Яичниковая недостаточность — это функциональная несостоятельность фолликулярного аппарата, обусловленная его неразвитостью, необратимым повреждением или нечувствительностью к гонадотропинам. Проявляется бесплодием, нерегулярными менструациями или их отсутствием, признаками гипоэстрогении. Диагностируется с помощью гинекологического осмотра, анализа уровней половых гормонов, УЗИ органов малого таза, диагностической лапароскопии, цитогенетического исследования. Для лечения бесплодия применяют метод донации. В остальных случаях назначают заместительную гормонотерапию.

МКБ-10

Общие сведения

Яичниковая недостаточность является следствием нескольких заболеваний, имеющих сходную клиническую картину, но разные этиопатогенетические механизмы. Форма расстройства, связанная с дисгенезией гонад, диагностируется у 1 девочки на 10-12 тысяч новорожденных. Истощение фолликулярного аппарата и синдром его резистентности к фолликулостимулирующему гормону отмечаются у 10% пациенток, страдающих аменореей. В подростковом возрасте овариальная недостаточность обычно обусловлена генетическими факторами. У женщин репродуктивного возраста нарушение менструальной функции и фертильности может носить первичный характер или возникать вторично на фоне ранее нормальных менструальной и генеративной функций.

Причины

Секреция половых гормонов нарушается при изначально недостаточном количестве примордиальных фолликулов, их ускоренной атрезии или функциональной несостоятельности. Специалисты в сфере гинекологии выделяют несколько групп причин, которые вызывают первичное повреждение фолликулярного аппарата либо изменяют чувствительность овариальной ткани к стимулирующему действию гонадотропинов:

Генетические дефекты. Гипергонадотропный гипогонадизм возникает при первичной дисгенезии гонад (синдроме Шерешевского-Тернера), идиопатической ускоренной атрезии фолликулов, сниженном количестве зародышевых клеток, Х-трисомии. При мутации гена, кодирующего структуру рецептора к ФСГ, фолликулярный аппарат становится резистентным к действию гонадотропного гормона. Секреция гормонов яичниками нарушается при некоторых врожденных энзимопатиях — галактоземии, дефиците 17,20-лиазы, 17-α-гидроксилазы.
Иммунообусловленные расстройства. Антиовариальные тела, оказывающие повреждающий эффект на примордиальные фолликулы, образуются при тиреоидите Хашимото, тромбоцитопенической пурпуре, аутоиммунной гемолитической анемии, ревматоидном артрите, некоторых формах миастении. Под действием антител происходит повреждение и разрушение фолликулов, в результате уменьшения их количества снижается способность гонад к секреции половых гормонов, что проявляется овариальной эстрогенной недостаточностью.
Экзогенные воздействия и экстрагенитальная патология. Разрушение овариальной ткани может быть вызвано различными внешними агентами — ионизирующей радиацией, химиотерапевтическими средствами, некоторыми химическими реагентами, никотином. Токсически влияют на фолликулы вирусы гриппа, краснухи, паротита. Несостоятельность или деструкция герминативных клеток возможны при сахарном диабете, саркоидозе, болезни Аддисона.

При трубной беременности, разрыве кисты, злокачественных опухолях яичники удаляют хирургически. Функциональная недостаточность овариального аппарата наблюдается у некоторых пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки — оофоритом, аднекситом. Вероятность преждевременной атрезии примордиальных фолликулов особенно высока при специфическом инфекционном процессе, вызванном микобактериями туберкулеза.

Патогенез

В основе формирования яичниковой недостаточности обычно лежит пре- и постпубертатная деструкция герминативной ткани. Механизм развития заболевания зависит от причин, вызвавших расстройство. При большинстве генетических дефектов количество фолликулов изначально низкое, обычно их хватает не более чем на 5-15 лет репродуктивной жизни. Экзогенные воздействия, аутоиммунные расстройства, инфекционно-воспалительные заболевания вызывают ускоренную атрезию клеток коркового слоя. В редких случаях из-за нарушения чувствительности рецепторного аппарата снижается или отсутствует реакция яичников на действие гонадотропных гормонов.

Вне зависимости от этиологии конечное звено заболевания является общим — прекращается овуляция, развивается гипоэстрогения. Истощенные яичники выглядят гипопластичными, имеют небольшие размеры (1,5-2,0 см х 0,5 см х 1,0-1,5 см) и массу (до 1,0-2,0 г каждый). После прекращения секреторной активности в стерильной коре отсутствуют примордиальные фолликулы, межуточная ткань атрофирована. На фоне низкой секреторной активности гонад гипофиз по принципу обратной связи образует повышенное количество гонадотропинов, поэтому такая форма овариальной недостаточности носит название гипергонадотропного гипогонадизма.

Классификация

Систематизация форм яичниковой недостаточности осуществляется с учетом причин, приведших к развитию заболевания, и степени его выраженности. Этиопатогенетический подход позволяет более точно оценить репродуктивные способности пациентки и выбрать оптимальную тактику лечения. По мнению современных акушеров-гинекологов, существует три основных клинических варианта недостаточности яичников:

Дисгенезия гонад. Заболевание связано с изначально небольшим запасом примордиальных фолликулов в яичниковой ткани. Обычно такие состояния являются следствием генетических дефектов или дизэмбриогенеза. Чем меньше количество фолликулов, тем более сомнительна естественная реализация репродуктивной функции.
Синдром истощения яичников. Причиной секреторной недостаточности становится преждевременная атрезия фолликулов, вызванная различными внешними или экстрагенитальными факторами. Выявление и коррекция расстройства на ранних стадиях повышают вероятность зачатия и вынашивания беременности.
Синдром резистентных яичников. Врожденная или вторичная несостоятельность яичниковой ткани обусловлена отсутствием ее реакции на гонадотропины. Из-за недостаточной изученности расстройства его терапия является крайне затруднительной, восстановление генеративной функции возможно лишь в единичных случаях.

При оценке выраженности овариальной недостаточности ориентируются на наличие клинических симптомов и уровень ФСГ в сыворотке крови. На скрытой стадии заболевания содержание ФСГ в норме, но женщина не может забеременеть без видимых причин. Для биохимической стадии характерно повышение базальной концентрации ФСГ при необъяснимом бесплодии. Явная недостаточность сопровождается бесплодием, нерегулярными месячными и повышенным базальным уровнем ФСГ. О раннем истощении гонад свидетельствуют аменорея, высокая концентрация ФСГ и необратимое бесплодие вследствие полной атрезии фолликулярного аппарата.

Симптомы яичниковой недостаточности

На скрытом и биохимическом этапе заболевания единственным признаком зачастую является бесплодие, необъяснимое какими-либо органическими причинами. О переходе расстройства в явную фазу свидетельствует нарушение овариально-менструального цикла – месячные становятся редкими, нерегулярными, со временем прекращаются полностью. Зачастую возникают признаки эстрогенной недостаточности — приливы, снижение полового влечения, сухость и атрофия слизистых влагалища и вульвы, остеопороз. При врожденной дисгенезии у женщин могут выявляться характерные внешние признаки наследственной патологии (дисморфическое телосложение, крыловидные шейные складки, аркообразное небо, недоразвитие вторичных половых признаков, недостаточное оволосение на лобке, в подмышках).

Осложнения

Наиболее серьезным последствием яичниковой недостаточности является бесплодие. Преждевременное угасание секреторной функции фолликулярной ткани провоцирует раннее старение организма с повышенным риском развития кардиопатологии (ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда), болезни Паркинсона, деменции. Остеопороз, возникший вследствие эстрогенной недостаточности, сопровождается увеличением вероятности переломов. У пациенток снижается работоспособность, ухудшается качество жизни, нарушаются сексуальные отношения, могут возникать депрессивные и даже суицидальные мысли.

Диагностика

Комплексное обследование для исключения яичниковой недостаточности назначают всем больным с бесплодием неясного генеза. Основными задачами диагностического поиска являются определение функциональных возможностей яичников, оценка морфологической структуры их тканей. Наиболее ценными для постановки диагноза считаются такие методы, как:

Осмотр на кресле. При бимануальной пальпации может отмечаться уменьшение размеров матки и придатков. Тщательный осмотр, исследование в зеркалах и кольпоскопия позволяют выявить внешние симптомы эстрогенной недостаточности в виде атрофических изменений слизистых оболочек репродуктивных органов.
Определение уровня половых гормонов. Маркерами овариальной недостаточности служат снижение концентрации эстрадиола ниже 20 пг/мл и увеличение уровня ФСГ выше 20-30 мМЕ/мл. Анализы проводят еженедельно в течение 2-4 недель. Гестагеновая проба отрицательна, а циклическая гормональная положительна.
УЗИ тазовых органов. Матка несколько уменьшена, эндометрий истончен. При истощении герминативного аппарата яичники уменьшены в размерах, уплотнены, при дисгенезии представлены тяжами. Фолликулов мало или они отсутствуют. У женщин с яичниковой резистентностью фолликулярная ткань сохранена.
Диагностическая лапароскопия. Эндоскопическое исследование позволяет наглядно подтвердить уменьшение яичников, отсутствие в корковом слое созревающих фолликулов и выявить их замещение соединительнотканными волокнами. В ходе лапароскопии можно получить биоптат для гистологического подтверждения диагноза.

При подозрении на дисгенезию гонад показаны консультация генетика, цитогенетические методы (кариотипирование и др.). Для определения возможных последствий эстрогенной недостаточности дополнительно назначают денситометрию, исследование липидного обмена. Первичную и вторичную овариальную недостаточность дифференцируют с гипогонадотропным гипогонадизмом, поликистозом и синдромом склерокистозных яичников, другими заболеваниями, нарушающими менструальную и репродуктивную функции. По показаниям пациентку консультируют эндокринолог, онколог, невропатолог, нейрохирург, кардиолог.

Лечение яичниковой недостаточности

Методов, позволяющих восстановить фолликулярный аппарат овариальной ткани, на сегодняшний день не предложено. Использование стимуляторов овуляции обычно неэффективно. Выбор тактики ведения пациентки определяется в первую очередь ее возрастом и репродуктивными планами. Рекомендованными схемами лечения овариальной недостаточности являются:

При наличии планов по деторождению: ЭКО с донорской яйцеклеткой. Ооцит донора оплодотворяется in vitro, после чего переносится в матку больной. Предварительно для подготовки эндометрия к имплантации назначают эстроген-гестагенную стимуляцию. Гормонотерапию продолжают до 15 недели диагностированной беременности, после чего дозы гормонов снижают до полной отмены.
При отсутствии репродуктивных планов: заместительная терапия эстрогенами/прогестином. При отсутствии противопоказаний и согласии женщины комбинированные гормональные средства назначают до 51 года. Их использование смягчает проявления эстрогенной недостаточности — симптомов преждевременного климакса, остеопороза, инволюции репродуктивных органов.

Хирургические методы лечения рекомендованы пациенткам, у которых патология яичниковой ткани сопряжена с генетическим дефектом в виде наличия Y-хромосомы. Проведение двухсторонней оофорэктомии позволяет снизить риск развития герминогенного рака яичников, который у таких женщин возникает чаще, чем в среднем по популяции. Операция обычно выполняется лапароскопически.

Прогноз и профилактика

В большинстве случаев возможность естественного оплодотворения у пациенток, страдающих яичниковой недостаточностью, восстановить невозможно, хотя некоторые из таких женщин беременеют даже без активного лечения. Эффективность одной попытки донации в настоящее время достигает 30%. Применение заместительной гормонотерапии позволяет существенно улучшить качество жизни при преждевременном истощении яичников, их дисгенезии и резистентности. Профилактика предполагает сведение к минимуму токсических воздействий на яичниковую ткань, своевременное лечение хронической генитальной и экстрагенитальной патологии, выбор органосохраняющих вмешательств при необходимости оперативного лечения.

1. Преждевременная недостаточность яичников: мнение экспертов/ Чеботникова Т.В.// Вестник репродуктивного здоровья. – 2007.

2. Дифференцированные подходы в ведении больных с преждевременной недостаточностью яичников: Автореферат диссертации/ Жахур Н. А. – 2011.

3. Нарушение функции эндотелия сосудов у женщин с преждевременной недостаточностью яичников/ Игнатьева Р.Е., Густоварова Т.А., Бабич Е.Н., Крюковский А.С.// Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2016.

4. Клинико-прогностическое значение различных молекулярно-биологических маркеров при преждевременной недостаточности яичников: Автореферат диссертации/ Шамилова Н.Н. – 2013.

Снижение овариального резерва ( Снижение фолликулярного резерва )

Снижение овариального резерва – это уменьшение способности яичников отвечать на гормональную стимуляцию ростом фолликулов с одновременным ухудшением качества яйцеклеток. Недостаточный репродуктивный потенциал становится причиной стойкого бесплодия, не поддающегося лечению. На начальном этапе может беспокоить укорочение менструального цикла. Для диагностики используют анализ на антимюллеров гормон (АМГ), УЗИ фолликулярного резерва яичников. Специфических способов повысить овариальный резерв не существует. Пациенткам, которые планируют беременность, предлагают прибегнуть к современным репродуктивным технологиям.

Снижение овариального, или фолликулярного, резерва является физиологическим процессом у женщин старше 35 лет. По данным исследований, он уменьшается в 2 раза с 37 лет, а у 45-летних способность к естественному зачатию стремится к нулю. Преждевременное истощение яичников встречается у 1-3% в общей популяции и в 4-18% при имеющейся первичной аменорее. Установить ведущие факторы не всегда удается, поэтому у половины пациенток со сниженным резервом его считают идиопатическим. Высокая частота недостаточного количества фолликулов в молодом возрасте отмечается у женщин, которые были рождены недоношенными.

Снижение овариального резерва является естественным процессом, который в норме становится заметным после 35 лет. Под влиянием внешних и внутренних факторов оно может ускориться, тогда признаки недостаточности яичниковой функции появляются у более молодых пациенток. Основными причинами низкого фолликулярного резерва являются:

Синдром поликистозных яичников. Нейроэндокринное заболевание, при котором не происходит овуляция, формируют мелкие фолликулярные кисты под плотной капсулой, покрывающей яичники.
Генитальный эндометриоз. Поражение половых желез сопровождается образованием эндометриоидных кист, развитием иммунных и воспалительных реакций в очаге. Снижение резерва фолликулов становится заметным при 3-4 степени эндометриоза.
Хирургические операции. При резекции яичника уменьшается количество здоровой ткани, ухудшается кровоснабжение оставшегося участка, поэтому происходит снижение способности к созреванию фолликулов на 50-73%. Изменений овариального резерва не наблюдается при проведении коагуляции эндометриоза яичников или вскрытии капсулы кисты.
Токсическое поражение. Комбинированное лечение онкологических заболеваний ведет к повреждению половых желез. Цитостатики вызывают деструктивные процессы в клетках гранулезы, атрезию фолликулов. Аналогичное влияние оказывает курение более 10 сигарет в день.
Воспалительные заболевания. Хронический оофорит, поражение коркового слоя условно-патогенными и патогенными микроорганизмами снижает резерв ооцитов. В овариальных тканях остается небольшое количество примордиальных фолликулов, способных к созреванию.

К моменту полового созревания в организме женщины насчитывается 400-500 тысяч незрелых фолликулов. Во время каждой овуляции теряется по 1 ооциту, и ежемесячно под действием различных факторов гибнет несколько сотен. К 35 годам их остается около 25 тыс., но процесс деградации ускоряется. В норме появляются изменения менструального цикла, которые служат предвестниками приближения климакса.

Механизм снижения овариального резерва зависит от причин этого состояния. Установлено, что при эндометриозе уменьшается количество фолликулов на всех стадиях развития. В 2007 г. М. Долманс и группа исследователей Католического университета Лувена предложили теорию «выгорания», согласно которой при эндометриозе происходит усиленное созревание ооцитов, поэтому их запас истощается раньше времени. Это подтверждается дистрофическими процессами в гранулезных клетках, изменением состава фолликулярной жидкости и ускорением апоптоза.

У девочек, родившихся в сроке 27-36 недель, не завершается внутриутробный процесс созревания половых органов, а выхаживание ребенка не создает нормальных условий для его завершения. Поэтому у них часто отмечаются аномалии развития, снижение репродуктивной функции и высокая частота поликистозных яичников. При СПКЯ возникают гормональные и овуляторные изменения, ведущие к быстрому истощению яичников и репродуктивной дисфункции.

Снижение овариального резерва проявляется уменьшением синтеза АМГ. Этот гормон секретируется гранулезными клетками и поддерживается в постоянной концентрации на протяжении менструального цикла. При деструкции гранулезы его количество пропорционально уменьшается. Позже появляются изменения в синтезе эстрогенов, ановуляторные циклы. По механизму обратной связи отмечается увеличение уровня ФСГ. Но на его стимулирующее действие нет ответа, овариальные ткани постепенно гипоплазируются, наступает климакс.

Симптомы

В начальном периоде снижение функции яичников не дает симптомов. Позже женщина может заметить, что менструальный цикл сокращается до 24-26 дней и ниже. В запущенной стадии появляются сбои в цикле, он теряет регулярность. Зачатие у пациенток со снижением резерва ооцитов невозможно естественным путем, но и использование вспомогательных технологий не всегда дает ожидаемый результат.

При снижении резерва ооцитов на первое место выходят признаки основной патологии. Воспалительные процессы сопровождаются ноющей болью в животе, обильными белями. Для эндометриоза характерны нарушения цикла. СПКЯ часто сопутствует ожирение, гирсутизм, акне и аменорея. На поздних стадиях, когда к недостаточности овариального резерва присоединяется дефицит эстрогенов, становятся выраженными вегетативные симптомы: приливы, потливость, тахикардия. Появляются нарушения сна, эмоциональная лабильность и другие признаки приближения пременопаузы.

Критерии

Чтобы подтвердить снижение овариального резерва, опираются на определенные критерии. Они включают:

возраст больше 35 лет
продолжительность цикла меньше 26 дней
повышенный ФСГ более 10 МЕ/мл
наличие менее 5 фолликулов диаметром до 10 мм на 2-3 день цикла в яичнике
снижение объема яичников до 8 см 3 и меньше.

Методы

Для исследования используют следующие методы:

Гинекологический осмотр. Репродуктивные органы обычных размеров, но при эндометриоидных кистах яичники могут быть увеличены. После присоединения дефицита эстрогена отмечается сухость влагалища.
Кровь на АМГ. Анализ можно сдавать в любой день цикла, при сниженном резерве его показатель 0,5-1,1 нг/мл. Но при СПКЯ показатель может повышаться из-за одновременного созревания большого количества ооцитов.
Гормональный профиль. Необходим для комплексной оценки состояния пациентки. Включает ФСГ, ЛГ, эстрадиол, прогестерон, пролактин, тестостерон. Снижение яичникового резерва сопровождается уменьшением эстрадиола и увеличением ФСГ.
Сонография.УЗИ-оценку фолликулярного резерва проводят в начале менструального цикла. Отмечают недостаток количества антральных фолликулов, гипоплазию яичников. Иногда визуально заметны характерные для основной патологии изменения – поликистоз, очаги эндометриоза.

Лечение снижения овариального резерва

Восстановить сниженный фолликулярный резерв невозможно. Продолжительный прием комбинированных оральных контрацептивов, других гормональных препаратов не может остановить этот процесс. Поэтому используются методики, которые направлены на сохранение генеративной функции. Это могут быть следующие варианты репродуктивных технологий:

Стимуляция овуляции. При помощи комбинации гонадотропинов с начала менструального цикла у пациентки стимулируют созревание нескольких десятков яйцеклеток. Но методика не может применяться в случае, если уже были попытки симуляции с недостаточным ответом.
Использование донорских яйцеклеток. При сохраненной репродуктивной функции, но значительном снижении овариального резерва проводят оплодотворение донорскими свежими или криоконсервированными яйцеклетками. В этом случае требуется только гормональная поддержка для сохранения беременности.
Использование собственных замороженных ооцитов. Женщинам, которым проводится химиотерапия, предлагают предварительно законсервировать яйцеклетки, чтобы позже использовать их для ЭКО.
Суррогатное материнство. К этому методу могут прибегнуть пациентки с низкой овариальной функцией и неудачными попытками ЭКО. Ребенка вынашивает другая женщина, которая не является биологической матерью.

При снижении овариального резерва репродуктивный прогноз неблагоприятный. Остановить ухудшение функции яичников невозможно. Профилактика заключается в отказе от курения, предотвращении заражения половыми инфекции и своевременном лечении воспалительных заболеваний малого таза. При эндометриозе или СПКЯ отдают предпочтение деструкции патологических очагов, а не резекции.

Женщинам, которым предстоит химиотерапия или лучевое лечение, рекомендуется провести ветрификацию яйцеклеток. У молодых женщин и девочек-подростков для последующего восстановления репродуктивной функции может проводиться криоконсервация овариальной ткани. После курса лечения онкологии выполняется аутотрансплантация кортикального слоя яичников, в течение нескольких месяцев восстанавливается менструальный цикл и способность к зачатию.

1. Оценка факторов, определяющих овариальный резерв у женщин с нарушенной репродуктивной функцией/ В.А Гурьева В.А Куракина// Журнал акушерства и женских болезней. – Т. LXI, выпуск 6. - 2012.

2. Сравнительный анализ овариального резерва у женщин с ожирением в репродуктивном периоде/ О.Р. Григорян, Р.К. Михеев и др.// Терапевтический архив. - №10 - 2018.

3. Состояние овариального резерва при некоторых формах бесплодия. Диссертация/ Жорданидзе Р.О. - 2011.

4. Антимюллеров гормон как показатель фертильности женщин позднего репродуктивного возраста/ А.И. Королькова, Н.Г, Мишиева и др.// Проблемы репродукции. - №2 - 2018.

Синдром истощения яичников

Синдром истощения яичников – преждевременное прекращение функции яичников у женщин младше 40 лет, ранее имевших нормальную менструальную и репродуктивную функцию. Синдром истощения яичников проявляется вторичной аменореей, бесплодием, вегетососудистыми нарушениями. Диагностика синдрома истощения яичников основывается на данных функциональных и медикаментозных тестов, исследования уровня гормонов, УЗИ, лапароскопической биопсии яичников. В лечении используется ЗГТ, физиотерапия, витаминотерапия. Для достижения беременности пациенткам с синдромом истощения яичников требуется проведение ЭКО с помощью донорских ооцитов.

Синдром истощения яичников в гинекологии также именуется «преждевременной менопаузой» «преждевременным климаксом», «преждевременной недостаточностью яичников». Частота его встречаемости в популяции составляет около 1,6%; среди различных форм вторичной аменореи – до 10%. При данном синдроме изначально нормально сформированные и работающие яичники прекращают функционирование ранее ожидаемого срока менопаузы.

Среди гипотез, объясняющих этиологию синдрома истощения яичников, выделяют теории хромосомных аномалий, аутоиммунных расстройств и воздействия ятрогенных факторов. Данные нарушения обусловливают формирование яичников с врожденным дефицитом фолликулярного аппарата, пре- и постпубертатную деструкцию зародышевых клеток, нарушения гипоталамической регуляции.

Почти в половине случаев у пациенток с синдромом истощения яичников прослеживается отягощенная семейная история - поздняя менархе, олигоменорея, аменорея, ранний климакс у матери или сестер. Нередко синдром истощения яичников бывает ассоциирован с аутоиммунным гипотиреозом и другими иммунологическими заболеваниями.

Развитию синдрома резистентных яичников в будущем могут способствовать внутриутробные повреждения фолликулярного аппарата, вызванные гестозом, экстрагенитальной патологией матери, лекарственными препаратами с тератогенным действием, радиацией, химическими веществами. В постнатальном периоде повреждение гонад и их замещение соединительной тканью может быть обусловлено вирусами краснухи, паротита, гриппа, стрептококковой инфекцией (хроническим тонзиллитом), голоданием, авитаминозами, частыми стрессами.

В ряде случаев развитию синдрома истощения яичников предшествует субтотальная резекция желез по поводу эндометриоидной кисты или цистоаденомы яичников. Нередко к резекции яичников в связи с их кистозной дегенерацией прибегают в процессе консервативной миомэктомии или операций по поводу внематочной беременности. Такие не всегда неоправданные действия приводят впоследствии к снижению фолликулярного резерва яичников и их истощению. При резком прекращении продукции гормонов яичниками по механизму обратной связи увеличивается синтез гонадолиберина, а, следовательно, и гонадотропных гормонов, поэтому при синдроме истощения яичников развивается гипергонадотропная форма аменореи.

Симптомы синдрома истощения яичников

Клиника синдрома истощения яичников чаще развивается в возрасте 36-38 лет, хотя может проявляться и раньше. На фоне своевременного начала менархе, нормальной менструальной и генеративной функции внезапно или постепенно развивается олигоменорея и вторичная аменорея. Стойкое прекращение менструаций сопровождается вегетативной симптоматикой: «приливами» жара к верхней половине туловища, потливостью, слабостью, быстрой утомляемостью, раздражительностью, головной болью, кардиалгиями.

При синдроме истощения яичников отмечается подавленность эмоционального состояния, нарушения сна, снижение трудоспособности. Гипоэстрогения приводит к прогрессирующим атрофическим изменениям в молочных железах и гениталиях (атрофический кольпит), снижению плотности костной ткани (остеопороз), урогенитальным расстройствам. Нередко у пациенток развивается синдром сухого глаза.

Диагностика синдрома истощенных яичников

Объективный статус пациенток с синдромом истощения яичников характеризуется правильным телосложением, типичным для женского фенотипа. В анамнезе отмечается своевременность менархе, сохранность менструальной и репродуктивной функции в течение 15-20 лет. При вагинальном и бимануальном исследовании определяется сухость слизистой влагалища, уменьшение матки в размерах. Функциональные тесты выявляют отрицательный симптом «зрачка», цервикальный индекс 0-1 балл, монофазный характер базальной температуры.

Трансвагинальное ультразвуковое сканирование позволяет гинекологу оценить размеры и структуру матки и яичников. При синдроме истощения яичников матка уменьшена в переднезаднем и поперечном размерах, соответствуя II ст. генитального инфантилизма; имеет однородную структуру. Яичники также уменьшены, гомогенной структуры, фолликулы не визуализируются. При проведении диагностической лапароскопии определяются маленькие сморщенные яичники, в которых не просматриваются желтое тело и фолликулы. Корковый слой полностью замещен соединительной тканью. Гистологическое исследование биоптата яичников подтверждает отсутствие фолликулярного резерва.

Гормональные исследования при синдроме истощения яичников выявляют повышение гонадотропинов, в особенности ФСГ, при резком снижении уровня эстрадиола. Для углубленной оценки сохранности функции яичников проводятся гормональные тесты (пробу с прогестероном, эстрогенами и гестагенами, дексаметазоном, кломифеном, эстрадиолом, ЛГ-РГ). В ответ на пробу с прогестероном при синдроме истощения яичников менструальноподобной реакции не возникает. Эстроген-гестагенная проба сопровождается появлением менструальноподобного кровотечения через 3-5 дней после отмены препаратов, подтверждая, тем самым, гипофункцию яичников при сохранности реактивности эндометрия.

Для прогнозирования риска развития остеопороза, ИБС и атеросклероза при синдроме истощения яичников дополнительно производится исследование диагностических показателей метаболизма костной ткани, денситометрия, определение холестерина и липопротеидов. Проведение полного диагностического комплекса позволяет дифференцировать синдром истощения яичников от опухолей гипофиза, синдрома резистентных яичников.

Лечение синдрома истощения яичников

Терапия при синдроме истощения яичников направлена на коррекцию вегетативно-сосудистых и эстрогендефицитных состояний – общего самочувствия, урогенитальных нарушений, остеопороза, сердечнососудистой патологии. Наилучшие результаты достигаются при назначении ЗГТ в режиме контрацепции до достижения женщиной возраста естественной менопаузы. Молодым женщинам назначается комбинация этинилэстрадиола с дезогестрелом, гестоденом или норгестиматом; более старшим - эстрадиол с дидрогестероном, ципротероном, левоноргестрелом или линэстренолом. Препараты ЗГТ могут приниматься внутрь, вводиться внутримышечно или чрескожно. Для лечения мочеполовых расстройств используется местное введение эстрогенов в форме свечей и мазей.

Наряду с ЗГТ, при синдроме истощения яичников показано проведение физиотерапевтических процедур (электрофореза, электроаналгезии), водолечения (циркулярного душа и душа Шарко, углекислых, йодобромных, жемчужных, хвойных, радоновых ванн), массажа шейно-воротниковой зоны, иглорефлексотерапии, ЛФК, психотерапии. Целесообразно назначение витаминотерапии, растительных седативных средств, фитоэстрогенов.

Прогноз и профилактика синдрома истощения яичников

В исключительный случаях (менее 5-10%) у пациенток с синдромом истощения яичников после длительной аменореи отмечается спонтанное восстановление овуляции и даже наступление беременности. В основном же при синдроме истощения яичников показано проведение ЭКО с использованием донорской яйцеклетки. Ведения беременности у данной категории пациенток осуществляется в специализированных центрах репродуктологии.

Система мер профилактики синдрома истощения яичников должна включать исключение тератогенных влияний на плод во время беременности, а также воздействия неблагоприятных средовых факторов и инфекционных агентов на растущую девочку. При проведении резекции яичников следует стремиться к максимальному сохранению коркового слоя, содержащего резерв примордиальных фолликулов.

Синдром истощения яичников - симптомы и лечение

Что такое синдром истощения яичников? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Вихаревой Марии Анатольевны, гинеколога со стажем в 20 лет.

Над статьей доктора Вихаревой Марии Анатольевны работали литературный редактор Маргарита Тихонова , научный редактор Сергей Федосов и шеф-редактор Лада Родчанина

Определение болезни. Причины заболевания

В наше время заболевания репродуктивной системы становятся всё более распространёнными. Запланировав беременность, женщины сталкиваются с множеством сложностей, приходится пройти долгий путь до того, как удастся забеременеть и родить долгожданного ребёнка. Часто таким препятствием к беременности является синдром истощения яичников, иначе его можно назвать преждевременным или ранним "климаксом". По статистике этим синдромом страдают около 1,4 % женщин [1] .

Синдром истощения яичников — это преждевременное снижение работоспособности яичников у женщин до 40 лет. При этом у пациенток возникают нарушения цикла, задержки (сначала до 1-2 недель, потом более длительные), приливы, потливость, плохой сон, раздражительность, тревожность, нарушение либидо (полового влечения). В дальнейшем появляются урогенитальные расстройства — учащённое мочеиспускание, ложные позывы, склонность к циститам . Позднее может возникнуть остеопороз и патологические переломы [3] .

Яичники — это орган репродуктивной системы. В них созревают яйцеклетки и вырабатываются женские половые гормоны. Работа яичников влияет на общее самочувствие женщины, состояние кожи, волос и здоровье организма в целом. Своей максимальной активности они достигают в 20-39 лет — это благоприятный репродуктивный возраст. После 45 лет активность яичников снижается, уменьшается выработка женских гормонов, таких как эстроген и прогестерон, наступает климакс. При синдроме истощения яичников их функция снижается гораздо раньше [1] .

Причинами заболевания могут быть несколько факторов. Первое место среди них занимает наследственность: если у матери была данная проблема, то с высокой долей вероятности она возникнет и у её дочери. Этот фактор вызван нарушением в половой Х-хромосоме. Именно в ней находится большинство генов, отвечающих за функционирование репродуктивной системы.

К генетическим дефектам, которые вызывают ранний "климакс", относятся:

Заболевания, связанные с нарушением количества хромосом:
болезнь Тёрнера — у женщин с этим заболеванием полностью отсутствует одна Х-хромосома;
трисомии — болезни, вызванные лишней (третьей) Х-хромосомой;
иногда встречаются семейные случаи синдрома истощения яичников при нормальном количестве хромосом, но при этом имеются скрытые нарушения в хромосомном наборе.
Дисгенезия гонад (ХХ-тип, неполная форма) — нарушение формирования яичников во время внутриутробного развития.
Редкие генетические болезни:
o галактоземия — избыточное скопление галактозы в организме;
o блефарофимоз — уменьшение глазной щели из-за срастания краёв век;
o синдром Мартина — Белл — генетическая мутация, при которой наступает умственная отсталость[4] .

На втором месте причин появления синдрома — негативное влияние факторов во время внутриутробного развития, когда у девочки идёт закладка фолликулов (части яичника). Приём беременной антибиотиков и других препаратов, которые не рекомендуются при беременности, перенесённое простудное заболевание — всё это откладывает отпечаток на репродуктивное здоровье девочки.

На третьем месте — оперативное вмешательство, например, удаление яичника или его части (резекция яичника), операция по удалению кисты, образования или эндометриоидного очага на яичнике. После удаления одного яичника второй работает усиленно, но этого бывает недостаточно, впоследствии развивается синдром истощения яичников.

На четвёртом месте — аутоиммунные заболевания. В организме вырабатываются антитела, которые разрушают яичники. Провоцирующими факторами могут стать перенесённые ранее инфекции, стрессы, экология и др. Также пагубно влияют на женскую репродуктивную систему алкоголь и курение [2] .

Поддерживать функцию яичников очень важно для женщины. Контролировать данный процесс нужно с молодости. Строгая диета, малый вес, отказ от пищи — всё это приводит к разрушению нормальной работы яичников, происходит их разрушение и снижение функции.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Первым проявлением болезни является нарушение менструального цикла. На первом этапе задержки могут быть до 1-2 недель, а затем до 2-3 месяцев или полугода, вплоть до полного прекращения месячных. В такой ситуации нужно срочно обратиться к врачу. Зачастую женщины готовы пойти на любые жертвы, чтобы улучшить ситуацию, но самолечение, как правило, только ухудшает и ускоряет процесс. Поэтому в первую очередь необходимо посетить врача и сдать все анализы, чтобы правильно оценить ситуацию и начать лечение.

На втором этапе синдрома появляются те же симптомы, что у климакса. На первый план выходят приливы, они выражаются в резком ощущении жара в области лица, шеи и груди в течение нескольких минут. Приливы могут появляться в любое время, в том числе и ночью, при этом возникает потливость, плохой сон, раздражительность, тревожность и нарушение либидо [3] .

В дальнейшем появляются урогенитальные расстройства. При снижении эстрогенов — женских половых гормонов — истощается слизистая оболочка влагалища и мочевого пузыря, возникает ощущение сухости, повышается риск развития воспалительных явлений (кольпита, цистита, уретрита). Во время полового акта возникает дискомфорт, ощущение сухости. Также из-за снижения уровня эстрогенов появляются морщины, снижается эластичность кожи, ногти истончаются, слоятся, волосы становятся тоньше, усиливается их выпадение. В дальнейшем повышается риск развития остеопороза, сахарного диабета, ожирения, сердечно сосудистых заболеваний, артериальной гипертензии [2] .

Вероятность того, что женщина при таком синдроме сможет забеременеть, всё же есть, но не большая. Так как синдром истощение яичников — длительный процесс снижения репродуктивной функции, временами менструальный цикл может возобновляться без какого-либо медицинского вмешательства. В этот период может произойти зачатие. Однако в дальнейшем возникает сложность в вынашивании ребёнка.

Патогенез синдрома истощения яичников

На седьмой неделе внутриутробного развития в организме девочки формируются яичники. В них, в зависимости от генетики, закладывается определённое количество яйцеклеток: обычно около одного миллиона. Их число со временем сокращается, так как новые яйцеклетки после формирования резерва уже не образуются, а уже существующие выделяются в овуляции и постепенно отмирают. Этот естественный процесс приводит к тому, что к 45 годам их количество снижается. Поэтому данный возраст считают окончанием репродуктивного периода. Как только запас яйцеклеток иссякает, яичники перестают вырабатывать женские половые гормоны, ежемесячные менструации прекращаются, и наступает климакс (менопауза) .

Синдром истощения яичников развивается в связи со значительным снижением количества яйцеклеток до наступления или во время репродуктивного периода. Это может произойти из-за генетических нарушений, воздействия на яичники вредных факторов в течение жизни (токсины, алкоголь), операций и аутоиммунных заболеваний [7] .

Все вредные вещества, которые воздействуют на репродуктивную систему, напрямую обладают цитотоксическим действием, т. е. они разрушают клетки. В связи с этим количество яйцеклеток снижается гораздо раньше, а функция яичников ухудшается, следовательно, меньше синтезируется эстрогенов. Всё это приводит к развитию синдрома истощения яичников [4] . При хромосомных аномалиях раннее истощение яичников запрограммировано генетически.

Классификация и стадии развития синдрома истощения яичников

В зависимости от причин возникновения синдром истощения яичников бывает двух типов:

первичным (врождённым);
вторичным (приобретённым).

К причинам первичного синдрома относятся хромосомные аномалии и генетические дефекты [4] . Причины приобретённого синдрома включают факторы, которые воздействовали на женщину в течение жизни: алкоголь, курение, токсины, перенесённые операции и др.

Отдельно выделяют классификацию первичного синдрома истощения яичников. Она основана на клинических проявлениях и уровне фолликулостимулирующего гормона:

скрытая недостаточность яичников — беременность не наступает по неясным причинам, уровень гормона в крови в норме;
биохимическая недостаточность — беременность не наступает, но уровень гормона повышается;
явная недостаточность — нарушается цикличность месячных, они становятся нерегулярными, уровень гормона повышен;
преждевременное истощение яичников — менструации становятся эпизодическими, но наступление беременности всё ещё возможно, уровень гормона повышен;
преждевременная менопауза — менструации прекращаются, бесплодие становится необратимым, незрелые фолликулы яичника полностью истощены [10] .

Также выделяют несколько стадий развития синдрома:

На первой стадии проявляются вегетативные и психоэмоциональные расстройства — приливы, плохой сон, депрессия, раздражительность, плаксивость, снижение либидо [5] .
На второй стадии присоединяются обменные нарушения — прибавка в весе, ожирение.
На третьей стадии возникают сердечно-сосудистая патология, остеопороз, сахарный диабет.

Осложнения синдрома истощения яичников

Со стороны сердечно сосудистой системы могут проявиться осложнения в виде гипертонических кризов (чрезмерного повышения артериального давления), инсультов и инфарктов в молодом возрасте. Проявляются эти осложнения болью в сердце, головной болью, нарушением сознания и координации.

Со стороны костной системы возможны переломы шейки бедра, патологические переломы различных остей и позвоночника, грыжи и осложнённые формы остеохондроза. Развитие подобных осложнений связано с гормональным дисбалансом. Из-за дефицита половых гормонов костный метаболизм начинает ускоряться, что приводит к преобладанию процесса резорбции — разрушения костных тканей и, следовательно, к остеопорозу и переломам.

Также возникают психические осложнения в виде депрессии, психозов, снижения либидо [6] . Однако главное осложнение — это отсутствие возможности естественного наступления беременности. Зачать ребёнка можно только в результате процедуры ЭКО донорской яйцеклеткой и спермой партнёра [4] .

В самых тяжёлых случаях при отсутствии лечения возникают все перечисленные осложнения.

Диагностика синдрома истощения яичников

Первичную диагностику осуществляет врач акушер-гинеколог. Он собирает жалобы, изучает историю болезни (анамнез), проводит осмотр. Всё это позволяет заподозрить синдром истощения яичников. Пациентка с таким синдромом выглядит, как правило, старше своих лет: у неё появляются преждевременные морщины, волосы становятся тонкими, безжизненными, тусклыми, ногти — ломкими.

Для подтверждения диагноза необходимо сдать кровь для определения уровня нескольких гормонов: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола. Анализ крови на ФСГ, ЛГ и эстрадиол нужно делать 2-3 раза независимо от цикла. Кровь сдаётся один раз в неделю. На наличие синдрома будет указывать повышение ФСГ, ЛГ и снижение эстрадиола.

На ультразвуковом обследовании у женщины с синдромом истощения яичников можно отметить уменьшение размеров матки, истончение эндометрия (внутреннего слоя матки). В яичниках не визуализируются фолликулы, их количество уменьшается или же они полностью исчезают (в тяжёлых случаях) [8] .

Женщинам с семейным анамнезом раннего "климакса" требуется генетическое консультирование для изучения кариотипа женщины (набор хромосом). В рамках данного исследования необходимо сдать кровь из вены.

Всем пациенткам с данным заболеванием нужна постоянная заместительная гормонотерапия эстрогенами и прогестероном , примерно до 45-50 лет. Благодаря этим гормонам женщина может жить полноценно и хорошо себя чувствовать и прекрасно выглядеть.

Основные цели гормонотерапии:

На первом этапе — улучшение общего самочувствия, борьба с вегетативными проявлениями, приливами, восстановление нарушенного сна [9] .
На втором этапе — борьба с остеопорозом, устранение урогенитальных проблем, ликвидация сосудистых нарушений. Профилактику этих осложнений даже лучше будет начать на первом этапе, например, назначив препараты кальция, витамина Д и холестерин снижающих средств.

При назначении гормональных препаратов уровень гормонов в крови будет меняться циклически, так как назначенные препараты полностью имитируют естественный менструальный цикл женщины. В первую фазу назначают эстрогены, во вторую фазу — прогестерон. Они нормализуют менструальный цикл, заменяют работу яичников. Такое лечение приводит к полному исчезновению симптомов заболевания и полностью восстанавливает состояние женского организма. Но важно понимать, что гормонотерапия только снижает симптомы раннего климакса и отодвигает по времени процессы преждевременного старения, но не восстанавливает репродуктивную функцию яичников .

Заместительная гормонотерапия может проводиться в форме таблеток, инъекций и пластырей. Иногда требуется местное лечение с применением гормональных мазей, свечей и кремов [10] . Для полного устранения негативных признаков синдрома и улучшения общего самочувствия женщинам рекомендуют принимать поливитамины, антидепрессанты и гипотензивные препараты.

Побочные эффекты гормонотерапии :

увеличение количества тромбоцитов в крови, повышающее риск появления тромбозов (у курящих женщин);
увеличение веса при лечении неверно подобранными препаратами;
повышение риска развития рака матки и молочных желёз (чтобы снизить риск, в комплексную терапию добавляется гестогенный компонент);
набухание молочных желёз, головные боли, нарушение сна при неправильном подборе дозы эстрогенов.

Противопоказания к заместительной гормонотерапии:

повышенный уровень тромбоцитов;
почечная и печёночная недостаточность; ;
онкология; ;
эпилепсия.

Так как гормоны имеют ряд противопоказаний и высокую стоимость, среди пациенток с синдромом истощения яичников пользуются популярностью народные средства лечения. Они могут быть полезны, но большого эффекта от них ожидать не стоит. Их можно использовать только в качестве дополнения основного лечения или при противопоказаниях к гормонотерапии, но только по рекомендации врача . Растительные препараты могут уменьшить интенсивность проявлений синдрома, но не снизят риск раннего появления сердечно-сосудистых заболеваний и других осложнений [8] .

Физиотерапевтические процедуры также показаны при выявлении раннего "климакса". Они включают в себя:

лечебную физкультуру;
электрофорез (введение лекарств через кожу с помощью тока);
гидротерапию и лечебные ванны;
массаж;
иглорефлексотерапию;
психотерапию [8] .

Физическая нагрузка улучшает кровообращение в тканях, повышает их восприимчивость к лечению [4] .

Гирудотерапия — лечение медицинскими пиявками — при раннем "климаксе" оказывает общее терапевтическое влияние на организм женщины [8] . Лечение должно проводиться только врачом-гирудотерапевтом. Оно противопоказано при гипотонии, низком уровне гемоглобина, нарушении свёртываемости крови и онкологических болезнях.

Диетотерапия также очень полезна при синдроме истощения яичников. Врачи рекомендуют употреблять продукты, богатые белком, витаминами и кальцием: морскую рыбу, постное мясо, сою, имбирь, орехи, бобы, крупы, овощи, фрукты [8] .Также желательно включить в рацион продукты, насыщенные витамином Е: орехи, морепродукты, подсолнечное масло, тыквенные семечки. Это связано с тем, что витамин Е является натуральным антиоксидантом (тормозит окисление) и положительно влияет на общее состояние организма женщины.

Прогноз. Профилактика

Если женщина не планирует зачатие ребёнка, ей необходимо продолжать приём гормональных средств до тех пор, пока не наступит естественный климакс. Вылечить бесплодие и восстановить фертильность при синдроме истощения яичников крайне сложно. Наступление беременности у женщин с таким диагнозом возможно только благодаря ЭКО с использованием донорской яйцеклетки. Но если изменения в эндометрии (внутреннем слое матки) из-за гормональных нарушений уже стали необратимыми (атрофическими), то и эту программу выполнить не удастся.

Для профилактики данного заболевания беременная женщина должна внимательно следить за своим здоровьем и стараться оградить свой организм от вредных внешних факторов. Особенно это касается тех, кто вынашивает девочку, так как основной причиной развития синдрома являются заболевания, возникшие у плода во время внутриутробного развития. Саму новорождённую девочку по возможности нужно также ограждать от инфекционных заболеваний и стресса.

С целью профилактического осмотра нужно минимум два раза в год обследоваться у гинеколога. Это позволит выявить синдром на ранних стадиях заболевания и вовремя начать лечение.

Также важно правильно питаться, вести здоровый образ жизни. Это благоприятно сказывается на женском организме и снижает вероятность развития заболевания [9] .

Снижение овариального резерва - симптомы и лечение

Что такое снижение овариального резерва? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Каменецкого Бориса Александровича, репродуктолога со стажем в 31 год.

Над статьей доктора Каменецкого Бориса Александровича работали литературный редактор Вера Васина , научный редактор Сергей Федосов и шеф-редактор Лада Родчанина

Снижение овариального резерва (СОР) — это уменьшение либо отсутствие реакции яичников на стимулирующую терапию. Заболевание "Снижение овариального резерва" в МКБ-10 (Международной Классификации Болезней 10-й редакции) отсутствует [1] . Наиболее близкие термины:

E28.3 — Первичная яичниковая недостаточность;
E28.8 — Другие виды дисфункции яичников.

Термин "Снижение овариального резерва" появился благодаря успехам в области репродуктивной медицины, где основной задачей стимулирующей терапии является получение не одной, а нескольких яйцеклеток. Большинство отечественных авторов рассматривают овариальный резерв как функциональную возможность яичника формировать фолликулы со зрелым (полноценным) ооцитом [4] [5] [6] .

Распространение вспомогательных репродуктивных технологий привело к тому, что овариальный резерв и его снижение рассматриваются с позиций ответа яичника на воздействие гонадотропных препаратов. Гонадотропины — группа препаратов, оказывающих влияние на половые железы, в том числе способствующие созреванию фолликулов в яичниках. Нормальный овариальный резерв — адекватному ответ яичников на стимуляцию. Под адекватным ответом понимается требуемый рост фолликулов и получение достаточного количества ооцитов. Достаточное количество определяется не столько числом получаемых ооцитов, сколько количеством полученных после оплодотворения эмбрионов с правильным хромосомным набором.

В зависимости от возраста женщины для получения одного нормального эмбриона требуется разное количество ооцитов:

до 39 лет — от 3 до 5 ооцитов;
в 40 лет – не менее 7;
в 41 год — 9 и более;
в 42 года — более 12;
в 45 лет — не менее 44 [50] .

Сниженный овариальный резерв при стимуляции для женщины до 39 лет — это менее 5 ооцитов [37] .

Предложенная терминология описывает только функциональный резерв, но не учитывает пула покоящихся (примордиальных) фолликулов. Примордиальные фолликулы — это мелкие фолликулы, которые формируются к моменту рождения и располагаются в виде скоплений под белочной оболочкой яичника. Именно поэтому исследователи предлагают использовать термин "овуляторный потенциал", то есть способность фолликула к овуляции при адекватной стимуляции гонадотропинами [7] . Также предлагаются альтернативные определения, такие как "потенциал рождаемости", "репродуктивный резерв", но с обязательным включением в определение пула покоящихся фолликулов. С практической точки зрения, такие определения спорны, так как объективно измерить пул покоящихся фолликулов без гистологического исследования невозможно.

Причины развития СОР можно условно разделить на две группы:

Физиологические. Возраст — ключевой физиологический фактор, определяющий постепенное снижение овариального резерва [8] . С увеличением репродуктивного возраста снижается количество и качество ооцитов. Кроме того, в отличие от других клеток организма, половые клетки не регенерируют [8][9] . У 95 % женщин в возрасте 30 лет присутствует только 12 % ооцитов от их количества до рождения, а к 40 годам — только 3 % [10] .
Патологические. К ним относятся заболевания, ятрогенные причины (осложнения после лечения), влияние факторов внешней среды. Сюда входят и генетически обусловленные нарушения:
анеуплоидия (присутствие дополнительной или отсутствие одной хромосомы) и структурные перестройки Х-хромосомы;
cиндром Шерешевского — Тернера и другие заболевания, связанных с нарушениями эмбрионального развития половых желёз;
cиндром ломкой Х-хромосомы — мутация в гене FMR1 в Х-хромосоме;
наличие аутосомных генетических мутаций (галактоземия);
аутоиммунные болезни — наличие антител к клеткам, которые синтезируют половые гормоны (болезнь Аддисона) и аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

Симптомы снижения овариального резерва

Снижение овариального резерва — процесс, растянутый во времени, которые чаще всего протекает без симптомов. Причиной, заставляющей женщину обратиться к врачу, является отсутствие беременности (бесплодие).

Наиболее яркие симптомы, которые характеризуют угасание функции яичников, — признаки эстрогенной недостаточности (приливы, потливость, тахикардия) и со временем аменорея в возрасте до 40 лет [17] [18] .

Патогенез снижения овариального резерва

Снижение общего количества ооцитов происходит в течение всей жизни женщины. Пиковое количество ооцитов, присутствующих в яичнике, определяется ещё до рождения: на 20-й неделе внутриутробного развития в яичниках плода женского пола закладывается порядка 7 млн оогониев (предшественников ооцитов) [12] [13] , но уже с 24-26 недели внутриутробного развития их количество снижается. Это происходит в результате процесса, известного как атрезия [11] . Атретический фолликул — фолликул, подвергающийся обратному развитию, в нём имеются признаки гибели ооцита (сморщенная блестящая оболочка, уменьшенный объём цитоплазмы и сморщивание клеточного ядра).

К началу полового созревания количество ооцитов не превышает 300 тысяч [12] [13] . В течение всей жизни овуляции достигают не более 400-500 фолликулов [14] [15] .

Наиболее быстрыми темпами снижение овариального резерва происходит при достижении женщиной 37-38 лет. В этот период скорость потери фолликулов увеличивается практически вдвое [16] .

Механизмы потери фолликулов с возрастом недостаточно изучены, но проведённые исследования показали, что при сокращении примордиального пула фолликулов до 25000 скорость потерь удваивается. Обычно такое сокращение происходит к 37,5 годам [51] .

К другим причинам, оказывающим негативное влияние на уровень овариального резерва, относятся:

Классификация и стадии развития снижения овариального резерва

Общепринятой классификации не существует. На данный момент в большей степени исследуются практические аспекты решения проблемы — получения достаточного количества ооцитов при проведении стимулирующей терапии. Именно в этом ракурсе последние десятилетия предпринимались попытки ввести диагностические критерии. Одной из основных проблем при сравнении этих исследований было отсутствие единого определения, так называемого "плохого ответа". Значительные различия в определении критериев сделали практически невозможным разработку или оценку какого-либо протокола или метода лечения [34] [35] .

С этой целью рабочая группа Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) попыталась стандартизировать определение "плохого ответа" для стимуляции женщин со сниженным овариальным резервом (Болонский консенсус) [36] . Для прогнозирования "плохого ответа" Болонский консенсус рекомендует учитывать наличие как минимум двух из нижеперечисленных условий:

старший репродуктивный возраст женщины (35 лет и выше);
наличие слабого ответа (три и менее) в предшествующих обычных протоколах стимуляции;
снижение любого из диагностических критериев — количество антральных фолликулов (КАФ) менее 5-7 или уровень антимюллерового гормона (АМГ) ниже 0,5-1,1 нг/мл (3,57-7,85 пмоль/л).

Два любых эпизода "плохого ответа" после максимальной стимуляции считаются достаточными для определения пациента как "слабого ответчика". Консенсус позволил внести ясность не только в формулировку сниженного овариального резерва, но и определил прогностические критерии для планирования стимулирующей терапии [36] .

С накоплением данных стало понятно, что в группу пациентов со сниженным овариальным резервом, а как следствие с неадекватным ответом на стимулирующую терапию, включены женщины с разными причинами возникновения и механизмами развития патологии. Это затрудняло планирование адекватной терапии. В связи с этим в 2016 году была сформирована рабочая группа POSEIDON ( Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualize Oocyte Number) [37] по разработке новых критериев и классификации пациентов со сниженным овариальным резервом и бедным ответом яичников на стимуляцию.

Чтобы представить более детальную картину, были предложены клинически значимые критерии, которые могут помочь врачу в ведении пациентов. Для определения групп с низким прогнозом на стимуляцию предложены две новые категории [37] :

Первая группа включает количество получаемых при стимуляции ооцитов:

"субоптимальный ответ" — получение от четырёх до девяти ооцитов в любом возрасте связано со значительно более низкой частотой живорождений по сравнению с пациентами, у которых получено 10-15 ооцитов [38] ;
"гипореагирование" — для получения адекватного количества ооцитов (более трёх) требуется более высокая доза гонадотропинов и более продолжительная стимуляция [39] .

Вторая группа объединяет "качественные" и "количественные" параметры, а именно:

возраст пациента и ожидаемая частота анеуплоидии;
биомаркеры и функциональные маркеры — АМГ и количество антральных фолликулов (их размер достигает 2-10 мм, можно увидеть на УЗИ).

В результате введения этих категорий выделяют четыре группы пациентов со сниженным овариальным резервом и низким ответом на стимулирующую терапию:

Первая группа:
возраст до 35 лет;
количество антральных фолликулов (КАФ) более 5;
АМГ более или равно 1,2 нг/мл.
Вторая группа:
возраст более 35 лет;
КАФ более 5;
АМГ более или равно 1,2 нг/мл;
неожиданно бедный ответ при стандартной стимуляции в ЭКО.
Третья группа:
возраст до 35 лет;
КАФ менее 5;
АМГ менее 1,2 нг/мл.
Четвёртая группа:
возраст более 35 лет;
КАФ менее 5;
АМГ менее 1,2 нг/мл.
ожидаемо бедный ответ.

Выделение отдельных групп решает практическую задачу — планирование терапии с учётом детальных критериев для пациентов разных этиопатогенетических групп.

Осложнения снижения овариального резерва

Основное осложнение — бесплодие [52] . В результате резкого снижения количества фолликулов часть циклов проходит без овуляции. Бесплодие при СОР неизлечимо, возможны лишь варианты преодоления проблемы. Чаще всего при отсутствии результатов в программах ЭКО с использованием собственных ооцитов, альтернативным решением является применение донорских яйцеклеток, что вряд ли можно назвать лечением в привычном понимании.

Вторым по значимости осложнением является преждевременное истощение яичников и, как следствие, нарушение менструальной функции вплоть до её полного угасания. Снижение овариального резерва приводит к критическому снижению количества ооцитов и нарушение менструального цикла по типу:

пройоменореи — сокращение цикла до менее 24 дней;
гипоменореи — скудные месячные;
спаниоменореей — сокращение количества менструальных циклов; — отсутствие менструальных выделений.

По мере снижения уровня эстрогенов появляются вегетативные симптомы: приливы, потливость, тахикардия. Пациенты жалуются на нарушения сна, эмоциональную неустойчивость, частую смену настроения и другие признаки приближения менопаузы [54] .

Угасание овариальной функции влияет и на состояние других органов и систем организма. Начинает страдать опорно-двигательный аппарат — за счёт снижения уровня эстрогенов в крови нарушается электролитный баланс организма и начинается "вымывание" электролитов, что проявляется повышенной хрупкостью костей. Также может страдать сердечно-сосудистая система [53] .

Диагностика снижения овариального резерва

Диагностика строится на совокупности анамнестических и клинико-лабораторных данных. Наиболее важным является возраст. Клинические проявления снижения овариального резерва зачастую начинают проявляться после 35 лет.

Очень часто в анамнезе есть упоминания о раннем наступлении климакса у ближайших родственников по женской линии (мать, старшие сестры).

Основными жалобами являются нарушение (чаще сокращение продолжительности и интенсивности) менструального цикла и бесплодие.

Из объективных критериев:

достоверное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) до 40 МЕ/л [14][18][40] ;
снижение уровня антимюллерового гормона (АМГ) менее 1,2 нг/мл [37] ;
при ультразвуковом исследовании — снижение количества антральных фолликулов (КАФ) [37] .

Из вышеперечисленных критериев на сегодняшний день наиболее информативным критерием для постановки диагноза СОР является определение АМГ [41] [42] . Концентрация АМГ более связана с количеством антральных фолликулов, определяемом при проведении ультразвукового исследования, чем с ранее используемыми критериями концентрации ФСГ или Ингибина B (гликопротеина, который синтезируется в фолликулах яичников) [43] [44] . Ценность определения антимюллерового гормона заключается в его низкой вариабельности от цикла к циклу [45] .

Патогенетического лечения не существует. Терапия направлена прежде всего на устранение последствий снижения овариального резерва, а именно преодоления бесплодия.

В программах вспомогательной репродукции в зависимости от принадлежности пациентки к той или иной группе по критериям POSEIDON рассматриваются различные стратегии стимулирующей терапии для получения большего количества ооцитов.

Для первой и второй групп применяется пять основных стратегий отдельно или в комбинациях:

приоритет в использования рекомбинантного ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) по сравнению с гонадотропинами, получаемыми из мочи;
увеличение разовой и суммарной дозы ФСГ для проведения стимуляции;
использование рекомбинантного ЛГ (лютеинизирующего гормона);
добавление стероидного гормона дегидроэпиандростерона (DHEA) перед овариальной стимуляцией;
применение протокола двойной стимуляции (DuoStim) [46] .

Наиболее сложными с позиции получения достаточного количества ооцитов по критериям POSEIDON являются пациентки, относящиеся к третьей и четвёртой группам .

Стратегии, предложенные для стимуляции пациенток третьей и четвёртой групп:

применение индивидуальных протоколов стимуляции — минимальная, низкодозная стимуляция, натуральный цикл (получение яйцеклеток без проведения стимуляции яичников) [47][48] ;
индивидуальная стратегия триггера овуляции (им может быть, например хорионический гонадотропин человека или агонист гонадотропин-рилизинг гормона);
применение адъювантной (дополнительной) предварительной терапии [46] .

Несмотря на активное применение низкодозовых протоколов, исследования последних лет поддерживают идеи стимуляции высокими дозами рекомбинантного ФСГ с добавлением рекомбинантного ЛГ [46] .

При невозможности получения достаточного количества ооцитов рекомендовано использование донорских ооцитов.

Прогноз для жизни благоприятный. При критическом снижении овариального резерва и наступлении климактерических изменений необходимо применять заместительную гормональную терапию. Её проводят для предотвращения осложнений опорно-двигательной системы (остеопороза), нарушений электролитного баланса организма и "вымывания" электролитов, развития болезней сердечно-сосудистой системы [53] .

Читайте также: