Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при миелодиспластических синдромах (МДС) - эффективность

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 21.12.2024

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) – метод лечения, широко применяющийся при многих гематологических, онкологических и генетических заболеваниях. В обиходе для этого метода часто используется термин «трансплантация костного мозга», хотя в действительности сейчас далеко не всегда для ТГСК используется именно донорский костный мозг. Гемопоэтические стволовые клетки для трансплантации могут быть взяты из разных источников: как действительно из костного мозга (ТКМ), так и из периферической крови (ТПСК) или пуповинной крови.

Суть ТГСК заключается в следующем. Сначала больной получает терапию кондиционирования (как правило, это химиотерапия высокими дозами препаратов, иногда в сочетании с облучением всего тела), которая полностью подавляет его собственный костный мозг. Затем больному внутривенно вводятся суспензия гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), которые постепенно заселяют его костный мозг и восстанавливают кроветворение.

Существуют два основных типа ТГСК.

I. При аутологичной трансплантации (аутотрансплантация, ауто-ТГСК) больному вводят его собственные ГСК, взятые у него заранее в ходе лечения (например, после нескольких блоков химиотерапии) и хранившиеся в замороженном виде до момента трансплантации. Ауто-ТГСК чаще всего применяется при лечении злокачественных солидных опухолей: различных лимфом, нейробластомы, опухолей головного мозга и др. Смысл этой процедуры заключается в том, что она позволяет проводить лечение очень высокими дозами химиопрепаратов. Такие дозы нельзя использовать при обычной химиотерапии, так как они приводят к необратимому повреждению костного мозга. Но если у больного было заранее взято достаточное количество ГСК, то можно провести высокодозную химиотерапию (ВДХТ), после чего ввести больному его собственные сохраненные клетки. Эти клетки приживаются в костном мозге и восстанавливают кроветворение. Так как используются собственные клетки, при ауто-ТГСК отсутствуют иммунные осложнения. К сожалению, ауто-ТГСК эффективна далеко не при всех болезнях.

II. При аллогенной трансплантации (аллотрансплантация, алло-ТГСК) больному вводят гемопоэтические стволовые клетки донора. Этот донор может быть совместимым родственным (например, брат или сестра больного), частично совместимым родственным (обычно кто-то из родителей) либо неродственным; в последнем случае необходима сложная процедура его подбора через регистры доноров гемопоэтических стволовых клеток.

Смысл проведения алло-ТГСК заключается в том, чтобы собственное кроветворение больного было полностью заменено донорским. В случае успеха алло-ТГСК приводит к излечению целого ряда заболеваний кроветворной системы – как врожденных, так и приобретенных. Аллогенные трансплантации широко применяются для лечения лейкозов, апластической анемии, миелодиспластических синдромов и многих наследственных заболеваний (таких как анемия Фанкони, анемия Блэкфана-Даймонда, синдром Вискотта-Олдрича, тяжелая комбинированная иммунная недостаточность и т.п.).

Трансплантации ГСК уже позволили спасти многие десятки тысяч жизней по всему миру. Однако сама процедура ТГСК связана со значительными рисками. Состояние панцитопении и низкого иммунитета в ранний период после трансплантации влечет за собой угрозу инфекций. В результате химиотерапии могут повреждаться различные органы – в частности, печень, легкие, сердце, кровеносные сосуды. Очень серьезным осложнением аллогенной трансплантации может стать острая или хроническая реакция «трансплантат против хозяина». Поэтому ТГСК проводится только в случаях жизненной необходимости, и врачи каждый раз взвешивают соотношение всех рисков и возможного положительного эффекта.

Проведение ауто-ТГСК: 1) подготовительная терапия, приводящая к снижению числа опухолевых клеток, 2) взятие ГСК из костного мозга или крови, 3) замораживание их суспензии для последующего использования, 4) ввод размороженной суспензии после кондиционирования пациента.

Проведение алло-ТГСК: 1) взятие донорских клеток, 2) при необходимости – дополнительная обработка трансплантата, 3) ввод клеток реципиенту, получившему кондиционирование.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) – быстроразвивающаяся технология, которая потенциально может позволить добиться излечения при злокачественных заболеваниях крови ( лейкемиях Обзоры лейкемии (Overview of Leukemia) Лейкоз представляет собой злокачественное заболевание, характеризующееся производством избыточного количества незрелых или аномальных лейкоцитов, что в конечном итоге приводит к подавлению производства. Прочитайте дополнительные сведения , лимфомах Обзор лимфомы (Overview of Lymphoma) Лимфомы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, происходящих из клеток ретикулоэндотелиальной и лимфатической системы. Основные варианты лимфом – лимфома Ходжкина и неходжкинские. Прочитайте дополнительные сведения , миеломах Множественная миелома Множественная миелома является злокачественной плазмоклеточной опухолью, продуцирующей моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее. К характерным. Прочитайте дополнительные сведения , миелодисплазии Миелодиспластический синдром (МДС) Миелодиспластический синдром (МДС) представляет собой группу заболеваний, характеризующихся цитопенией в периферической крови, дисплазией гемопоэтических клеток-предшественников, гиперклеточностью. Прочитайте дополнительные сведения ). Трансплантация ГСК также иногда используется при солидных опухолях (например, некоторые опухоли зародышевых клеток), которые реагируют на химиотерапию. (См. также Обзор трансплантации (Overview of Transplantation) Обзор трансплантации (Overview of Transplantation) Трансплантатами могут быть собственные ткани пациента (аутотрансплантанты; например, кости, костный мозг и трансплантаты кожи) Генетически идентичная (сингенная [от монозиготных близнецов]). Прочитайте дополнительные сведения ).

Трансплантация ГСК содействует излечению путем:

Восстановления костного мозга после миелоаблативного уничтожения рака

Замены аномального костного мозга на нормальный костный мозг при доброкачественных гематологических заболеваниях

Трансплантация ГСК может быть аутогенной (с использованием собственных клеток пациента) или аллогенной (с использованием клеток от донора). Забор стволовых клеток могут проводится из

Периферическая кровь в значительной степени заменила костный мозг как источник стволовых клеток, особенно при аутотрансплантации ГСК, поскольку проводить забор стволовых клеток легче, а восстановление уровня нейтрофилов и тромбоцитов происходит быстрее. Трансплантация ГСК пуповинной крови зачастую используется только у детей, поскольку для взрослого человека в ней слишком мало стволовых клеток. Потенциальным будущим источником стволовых клеток являются плюрипотентные стволовые клетки (определенные клетки, взятые у взрослых и перепрограммированные, чтобы действовать как стволовые клетки).

Для аутогенной трансплантации ГСК нет противопоказаний.

Относительные противопоказания к аллогенной трансплантации ГСК включают возраст старше 50 лет, наличие предыдущих трансплантаций ГСК (ТГСК) и тяжелые сопутствующие заболевания.

Аллогенная ТГСК ограничена, в основном, нехваткой тканесовместимых доноров. Идеальным донором является брат или сестра с идентичным главным комплексом гистосовместимости человека (НLA), далее следует брат или сестра с совместимым HLA. Поэтому часто используются родственные HLA-несовместимые доноры ГСК или неродственные совместимые (найденные в международных регистрах). Однако, уровень долгосрочной выживаемости без сопутствующих осложнений может быть ниже по сравнению с трансплантациями ГСК от HLA-идентичных родственных доноров.

Технология использования ГСК, выделенных из пуповинной крови, в стадии отработки, находится в зачаточном состоянии, но набирает интерес. Около 20 000 процедур трансплантаций пуповинной крови было сделано с момента введения этой процедуры в 1989 году. Поскольку пуповинная кровь содержит незрелые стволовые клетки, HLA-подбор не так важен, чем при других типах трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Одной из проблем, связанных с процедурой, является незрелая антигенная природа иммунных клеток в пуповинной крови, что приводит к увеличению процента необученных Т-клеток и увеличивает степени риска реактивации инфекций цитомегаловирусом или вирусом Эбштейна-Барр.

Методика

Для выделения костномозговых стволовых клеток аспирируется 700–1 500 мл (максимально 15 мл/кг) костного мозга из заднего гребня подвздошной кости донора; при этом используется местная или общая анестезия.

Для выделения стволовых клеток из периферической крови донору вводят рекомбинантные факторы роста (гранулоцит-колониестимулирующий фактор или гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор) для стимуляции пролиферации и мобилизации стволовых клеток, последующий стандартный аферез проводится через 4–6 дней. Затем для идентификации и выделения стволовых клеток производится флуоресцентно-активированная сортировка клеток.

Стволовые клетки вводятся в течение 1–2 часов посредством центрального венозного катетера большого диаметра.

Режимы кондиционирования

Чтобы не произошло отторжения трансплантата, перед аллогенной трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток в случае рака реципиенту для индуцирования ремиссии и супрессии иммунной системы в первую очередь назначают режим кондиционирования (например, миелоаблятивный режим, такой как назначение циклофосфамида 60 мг/кг/день 1 раз в день внутривенно в течение 2 дней с общим полнодозовым облучением всего тела, или бусульфан 1 мг/кг перорально 4 раза в день в течение 4 дней и циклофосфамид без общего облучения).

Подобные режимы кондиционирования используются при аллогенной ТГСК, даже если это при данном злокачественном заболевании не показано, для снижения частоты случаев отторжения и рецидива.

Такие схемы кондиционирования не используется до аутогенной ТГСК при заболевании раком; вместо этого используются специфические к раку лекарственные средства.

Немиелоаблативный иммуносупрессивный режим кондиционирования (например, циклофосфамид, облучение тимуса, антитимоцитарный глобулин [АТГ], и/или циклоспорин) может снизить риск заболевания и смерти и полезен пожилым пациентам, пациентам с сопутствующими заболеваниями и восприимчивым к реакции «трансплантат против опухоли» (например, с множественной миеломой).

Режимы с пониженной интенсивностью (например, флударабин с мелфаланом, пероральным бусульфаном или циклофосфамидом) по степени интенсивности и токсичности находятся между миелоаблативными и немиелоаблативными режимами кондиционирования. Цитопения, возникающая в результате лечения, может быть продолжительной и приводить к серьезным осложнениям и смерти, а также требует назначения терапии стволовыми клетками.

После трансплантации

После трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, реципиент получает колониестимулирующие факторы для уменьшения продолжительности посттрансплантационной лейкопении, профилактический курс лекарственных средств Инфекция для защиты от инфекций, а при аллогенной ТКСК – профилактический курс иммуносупрессантов продолжительностью до 6 месяцев (обычно метотрексат и циклоспорин) для предупреждения реакции со стороны донорских Т-лимфоцитов по отношению к молекулам HLA реципиента (болезнь «трансплантат против хозяина»). Если пациент не лихорадит, от приема антибиотиков широкого спектра действия обычно воздерживаются.

Приживление трансплантата обычно происходит через 10–20 дней после ТГСК (раньше в случае трансплантации стволовых клеток из периферической крови) и определяется по абсолютному числу нейтрофилов > 500 мкл ( > 0,5 × 10 9 /л) на литр.

Осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Осложнения после трансплантации стволовых клеток могут возникнуть в раннем периоде (менее чем через 100 дней после трансплантации) или в позднем периоде. После аллогенной ТГСК риск инфекций увеличивается.

Ранние осложнения

Серьезные ранние осложнения включают:

Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

Нарушение приживления и отторжение встречаются у 5% пациентов и проявляются персистирующей панцитопенией или необратимым снижением числа клеток крови. Лечение проводится глюкокортикоидами в течение нескольких недель.

Острая РТПХ отмечается у реципиентов при аллогенной трансплантацией КСК (у 40% пациентов, получивших клетки от HLA-совместимых сибсов, и у 80% – от неродственных доноров). При таком состоянии отмечается лихорадка, сыпь, гепатит с гипербилирубинемией, рвота, диарея, боли в животе (с возможным развитием кишечной непроходимости) и потеря веса.

Факторы риска острой РТПХ включают:

Несоответствие по половому признаку и системе НLA-антигенов

Пожилой возраст реципиента и/или донора

Предварительная сенсибилизация донора

Неадекватная профилактика БТПХ

Диагноз острой БТПХ ставится на основании данных анамнеза, объектвного обследования и результатов печеночных проб. Лечение: метилпреднизолон 2 мг/кг внутривенно 1 раз в день, с увеличением дозы до 10 мг/кг при отсутствии ответа в течение 5 дней.

Поздние осложнения

Серьезные поздние осложнения включают:

Хроническая БТПХ может возникать самостоятельно, развиваться из острой БТПХ или появляться после разрешения острой БТПХ. Хроническая БТПХ начинается обычно через 4–7 месяцев после ТГСК (период может варьировать от 2 месяцев до 2 лет). Хроническая БТПХ наблюдается у реципиентов при аллогенной ТГСК (у 35–50% реципиентов, получивших трансплантаты от HLA-совместимых родственных доноров, 60–70% – от неродственных доноров).

Хроническая БТПХ поражает в первую очередь кожу (например, лихеноидная сыпь, склеротические изменения кожи) и слизистые (например, сухой кератоконъюнктивит, периодонтит, орогенитальные лихеноидные реакции), а также желудочно-кишечный тракт и печень. Основной характеристикой является иммунодефицит; могут развиваться также облитерирующие бронхиолиты, подобные тем, которые развиваются при трансплантации легких. В конечном счете, БТПХ приводит к смерти 20-40% пациентов, у которых она развилась.

Лечение БТПХ, которая влияет на кожу и слизистые, необязательно; при более тяжелых состояниях лечение подобно таковому при острой БТПХ. Используя моноклональные антитела или механическую сепарацию, добиваются истощения Т-лимфоцитов в аллогенном донорском трансплантате, что снижает частоту и тяжесть БТПХ, но это также снижает реакцию «трансплантат против опухоли», что может усилить клеточную пролиферацию, улучшить приживание и снизить частоту рецидивов болезни. Частота рецидивов при использовании аллогенных ГСК выше из-за отсутствия влияния реакции "трансплантат против опухоли", и из-за того, что могут быть трансплантированы циркулирующие опухолевые клетки, случайно собраные вместе со стволовыми клетками. Ex vivo исследуются опухолевые клетки, выделенные перед аутогенной трансплантацией.

У пациентов без хронической БТПХ назначение всех иммуносупрессантов может быть прекращено через 6 месяцев после ТГСК; таким образом, поздние осложнения у этой группы пациентов редки.

Прогноз при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Прогноз после трансплантации ГСК варьирует в зависимости от показаний и выполняемой процедуры.

В целом, рецидив заболевания происходит у

40-75% реципиентов аутогенных ГСК трансплантатов

10-40% реципиентов аллогенных ГСК трансплантатов

В целом, показатели успешного лечения (без рака костного мозга) составляют

30-40% пациентов с рецидивом лимфомы, чувствительной к химиотерапии

20-50% пациентов с острым лейкозом в стадии ремиссии

По сравнению с применением только химиотерапии, трансплантация ГСК улучшает выживаемость больных с множественной миеломой. Показатель успешного лечения ниже у пациентов с более запущенным заболеванием или с реактивным солидным раком (например, опухоли эмбриональных клеток). Частота рецидивирования снижается у пациентов с болезнью трансплантат против хозяина (БТПХ), но в целом смертность увеличивается, если БТПХ протекает тяжело.

Интенсивный режим кондиционирования, эффективная профилактика БТПХ, курс лечения на основе циклоспорина и качественная поддерживающая терапия (например, при необходимости, антибиотиками, профилактика инфицирования вирусом герпеса и ЦМВ) увеличивают длительную выживаемость после ТГСК без рецидива заболевания.

Эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с различными по интенсивности режимами кондиционирования у детей и подростков с миелодиспластическим синдромом

В статье представлены результаты сравнения эффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с различными по интенсивности режимами кондиционирования у детей и подростков с миелодиспластическим синдромом (МДС). В исследование включены 59 пациентов в возрасте от 1 до 18 лет с МДС, получивших аллогенную ТГСК (алло-ТГСК) с 1996 по 2016 г. (30 пациентов с миелоаблативным режимом кондиционирования и 29 – с режимом со сниженной интенсивностью доз (РИК)). Анализ общей и бессобытийной выживаемости в обеих группах показал сопоставимую эффективность. Авторы обсуждают возможность использования РИК как альтернативного варианта кондиционирования при алло-ТГСК у детей и подростков с МДС.

Ключевые слова

Об авторах

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
Россия
197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ» им. В.И. Ульянова (Ленина)» Министерства образования и науки РФ
Россия
197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 5

Список литературы

1. Vardiman J., Thiele J., Arber D. et al. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009;114:947–51.

2. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–405.

3. Hasle H., Baumann I., Bergstrasser E. et al. International prognostic scoring system (IPSS) for childhood MDS and JMML. Blood 2001;98:624a.

4. Hasle H. Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2016;2016(1):598–604.

5. Hirabayashi S., Floto C., Mooetter J. et al. European Working Group of MDS in Childhood. Spliceosomal gene aberrations are rare, coexist with oncoggenic mutations, and are unlikely to evert a driver effect in childhood MDS and JMML. Blood 2012;119(11):e96–e99.

6. Sureda A., Bader P., Cesaro S. et al. Indications for allo- and auto-SCT for hematological diseases, solid tumors and immune disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplant 2015;50(8):1037–56.

7. Strahm B., Nollke P., Zecca M. et al. EWOG-MDS study group. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodisplastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS 98 study. Lukemia 2011;25(3):455–62.

9. Locatelli F., Nollke P., Zecca M. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia: results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 2005;105(1):410–9.

10. Strahm B., Locatelli F., Bader P. et al. Reduced intensity conditioning in unrelated donor transplantation for refractory cytopenia in childhood. Bone Marrow Transplant 2007;40(4):329–33.

11. Woodard P., Carpenter P., Davies S. et al. Unrelated donor bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome in children. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(5):723–8.

12. Семенова Е.В., Станчева Н.В., Алянский А.Л. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз у детей и подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лейкоза. Онкогематология 2011;6(4):19–26. [Semenova E.V., Stancheva N.V., Alyanskiy A.L. et al. Allogeneic hematopoietic stem cells transplantation with reduced intensity conditioning regimen in children and adolescents with unfavorable forms of acute lymphoblastic leukemia. Onkogematologiya = Oncohematology 2011;6(4):19–26. (In Russ.)].

13. Hasle H., Niemeyer C.M. Advances in the prognostication and management of advanced MDS in children. Br J Haematol 2011;154(2):185–95.

Рецензия

Для цитирования:

For citation:

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Поиск ссылок

Послать статью по эл. почте (Необходимо имя пользователя (логин))

Связаться с автором (Необходимо имя пользователя (логин))

А. А. Осипова
Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
Россия