Рифабутин при туберкулезе. Антифолаты - сульфонамиды

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 21.12.2024

1. Химиотерапия (этиотропная терапия) пациентов, страдающих туберкулезом, проводится с целью подавления популяции микобактерий туберкулеза в организме и излечения больного.

2. Химиотерапия назначается врачом-фтизиатром и утверждается врачебной комиссией медицинской организации, оказывающей специализированную помощь по профилю "фтизиатрия".

3. Медицинская организация и организационная форма проведения химиотерапии определяется врачебной комиссией медицинской организации, оказывающей специализированную помощь больным туберкулезом, в зависимости от эпидемической опасности больного, тяжести течения заболевания, наличия сопутствующих заболеваний и состояний, учета приоритета интересов пациента, экономической целесообразности организационной формы лечения.

4. Медицинская организация, в которой больной находится на лечении, организует контролируемый непрерывный ежедневный прием больным лекарственных препаратов в соответствии с назначенным режимом химиотерапии.

5. Для проведения химиотерапии применяются лекарственные препараты для медицинского применения 1 ряда, основные (препараты выбора для лечения туберкулеза с лекарственной чувствительностью микобактерий) - изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин, лекарственные препараты 2 ряда, резервные (препараты выбора для лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью микобактерий) - канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота, бедаквилин, и лекарственные препараты 3 ряда (другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя) - линезолид, меропенем, имипенем + циластатин, амоксициллин + клавулановая кислота. Решение о назначении лекарственных препаратов 3-го ряда принимается врачебной комиссией противотуберкулезного диспансера, являющегося самостоятельной медицинской организацией, туберкулезной больницы или центра фтизиопульмонологии.

6. Химиотерапия больных туберкулезом проводится в виде режимов химиотерапии. Выбор режима химиотерапии основывается на результатах определения лекарственной устойчивости возбудителя молекулярно- генетическими и культуральными методами, переносимости лекарственных препаратов, наличия фоновых и сопутствующих заболеваний.

В лечении больных туберкулезом могут использоваться комбинированные противотуберкулезные препараты, соответствующие режимам химиотерапии и суточным дозам лекарственных препаратов.

7. Назначение лекарственных препаратов для химиотерапии больных туберкулезом осуществляется при наличии их полного набора в соответствии с назначенным режимом химиотерапии и (или) при условии гарантированного бесперебойного лекарственного обеспечения в течение всего срока лечения.

9. Выбор режима химиотерапии у больных туберкулезом с отрицательными результатами микробиологического и молекулярно-генетического исследования диагностического материала или при положительном результате молекулярно-генетического исследования, но недостаточном количестве материала для определения лекарственной чувствительности возбудителя основывается на данных анамнеза о риске множественной лекарственной устойчивости, который имеют:

- заболевшие из достоверного контакта с больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (множественная лекарственная устойчивость возбудителя у вероятного источника заражения должна быть документирована);

- больные туберкулезом, ранее получивших два и более неэффективных курсов химиотерапии;

- больные с рецидивом туберкулеза и с другими случаями повторного лечения, если ранее у них была выявлена лекарственная устойчивость к изониазиду или рифампицину;

- больные туберкулезом с отрицательной клинико-рентгенологической динамикой процесса после контролируемого приема 90 доз препаратов;

- больные туберкулезом с сохраняющимся или появившимся вновь бактериовыделением после контролируемого приема не менее 60 суточных доз по I, II или III стандартным режимам химиотерапии и не имеющих результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя, при отсутствии других причин неэффективности лечения и обеспечении приверженности больного к лечению;

- больные туберкулезом и ВИЧ-инфекцией при отрицательной клинико-рентгенологической динамике контролируемого лечения по I, II или III режимам и при отсутствии результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препаратам вне зависимости от количества принятых доз.

10. Назначение и индивидуализацию режима химиотерапии при использовании молекулярно-генетических методов определения лекарственной чувствительности возбудителя проводят в два этапа:

на основании результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза молекулярно-генетическим методом;

на основании результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя туберкулеза культуральным методом.

11. Перед назначением режима химиотерапии:

- проводится двукратное культуральное исследование диагностического материала с последующим определением лекарственной чувствительности возбудителя на жидких и плотных питательных средах;

- определяется лекарственная чувствительность возбудителя молекулярно-генетическим методом, при этом больным с риском множественной лекарственной устойчивости возбудителя, ВИЧ-инфекцией или с остропрогрессирующим течением туберкулеза не позднее семи суток после установления диагноза;

- определяется режим химиотерапии в соответствии с результатами о лекарственной чувствительности возбудителя или наличием риска множественной лекарственной устойчивости возбудителя при их отсутствии;

- оценивается риск возникновения побочных действий антибактериальных и противотуберкулезных лекарственных препаратов у больного туберкулезом с сопутствующей патологией и функциональными нарушениями органов и систем;

- определяется сопутствующая терапия для предотвращения побочных действий антибактериальных и противотуберкулезных лекарственных препаратов;

- определяется патогенетическая терапия при наличии показаний;

- определяются показания к применению коллапсотерапии (пневмоперитонеум и/или пневмоторакс);

- определяются показания к применению клапанной бронхоблокации;

- определяется необходимость хирургического лечения;

- определяются методы и сроки обследования больного туберкулезом для контроля эффективности лечения.

Рифабутин при туберкулезе. Антифолаты - сульфонамиды

Рифабутин активен против большинства штаммов М. tuberculosis, включая 30% штаммов, резистентных к рифампицину. Он существенно более активен, чем рифампицин, против комплекса М. avium и эффективен в предотвращении бактериемии, вызываемой комплексом М. avium у пациентов со СПИДом. Препарат используют также в качестве компонента комбинации препаратов для лечения развившейся инфекции, вызванной комплексом М. avium.
Хотя клинический опыт применения рифампицина более обширен, рифабутин используют в лечении туберкулеза как компонент политерапии. Рифабутин применяют только перорально.

По сравнению с рифампицином способность рифабутина индуцировать микросомные ферменты печени менее выражена, поэтому возможности его взаимодействия с другими лекарствами более ограничены.
Рифабутин может вызвать обратимый увеит, особенно если препарат используют в комбинации с кларитромицином, который, как показано, повышает концентрацию и рифабутина, и его биологически активного метаболита в сыворотке.
Антимикотический препарат флуконазол, как и ингибиторы ВИЧ-протеазы индинавир и ритонавир, повышают концентрацию рифабутина в сыворотке.

Антифолаты - сульфонамиды

Фолаты — кофакторы, необходимые для синтеза пуринов и, соответственно, ДНК.
Клетки млекопитающих способны абсорбировать фолаты, но бактерии должны синтезировать собственные фолаты из парааминобензойной кислоты (ПАБК). Этот процесс может быть блокирован двумя способами — путем ингибиции либо дигидроптероатсинтетазы (DHPS), либо дигидрофолатредуктазы (DHFR).

Сульфонамиды были получены в 1930-е гг. в ходе исследования красителей (пронтозил). На протяжении нескольких лет были синтезированы многие лекарства, в основе структуры которых лежал свойственный сульфонамидам химический мотив, включая антидиабетические и антидиуретические средства. Антибактериальные сульфонамиды конкурируют с ПАБК за DHPS, тем самым ингибируя синтез фолатов бактериями. Сульфонамиды оказывают бактериостатический эффект. Приобретенная к ним резистентность может возникнуть в результате:

• сниженной проницаемости бактерий по отношению к препарату;
• повышенной продукции ПАБК;
• изменений со стороны DHPS, приводящих к утрате аффинности лекарства.

Ранее применяли многие сульфонамиды, обладающие разнообразными фармакологическими и фармакокинетическими свойствами. Использование только одних сульфонамидов как средств антибактериальной терапии более не рекомендуется вследствие относительно высокой частоты возникновения резистентности бактерий и существования более эффективных антибиотиков. В немногих лабораториях все еще проводят рутинное определение чувствительности бактерий к сульфонамидам. Однако сульфонамиды в отдельности можно использовать при лечении инфекций, вызванных видами Nocardia, т.к. добавление антагониста DHFR не повышает активность против этих микроорганизмов. Препараты сульфацетамида применяют при лечении бактериального конъюнктивита.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Инструкция по применению Рифабутин капсулы 150мг

Туберкулез легких хронический полирезистентный, вызванный рифампицин-резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis ( в составе комбинированной терапии). Инфекции (как локализованные, так и диссеминированные формы), вызванные Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium ( в т.ч. расположенных внутриклеточно), Mycobacterium xenopi и др. атипичными бактериями ( в т.ч. у пациентов с иммунодефицитом с количеством CD4-лимфоцитов 200/мкл и ниже) – лечение в составе комплексной терапии и профилактика (монотерапия).

Способ применения и дозировка Рифабутин капсулы 150мг

Внутрь, по 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Профилактика инфекций у пациентов с иммунодепрессией -300 мг в сутки.В комбинации с другими лекарственными средствами: при нетуберкулезной микобактериальной инфекции – 450-600 мг в сутки, до 6 месяцев с момента получения отрицательного посева.При хроническом полирезистентном туберкулезе легких 300-450 мг в сутки до 6 месяцев с момента получения отрицательного посева.При вновь диагностированном легочном туберкулезе 150-300 мг в сутки, в течение 6 месяцев.При клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин дозу снижают на 50%. При умеренных нарушениях функции печени и/или почек не требуется коррекции дозы.

Противопоказания Рифабутин капсулы 150мг

Повышенная чувствительность к рифабутину или другим рифамицинам в анамнезе. В связи с недостаточным клиническим опытом применения не назначают в период беременности, кормления грудью, а также детям.

Фармакологическое действие

Антибактериальное (бактериостатическое, бактерицидное), противотуберкулезное. Угнетает синтез бактериями аминокислот в результате ингибирования ДНК-зависимой РНК полимеразы.После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация достигается через 2-4 ч. Хорошо проникает внутрь клеток различных органов и тканей. Не проходит через гематоэнцефалический барьер. Наиболее высокие концентрации создаются в легких. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Экскретируется в виде метаболитов почками и с желчью.Активен в отношении микобактерий туберкулеза и авиум-внутриклеточного комплекса (MAIC). При монотерапии быстро развивается устойчивость.

Побочное действие Рифабутин капсулы 150мг

Диспептические явления, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, миалгия, артралгии, астения, бессонница, головная боль, боль в груди, увеит, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, окрашивание мочи и слезной жидкости в красный цвет, аллергические реакции: кожные высыпания, зуд, крапивница, бронхоспазм.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных эффектов. Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия, назначение диуретиков.

Взаимодействие Рифабутин капсулы 150мг

Усиливает эффекты противотуберкулезных средств, ослабляет (индуцирует активность монооксидазной системы) - пероральных контрацептивов и других лекарств, биотрансформирующихся при участии цитохрома P450.

Особые указания

Сердечную недостаточность необходимо предварительно компенсировать. При лечении необходим контроль функций сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы, за содержанием глюкозы и электролитов в крови, объем циркулирующей крови и количеством выделяемой мочи. У новорожденных и грудных детей отмечались тяжелые гемодинамические эффекты. Может удлинять интервал P-Q при концентрации в плазме выше 30 нг/мл. Не рекомендуется прекращать лечение внезапно. В период лечения необходимо периодически контролировать число лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, активность "печеночных" ферментов.Риск развития увеита повышается при комбинации с кларитромицином или приеме в высоких дозах. При развитии увеита показана консультация офтальмолога, временная отмена препарата.Может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям. Пациентам, принимающим препарат, не следует носить контактные линзы из-за возможности их окраски в оранжевый цвет. Применение рифабутина в качестве монотерапии для профилактики заболевания, вызываемого Mycobacterium avium, у больных туберкулезом может приводить к развитию перекрестной устойчивости к рифабутину и рифампицину. Целесообразно комбинировать с противотуберкулезными лекарственными средствами, не принадлежащими к группе рифамицина. Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны, следует использовать другие средства контрацепции.

Условия хранения

Рифамицины

У рифамбутина, рифампина и рифапентина схожая фармакокинетика, антибактериальные спектры и побочные эффекты.

Фармакокинетика

Пероральная абсорбция хорошая, характерно быстрое насыщение тканей тела и жидкостей, включая спинномозговую жидкость.

Рифампицин концентрируется в полиморфно-ядерных гранулоцитах и макрофагах, что облегчает удаление бактерий из абсцессов. Он метаболизируется в печени и выводится с желчью и в гораздо меньшей степени с мочой.

Показания

Рифампицин активен против:

Большинства грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий,

Резистентность развивается быстро, таким образом, рифампин редко используется изолированно. Рифампицин назначается с другими антибиотиками при:

Проказе Проказа Лепра – хроническая инфекция, обычно вызываемая кислотоустойчивой бациллой Mycobacterium leprae, которая обладает уникальным тропизмом к периферическим нервам, коже и слизистым оболочкам. Прочитайте дополнительные сведения Стафилококковых инфекциях Стафилококковые инфекции Стафилококки – грамположительные аэробные микроорганизмы. Staphylococcus aureus наиболее патогенный; как правило, он вызывает инфекции кожи, может вызывать пневмонию, эндокардит и остеомиелит. Прочитайте дополнительные сведения Инфекциях, обусловленных Legionella Инфекции, вызываемые Legionella Legionella pneumophila – это грамотрицательная палочка, которая чаще всего вызывает пневмонию с признаками внелегочной инфекции. Для постановки диагноза требуется селективная питательная. Прочитайте дополнительные сведения

Пневмококковом менингите Пневмококковый менингит Streptococcus pneumoniae (пневмококки) представляют собой грамположительные альфа-гемолитические аэробные диплококки, формирующие капсулу. В США пневмококковая инфекция является основной. Прочитайте дополнительные сведения , когда микроорганизмы восприимчивы к рифампицину (с ванкомицином с или без цефтриаксона или цефотаксимом при цефтриаксон- или цефотаксим-резистентных микроорганизмах [минимальная ингибирующая концентрация > 4 мкг/мл]), или когда ожидаемый клинический или микробиологический ответ отсрочен

Рифампицин может использоваться как монотерапия для профилактики при тесных контактах с пациентами с менингококковым менингитом Болезни, вызываемые менингококками Менингококки (Neisseria meningitidis) – это грамотрицательные кокки, которые вызывают менингит и менингококкемию. Симптомы обычно тяжелые, включают головную боль, тошноту, рвоту, светобоязнь. Прочитайте дополнительные сведения Haemophilus spp Грамотрицательные возбудители рода Haemophilus – причина многочисленных легких и тяжелых инфекций, включая бактериемию, менингит, пневмонию, синусит, средний отит, флегмону и эпиглоттит. Прочитайте дополнительные сведения .

Рифабутин и рифампицин одинаково эффективны в схемах при туберкулезе у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных пациентов. Однако если пациенты проходят антиретровирусную терапию (АРТ), предпочтительным для применения является рифабутин, поскольку он с меньшей вероятностью индуцирует выработку ферментов метаболизма семейства цитохромов P-450, которые снижают уровни ингибиторов протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сыворотке крови.

Рифампин предпочтительнее рифабутина при комплексных заболеваниях легких, вызываемых Mycobacterium avium (MAC), если только пациенты не получают ART; в таких случаях рифабутин может быть замещен. Тем не менее рифабутин является более предпочтительным по сравнению с рифампином при генерализованных инфекциях MAC по причине повышенной его активности в условиях in vitro и сниженного потенциала взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Рифапентин используется для лечения легких и латентных форм туберкулеза.

Противопоказания

Рифампицин и рифабутин противопоказаны пациентам с аллергией на эти препараты.

Назначение во время беременности и кормления грудью

Некоторые исследования по изучению влияния рифабутина на репродукцию у животных продемонстрировали неблагоприятные воздействия, при которых уровень содержания лекарственных препаратов был выше уровня, который обычно наблюдался у людей. У беременных и кормящих женщин не было проведено компетентных и строго контролируемых исследований. Информации о безопасности во время кормления грудью нет.

Исследования репродуктивной функции животных при введении им рифампина или рифапентина показывают некоторый риск (тератогенность) при дозах лекарств, меньших или равных тем, которые обычно применяются для людей. Адекватные и строго контролируемые исследования по применению любого из препаратов при беременности не проводились.

Из-за потенциальной канцерогенности, обнаруженной в исследованиях на животных, производитель не рекомендует использование рифампицина во время грудного вскармливания. Однако Центры поконтролю и профилактике заболеваний (ЦКЗ) не считают, что прием рифампицина является противопоказанием к грудному вскармливанию; решение прекратить грудное вскармливание или прекратить прием препарата должно быть принято в зависимости от важности препарата для матери.

Побочные эффекты

Побочные эффекты рифамицинов включают:

Гепатит (самое тяжелое)

Проявления со стороны центральной нервной системы

Гепатит встречается гораздо чаще, когда изониазид или пиразинамид назначаются одновременно с рифампицином. В течение первой недели терапии рифампицин может вызвать временное повышение неконъюгированного билирубина в сыворотке, что является следствием противодействия между рифампицином и билирубином за выведение и что не является само по себе показателем для того, чтобы прервать лечение.

Симптоматика со стороны центральной нервной системы может включать головную боль, сонливость, атаксию и спутанность сознания. Сыпь, лихорадка, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, интерстициальный нефрит, острый тубулярный некроз и почечная недостаточность считаются аллергическими реакциями и проявляются, когда терапия неустойчива или когда лечение возобновлено после прерывания режима ежедневной дозы; они полностью проходят, когда прием рифампицина прекращается.

Менее тяжелые отрицательные явления встречаются часто; они включают изжогу, тошноту, рвоту и диарею. Применение рифампина, рифабутина и рифапентина может вызвать изменение цвета мочи, слюны, пота, мокроты и слез на красновато-оранжевый.

Расчет дозировки

Если у пациентов имеется заболевание печени, должны быть проведены анализы печени до того, как начат прием рифампина и каждые 2–4 недели во время терапии, или должен использоваться альтернативный препарат. Регуляция дозы при почечной недостаточности не требуется.

Рифампицин взаимодействует со многими препаратами, потому что он – мощный индуктор микросомальных ферментов цитохрома печени P-450 (CYP450). Рифампицин ускоряет выведение и таким образом может уменьшить эффективность следующих препаратов: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, атоваквон, барбитураты, бета-блокаторы, блокаторы Са канала, хлорамфеникол, кларитромицин, пероральные и системные гормональные противозачаточные средства, кортикостероиды, циклоспорин, дапзон, дигоксин, доксициклин, флуконазол, галоперидол, итраконазол, кетоконазол, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы делавирдин и невирапин, опиоидные анальгетики, фенитоин, ингибиторы протеазы, хинидин, сульфонилуреаз, такролимус, теофиллин, тироксин, токаинид, трициклические антидепрессанты, вориконазол, варфарин и зидовудин. Чтобы поддержать оптимальный терапевтический эффект этих препаратов, клиницистам может понадобиться адаптировать дозировку, когда начинается или завершается прием рифампицина.

Наоборот, ингибиторы протеазы, так же как другие препараты (например, азолы, макролид кларитромицин, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) подавляют ферменты CYP450 и повышают уровни рифамицинов и, таким образом, потенциально увеличивают частоту токсических реакций. Например, увеит встречается чаще, если рифабутин назначается с кларитромицином или азолами.

Рифаксимин

Рифаксимин – производный препарат от рифамицина, который плохо абсорбируется после перорального приема; 97% выходит в практически неизменном виде с калом.

Рифаксимин может быть использован для эмпирического лечения

Неизвестно, эффективен ли рифаксимин при диарее, обусловленной болезнетворными микроорганизмами в кишечнике, кроме E. coli. Поскольку рифаксимин не абсорбируется систематически, он не должен использоваться для лечения инфекционной диареи, вызванной инвазивными брюшными бактериальными болезнетворными микроорганизмами (например, Shigella spp, Salmonella spp, Campylobacter spp). Дозировка при лечении диареи путешественника составляет 200 мг перорально каждые 8 часов в течение 3 дней у взрослых и детей > 12 лет.

Дапсон

Дапсон , также известный как диаминодифенилсульфон ( ДДС ), [2] - это антибиотик, обычно используемый в сочетании с рифампицином и клофазимином для лечения проказы . [3] Это препарат второй линии для лечения и профилактики пневмоцистной пневмонии, а также для профилактики токсоплазмоза у людей с плохой иммунной функцией . [3] Кроме того, он использовался при акне , герпетиформном дерматите и других кожных заболеваниях. [4] Дапсон доступен как местно, так и внутрь. [5]

Тяжелые побочные эффекты могут включать уменьшение количества кровяных телец , распад эритроцитов, особенно у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G-6-PD) или гиперчувствительность. [3] Общие побочные эффекты включают тошноту и потерю аппетита. [5] Другие побочные эффекты включают воспаление печени и ряд типов кожной сыпи. [3] Хотя безопасность использования во время беременности не совсем ясна, некоторые врачи рекомендуют продолжать прием у больных проказой. [3] Он относится к классу сульфонов . [3]

Дапсон был впервые изучен в качестве антибиотика в 1937 году. [4] Его использование при проказе началось в 1945 году. [4] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения , самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в системе здравоохранения . [6] Форма, которую принимают внутрь, доступна как непатентованный препарат и не очень дорога. [3] [7]

СОДЕРЖАНИЕ

Инфекции

Дапсон обычно используется в сочетании с рифампицином и клофазимином для лечения проказы . [3] Он также используется как для лечения, так и для профилактики пневмоцистной пневмонии (ПП). [3] [8] Он также используется при токсоплазмозе у людей, не переносящих триметоприм с сульфаметоксазолом . [8]

Дапсон для приема внутрь был одним из первых лекарств, используемых для лечения вульгарных угрей от умеренной до тяжелой, и до сих пор иногда назначается для лечения тяжелых случаев. [9] [10] Местная форма дапсона также эффективна с потенциально меньшими побочными эффектами. [11]

Неясно, полезно ли сочетание с пириметамином для профилактики малярии . [12]

Аутоиммунное заболевание

Другое

Дапсон является рекомендуемым средством для лечения диутинной эритемы , поскольку в обзоре было обнаружено, что пероральный прием дапсона в отдельности был эффективным в 80% ранних случаев заболевания. Однако дапсон потенциально может вызывать серьезные побочные эффекты, а это означает, что иногда вместо него следует использовать стероиды или другие антибиотики, хотя эти альтернативные методы лечения гораздо менее эффективны. [19]

В обзоре, опубликованном в августе 2015 года, отмечается, что дапсон эффективен против генерализованной кольцевидной гранулемы . [20]

Дапсон использовался в качестве мономера при разработке полимеров, адсорбирующих красители. [21]

Люди с порфирией , анемией , сердечными заболеваниями, заболеваниями легких, ВИЧ- инфекцией, дефицитом G6PD и нарушением функции печени подвергаются более высокому риску побочных эффектов при использовании дапсона. [8] Рекомендуют использовать пульсоксиметр 2 раза в день для контроля метгемоглобинемии. [22]

Реакции гиперчувствительности возникают у 1,4% пациентов, получавших дапсон, и могут быть фатальными в медицинских учреждениях с ограниченными ресурсами. [23] [24] Это форма тяжелых кожных побочных реакций (SCAR), при которых возникает SCAR-синдром, в первую очередь синдром DRESS или реакция, подобная синдрому DRESS . [25] [26]

Кровь

Наиболее заметными побочными эффектами этого препарата являются дозозависимый гемолиз (который может привести к гемолитической анемии ) и метгемоглобинемия . [27] Около 20% пациентов, получавших дапсон, страдают гемолизом [28], и побочный эффект более частый и тяжелый у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы , что привело к тому, что дапсон-содержащая противомалярийная комбинация Lapdap была исключена из клинической практики. использовать. [29] [30] Сообщалось о случае гемолиза у новорожденного от дапсона в грудном молоке. [31] Агранулоцитозредко возникает, когда дапсон используется отдельно, но чаще в комбинированных схемах профилактики малярии. [32] Нарушения образования лейкоцитов , включая апластическую анемию , встречаются редко, но являются причиной большинства смертей, связанных с терапией дапсоном. [33] [34] [35]

Печень

Производитель сообщил о токсическом гепатите и холестатической желтухе . Эти токсические реакции могут также возникать как часть синдрома гиперчувствительности к дапсону (форма SCAR - см. Выше) или синдрома дапсона (см. Ниже). [25] Дапсон метаболизируется системой цитохрома P450 , в частности изоферментами CYP2D6 , CYP2B6 , CYP3A4 и CYP2C19 . [36] Метаболиты дапсона, продуцируемые изоферментом цитохрома P450 2C19 , связаны с побочным эффектом препарата метгемоглобинемия .

При местном применении дапсон может вызвать легкое раздражение кожи, покраснение, сухость кожи, жжение и зуд. При использовании вместе с продуктами на основе перекиси бензоила может возникнуть временное изменение цвета кожи до желтого или оранжевого цвета. [37]

Другие побочные эффекты

Другие побочные эффекты включают тошноту , головную боль и сыпь (которые встречаются часто), а также бессонницу , психоз и периферическую невропатию . Воздействие на легкие случается редко и может быть серьезным, хотя обычно обратимо. [38]

Синдром дапсона

У некоторых пациентов возникают реакции гиперчувствительности . Эта реакция может быть более частой у пациентов, получающих комбинированную лекарственную терапию. [39] [40] [41]

Реакция всегда включает сыпь , может также включать лихорадку , желтуху и эозинофилию и, вероятно, является одним из проявлений реакции SCAR, а именно синдрома DRESS (см. Выше). [25] [42] [43] [44] [45] [46] Как правило, эти симптомы проявляются в течение первых шести недель терапии или не проявляются вообще, и могут быть улучшены кортикостероидной терапией. [8]

Как антибактериальное средство дапсон ингибирует бактериальный синтез дигидрофолиевой кислоты за счет конкуренции с парааминобензоатом за активный центр дигидроптероатсинтазы , тем самым подавляя синтез нуклеиновых кислот. [47] Хотя сульфонамидная группа антибактериальных препаратов структурно отличается от дапсона, она также действует таким же образом.

В качестве противовоспалительного средства дапсон ингибирует опосредованную миелопероксидазой-H ₂ O ₂ -галогенидом цитотоксическую систему в полиморфонуклеоцитах. [48] В рамках респираторного взрыва, который нейтрофилы используют для уничтожения бактерий, миелопероксидаза превращает перекись водорода ( H
₂ О
₂ ) в хлорноватистую кислоту (HOCl). HOCl является наиболее сильным окислителем, вырабатываемым нейтрофилами, и может вызывать значительное повреждение тканей во время воспаления. Дапсон задерживает миелопероксидазу в неактивной промежуточной форме, обратимо ингибируя фермент. Это предотвращает накопление хлорноватистой кислоты и снижает повреждение тканей во время воспаления. [49] [50] [51] [52] [53] Ингибирование миелопероксидазы также было предложено как механизм сохранения нейронов для уменьшения воспаления при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и инсульт. [54]

Считается, что противовоспалительное и иммуномодулирующее действие дапсона [55] является механизмом его действия при лечении герпетиформного дерматита . [56]

Дапсон представляет собой кристаллический порошок от белого до кремово-белого цвета без запаха со слегка горьковатым вкусом.

Открытие

В начале 20 века немецкий химик Пауль Эрлих разрабатывал теории избирательной токсичности, основанные в основном на способности определенных красителей убивать микробы . Герхард Домагк , который позже получил Нобелевскую премию за свои усилия, совершил крупный прорыв в 1932 году, открыв антибактериальный пронтозил красный (сульфонамидохризоидин). Дальнейшее исследование вовлеченных химических веществ открыло путь к сульфаниламидной и сульфоновой терапии , сначала с открытием сульфаниламида , активного агента пронтозила, Даниэлем Бове и его командой из Института Пастера.(1935), [58] затем независимо от дапсона Эрнестом Фурно [59] во Франции и Гладвином Баттлом [60] в Соединенном Королевстве. [61]

Предлагаемое использование в противомалярийных препаратах

Распространение лекарственно-устойчивой малярии в Африке стимулировало разработку новых недорогих противомалярийных препаратов. Plasmodium falciparum , один из видов Plasmodium , вызывающих малярию, выработал устойчивость как к хлорохину, так и к сульфадоксину / пириметамину , двум наиболее распространенным лекарствам от малярии. Артемизинин , еще один противомалярийный препарат, был разработан в 1980-х годах, но был слишком дорогим для широкомасштабного использования. Это привело к тому, что GlaxoSmithKline разработала Lapdap , комбинированный препарат, состоящий из хлорпрогуанила и дапсона. Lapdap получил лицензию в Соединенном Королевстве с октября 2003 года. [30]

Одним из преимуществ Lapdap было то, что хлорпрогуанил и дапсон были недорогими препаратами. Другой заключался в том, что в силу того, что он является комбинированным препаратом, вероятность возникновения лекарственной устойчивости была ниже. Однако, поскольку дапсон вызывает гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом G6PD и поскольку дефицит G6PD поражает 10-25% населения стран Африки к югу от Сахары, было обнаружено, что лапдап небезопасен для использования в Африке. Он был доступен во многих африканских странах в течение четырех лет, прежде чем GlaxoSmithKline снял его с рынка в феврале 2008 года. [30]

Дапсон гель

Сообщалось, что в нескольких случаях дапсон эффективно лечил угри, но риск гемолитической анемии не позволял широко использовать его для этой цели. В течение многих лет ученые пытались разработать формулировку дапсона для местного применения, которая была бы столь же эффективна против прыщей, как пероральный дапсон, но без побочного эффекта гемолиза. Это было трудно осуществить, потому что дапсон очень нерастворим в водных растворителях. В начале 2000-х QLT USA разработала Aczone, 5% гель дапсона, который, как было показано, эффективен против угрей, не вызывая клинически значимого снижения уровня гемоглобина даже у субъектов с дефицитом G6PD. [62] В феврале 2016 года FDA одобрило 7,5% гель дапсона. Эта более высокая концентрация имеет преимущество применения один раз в день по сравнению с применением 5% состава дважды в день. [63]

Дапсон также находит применение в качестве отвердителя при производстве красок, клеев, композитов, порошковых покрытий и печатных плат. [64] [65]

Читайте также: