Адъювантная терапия рака молочной железы и ее эффективность

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Адъювантной терапией, в частности, рака молочной железы, принято считать комплекс дополнительных лечебных мероприятий направленных на уничтожение микрометастазов после хирургического удаления первичного опухолевого очага. Подобный подход базируется на том, что даже после проведения эффективного локального лечения у многих пациенток со времель нем развивается метастатическое поражение, а успехи в развитии местного воздействия не уменьшают частоту появления отдалённых метастазов [1].

Клиническое изучение противоопухолевых лекарственных препаратов проводится в определённой последовательности. Эффективность каждого нового препарата начинает оцениваться в монохимиотерапии больных распространёнными стадиями опухолевого процесса после отсутсвтия эффекта от уже проведенного лечения (фаза I —> фаза II -> фаза III).

При получении обнадёживающих результатов исследования, препарат изучается в монорежиме у больных распространёнными стадиями опухолевого поражения в качестве терапии первой линии (фаза II -> фаза III).

Если получены данные о выраженной противоопухолевой активности, новый препарат изучается в комбинациях с другими, активными при данной локализации противоопухолевыми агентами, у больных распространёнными стадиями заболевания в качестве терапии второй и первой линии (фаза I —> фаза II —> Фаза III).

Если полученная эффективность и переносимость новых лекарственных комбинаций не только в качестве химиотерапии второй линии, но и, прежде всего, в качестве химиотерапии первой линии заслуживает должного внимания, для нового препарата Срывается перспектива изучения в режимах адъювантного и неоадъювантного лечения. Этот путь клинического изучения у больных раком молочной

железы прошёл и Таксол (паклитаксел) - первый и самый изученный препарат из группы таксанов. Препарат растительного происхождения, исходно был получен из коры тихоокеанского тиса, однако в настоящее время используется полусинтетический Таксол (паклитаксел), выпускаемый компанией Бристол-Майерс Сквибб.

Эффективность Таксола при раке молочной железы впервые отмечена в 1991 году. В 1994 году Таксол был разрешён к применению в качестве монотерапии больных метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдались рецидивы или прогрессирование заболевания после химиотерапии с включением антрациклинов, в частности, доксорубицина. В 1999 году в США Таксол разрешён для адъювантной терапии рака молочной железы.

Ключевыми данными, которые обосновывают применение Таксола для адъювантной терапии, является высокая противоопухолевая активность препарата, применяемого индивидуально, отсутствие перекрёстной резистентности с антрациклинами и другими активными противоопухолевыми препаратами и перспектива нахождения более эффективных комбинаций.

С тех пор как Bonadonna G. выполнил свое оригинальное исследование, оценивающее комбинацию циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила (CMF) в качестве адъювантной терапии при раке молочной железы - увеличение общей и безрецидивной выживаемости обозначились основной её целью.

Одним из современных подходов к лечению больных раком молочной железы является использование ключевых прогностических факторов при выборе тактики лечения и оценке индивидуального прогноза. Некоторые показатели (например, р53, HER-2 neu) становятся обещающими дополнениями к существующим основным факторам прогноза, которые применяются на сегодняшний день и включают размер опухоли, состояние подмышечных лимфатических узлов, состояние гормональных рецепторов и степень дифференцировки опухоли, а также возраст и состояние овариальной функции больной. Оценка множества других исследовательских маркеров клеточного цикла находится на ранних стадиях и требует дальнейшего изучения и утверждения [2].

Особенно интересна роль HER-2 neu в качестве прогностического фактора. Оценка этого белка по значению, по-видимому

будет аналогична оценке рецепторов эстрогена и прогестерона. Моментом, затрудняющим использование этого маркера является отсутствие единой методики его определения. Различия зависящие от метода определения экспрессии HER-2 neu, осложняют подтверждение прогностической ценности данного маркера и затрудняют интерпретацию его предсказательной ценности. Например, считалось, что гиперэкспрессия HER-2 neu предсказывает недостаток ответа на CMF, но более обширные исследования впоследствии подвергли сомнению первоначальные данные [3]. Возможно, уровень экспрессии HER-2 neu предсказывает ответ на многие химиопрепараты, особенно на антрациклины.

Применение новых препаратов, активных при распространённом процессе, в качестве адъювантного лечения у больных с микрометастазами обладает потенциалом для увеличения уровней излечения.

Явится ли Таксол идеальной формой включения таксанов в режимы адъювантной терапии — покажет время. Однако в настоящий момент именно Таксол привлекает к себе наибольшее внимание в качестве компонента послеоперационной, адъювантной химиотерапии. Из-за потенциально перекрывающихся профилей токсичности в большинстве проведенных до настоящего времени исследований использовались схемы последовательного применения препаратов, что явилось новым направлением клинической химиотерапии.

Этот подход также основан на преимуществах последовательной терапии, выявленных в более ранних исследованиях по 3-й Фазе, проведенных группой CALGB и Национальным институтом Рака (NCI) в Милане [5, 6]. Проведенное исследование INT-0148

означило последовательное назначение препаратов в качественного подхода к химиотерапии. Последовательное назначения препаратов повышает интенсивность химиотерапии путём назначения оптимальных доз одной схемы в течение нескольких курсов с последующими оптимальными дозами второй схемы. В теории, последовательное назначение схем уменьшает количе-

ство опухолевых клеток и предотвращает возобновление роста клеток остаточной опухоли между дозами путём достижения остаточных концентраций каждого препарата за более короткие промежутки времени [7]. Результаты исследования по адъювантной терапии, выполненного в Милане, подтвердили эту теорию, показав, что последовательное назначение доксорубицина и CMF было более эффективно, чем те же препараты в той же дозе, введенные по другой схеме [8].

Одними из первых исследований Таксола в адъювантной терапии были два исследования, начатые в Онкологическом центре Слоун Кеттеринг (MSKCC), а также в группе CALGB. В обоих исследованиях оценивалась возможность использования повышающихся доз обычно применяемых препаратов доксорубицина (А) и циклофосфамида (С), а также возможность применения Таксола в монотерапии. Режим, применявшийся в онкологическом центре Слоун Кеттеринг (MSKCC), был спланирован как продолжение проводившегося ранее исследования по последовательному применению доксорубицина и циклофосфамида [9];

в исследовании, проводившемся группой CALGB, А и С применялись одновременно в высоких дозах.

Исследование MSKCC, проводившееся с марта 1993 по июнь 1994 года, включало 42 больные раком молочной железы с поражением 4 или более лимфатических узлов. Все пациентки относились к группе повышенного риска. В послеоперационном периоде больные получали три курса доксорубицина в дозе 90 мг/м2 раз в две недели, затем три курса Таксола в дозе 250 мг/м2 (24-часовая инфузия один раз в две недели), после этого три курса циклофосфамида в дозе 3000 мг/м2 один раз в две недели. Таким образом, больные получали девять доз химиотерапевтических агентов на протяжении 18 недель с поддержкой гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) в дни с 3-го по 10-й каждого из курсов лечения. Отмечалась значительная, но потенциально приемлемая токсичность, чаще других побочных проявлений наблюдались нейтропеническая лихорадка и анемия. Летальных исходов не было, не было также признаков развития застойной сердечной недостаточности [10] На четырёхлетний период наблюдения выживаемость без признаков заболевания этой группы больных (в среднем имевших восемь поражённых лимфатических узлов) составляла 78% [11] Во втором исследовании, выполнявшемся группой CALGB.

172 больные с первично-операбельным раком молочной железы

поражением подмышечных лимфатических узлов) получали комбинацию АС (75 мг/м2 доксорубицина и 2000 мг/м2 циклофос-фамида одновременно) раз в три недели на протяжении пяти курсов с поддержкой Г-КСФ; после этого применялся Таксол (175 мг/м2, 3-часовая инфузия, раз в три недели, всего 4 курса). Токсичность была значительной, и 42 больные досрочно прекратили участие в исследовании, причём в одном случае имел место летальный исход, связанный с токсическими явлениями [12].

Применение системной адъювантной терапии цитостатиками в целом улучшает уровни выживаемости у больных первичным раком молочной железы примерно на 20% по сравнению с одной лишь операцией [13]. По данным мета-анализа 1998 года попытки дальнейшего улучшения выживаемости путём применения новых препаратов или применения новых схем комбинированного лечения увенчались лишь скромным успехом [14]. В дальнейшем в качестве альтернативной тактики во многих исследованиях изучалась интенсификация существующих методов лекарственной терапии путём увеличения дозы, дозовой интенсивности или последовательного применения схем и препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью, таких как Таксол.

более 30 месяцев подтвердили эффективность Таксола после антрациклин-содержащей адъювантной химиотерапии и привели к официальному одобрению в США препарата Таксол (паклитаксел) производства компании Бристол-Майерс Сквибб для адъювантного лечения больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов после стандартной химиотерапии по схеме, содержащей доксорубицин. В этом клиническом исследовании был показан благоприятный эффект в отношении безрецидивной и общей выживаемости во всей популяции больных с опухолями с положительными и отрицательными рецепторами стероидных гормонов, но особенно выражен был эффект у больных с отрицательными рецепторами стероидных гормонов в опухоли - РЭ- и РП- (средний период наблюдения 30 месяцев) [16].

Исследование CALGB 9344 на сегодняшний день является самым обширным выполненным исследованием по адъювантной химиотерапии рака молочной железы.

В то время, когда планировалось это исследование, в адъювантной химиотерапии рака молочной железы преимущественно использовались схемы CMF, AC, CAF, а Таксол (паклитаксел) был новым многообещающим препаратом с клинически доказанным отсутствием перекрёстной резистентности к доксорубицину. Была продемонстрирована активность Таксола при метастатическом раке молочной железы, включая активность у больных с антрациклин-резистентным заболеванием [17]. Поэтому Таксол был определён как оптимальный препарат для объединения со схемой АС, причём было важно, чтобы добавление Таксола не подвергало риску интенсивность дозы существующей схемы АС.

Целью исследования являлась оценка эффективности и переносимости 4 курсов Таксола, назначенного после АС-терапии, по сравнению с одной лишь схемой АС, а также оценка эффективности и переносимости увеличения дозы доксорубицина и последующего добавления Таксола [16].

В исследование CALGB 9344 включено 3170 больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, которым ранее была выполнена мастэктомия или секторальная резекция плюс аксиллярная лимфодиссекция. Больные стратифицированы в соответствии с числом пораженных лимфатических узлов (1-3, 4-9, или 10+). Затем больные были рандомизированы Д^ получения циклофосфамида (600 мг/м2) плюс 1 из 3 доз

доксорубицина (60, 75 или 90 мг/м2) каждые 3 недели в течение

Более высокие дозы доксорубицина (75 и 90 мг/м2) были разделелены и вводились в течение 2 последовательных дней, чтобы избежать токсичности, связанной с дозовой интенсивностью. Больным, получавшим 90 мг/м2, профилактически вводили гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и ципоофлоксацин. После АС-терапии больные получали Таксол или не получали дополнительного лечения. Таксол назначался в дозе 175 мг/м2 путём 3-часовой инфузии каждые 3 недели в течение 4 курсов, каждый курс с предшествующей стандартной премедикацией.

Больные с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли ежедневно получали лечение тамоксифеном в дозе 20 мг в течение 5 лет после химиотерапии. Всем больным, которым по окончании всех курсов химиотерапии была выполнена секторальная резекция, рекомендована локальная лучевая терапия. Лучевая терапия проводилась в соответствии со стандартной практикой.

Критериями включения больных являлись: операбельность, гистологическая верификация рака молочной железы, гистологическое доказательство поражения подмышечных лимфатических узлов, performance status

Оценивались дозовая интенсивность схемы АС и добавление после неё Таксола. Первичным критерием была оценка продолжительности безрецидивного периода в каждой группе лечения;

вторичные критерии заключались в оценке общей выживаемости и переносимости лечения.

Таким образом, были определены следующие цели исследования:

-оценить уровни 3 доз адъювантного лечения доксорубицином в сочетании с фиксированной дозой циклофосфамида. -оценить добавление Таксола после АС-терапии (АС+Т). -выявить взаимодействие между Таксолом и дозой доксорубицина в сочетании с фиксированной дозой циклофосфамида. Из 3170 женщин, включенных в исследование, адъювантная химиотерапия проводилась 3121 больной.

Характеристика больных, получавших химиотерапию, представлена в таблице 1. Больные были равномерно распределены по схемам АС и АС+Т и также одинаково распределены в соответствии с дозой доксорубицина.

Примерно у 2/3 (66%) больных были опухоли с положительными рецепторами стероидных гормонов: у 66% больных, получавших АС и у 67% больных, получавших АС+Т.

Материалы конгрессов и конференций

Важнейшим этапом лечения раннего рака молочной железы является адъювантная терапия. Системная терапия с использованием цитостатиков или гормональных препаратов после хирургического удаления опухоли способна увеличивать как безрецидивную, так и общую выживаемость больных. Рандомизированные исследования, проведенные в Европе и США в конце 70-х годов, убедительно показали, что химиотерапия улучшает прогноз больных пременопаузального возраста с наличием метастазов в региональные лимфоузлы(1;2). Впоследствии назначение тамоксифена продемонстрировало улучшение отдаленных результатов лечения по сравнению с контролем в группе больных пожилого возраста(3;4). Эти результаты стимулировали поиск оптимальных режимов проведения системной терапии и определение показаний к ее проведению в зависимости от факторов прогноза(5). До недавнего времени адъювантная химиотерапия была зарезервирована для больных с метастазами в подмышечных лимфоузлах с сохранной менструальной функцией. Исследованиями последних лет значительно расширены показания к проведению химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия у постменопаузальных больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы.

Считалось, что для больных в постменопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы и наличием рецепторов эстрогенов в опухоли препаратом выбора является тамоксифен. В исследовании Fisher et al. больным старше 50 лет с наличием положительных рецепторов назначали либо тамоксифен в течение 5 лет, либо 4 курса химиотерапии комбинацией доксорубицин и циклофосфан с последующим приемом тамоксифена в течение 5 лет(6). Сочетание химиотерапии и тамоксифена достоверно увеличило продолжительность безрецидивной и общей выживаемости. В исследовании Albain et al.(7) больным в постменопаузе с положительными рецепторами проводилось лечение тамоксифеном на продолжении оставшейся жизни или 4 курса химиотерапии СAF с последующим назначением тамоксифена или одновременный прием тамоксифена и проведение 4 курсов СAF. В настоящее время известны лишь предварительные данные, где группы химиотерапии и тамоксифена были объединены для сравнения с приемом одного тамоксифена. Показано, что больные, получавшие химиогормональное лечение, имели достоверно большую безрецидивную выживаемость, сведения о продолжительности жизни не были представлены.

Результаты мета-анализа показали, что проведение химиотерапии больным старше 50 лет с метастазами в подмышечные лимфоузлы достоверно увеличивает 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 5,4% (с 38% в группе без химиотерапии до 43,4% в группе химиотерапии) и на 2,3% 5-ти летнюю общую выживаемость (с 46,3% до 48,6% соответственно)(8). Таким образом, накапливается все больше данных о целесообразности проведения адъювантной химиотерапии больным в постменопаузе с наличием метастазов в лимфоузлах. Это является терапией выбора у больных с отрицательными рецепторами к эстрогену и прогестерону в опухоли. Однако, и при положительных рецепторах проведение химиотерапии, в первую очередь с включением антрациклинов, с последующим назначением тамоксифена улучшает результаты лечения. Вероятно, назначение тамоксифена можно считать достаточным для проведения адъювантной терапии у больных с высоким содержанием рецепторов эстрогенов или прогестерона (>50 фмоль/мг белка). Проведение адъювантной терапии тамоксифеном показано также у больных старше 70 лет.

Адъювантная химиотерапия у больных с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах.

Ранее у больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы адъювантная химиотерапия не проводилась. В настоящее время в литературе опубликовано несколько важнейших рандомизированных исследований, результаты которых послужили основанием для рекомендаций по лечению больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах. В исследовании NSABP B-209 , в которое включено около 3000 больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах и положительными гормональными рецепторами, назначали тамоксифен в течение 5 лет, комбинированную химиотерапию в составе метотрексата и 5-фторурацила в течение 6 месяцев с последующим назначением тамоксифена в течение 5 лет или 6 курсов СMF с последующим приемом тамоксифена в течение 5 лет. Если объединить две химиотерапевтические группы, то проведение химиотерапии достоверно увеличило безрецидивную (p<00.1) и общую (p=0.03) выживаемость по сравнению с назначением тамоксифена. Результаты исследования B-20 ставят вопрос о необходимости проведения химиотерапии с последующим назначении тамоксифена всем больным раком молочной железы с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах и наличием гормонорецепторов в опухоли. Требуется более детальный анализ результатов лечения по данному протоколу у больных с размерами опухоли менее 1 см и у пациенток старшей возрастной группы (старше 70 лет).

Известны также предварительные данные другого очень интересного исследования - Intergroup 102(10) . В этом исследовании 4406 больных были разделены на две группы: низкого риска (первичная опухоль менее 1 см или менее 2 см с наличием рецепторов к эстрогенам или прогестерону, но с низкой пролиферативной активностью) и высокого риска (наличие хотя бы одного из следующих признаков: первичная опухоль более 2 см, отсутствие рецепторов, высокий индекс пролиферативной активности). Больные с низким риском служили контролем, и после выполнения оперативного лечения их только наблюдали. Больным с высоким риском назначали 4 различных режима лечения: CMF, CMF + тамоксифен в течение 5 лет, CAF или CAF + тамоксифен в течение 5 лет. Это исследование преследовало две цели. Во-первых, можно ли сегодня на основании общепринятых и доступных факторов прогноза выделить группу больных с хорошим прогнозом, не нуждающихся в проведении адъювантной терапии. Во-вторых, определить, какая адъювантная терапия оптимальна для больных с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах. 5-летняя безрецидивная (89%) и общая (96%) выживаемость в группе низкого риска свидетельствуют о том, что на основании простых и доступных в клинике прогностических факторов можно с высокой долей вероятности определить принадлежность больной к той или иной группе и избежать ненужного проведения адъювантной терапии. В группе высокого риска было показано, что химиотерапия с включением антрациклинов достоверно эффективнее комбинации CMF как с точки зрения безрецидивной, так и общей выживаемости (р.=0.03). Добавление тамоксифена не улучшило результаты лечения всей группы больных, но достоверно увеличило безрецидивную и общую выживаемость у больных с положительными рецепторами.

Оптимальный режим для проведения адъювантной химиотерапии.

Несомненно, золотым стандартом адъювантной химиотерапии остается комбинация CMF в том виде, в котором ее предложил Джанни Бонадонна с приемом циклофосфана per os в течение 14 дней1. В последнее время появились различные модификации CMF за счет отказа от использования пероральной формы циклофосфана и перехода на в/в введение (однодневный СMF, в/в введение препаратов в 1 и 8 дни и т.д.). Goldhirsch et al.(11) проанализировали результаты совместного применения тамоксифена и химиотерапии по схеме CMF у больных в постменопаузе. Они обнаружили, что химиогормональное лечение улучшает результаты лечения по сравнению с тамоксифеном только в случае использования классического CMF, в котором циклофосфан назначался в течение 14 дней per os. В тех исследованиях, где были использованы различные модификации CMF, совместное применение с тамоксифеном не приводило к улучшению отдаленных результатов. Поэтому для проведения адъювантной терапии следует использовать классический CMF.

Можно ли улучшить результаты адъювантной химиотерапии за счет включения наиболее эффективных препаратов, в частности антрациклинов, для лечения метастатических форм? Многочисленные исследования, посвященные сравнению CMF и антрациклин-содержащих комбинаций, не дали основания сделать вывод о том, что включение антрациклинов достоверно улучшает результаты лечения больных. Хотя показатели безрецидивной и общей выживаемости при использовании антрациклинов были выше, эта разница не достигала статистически достоверной.

Исследование NSABP B-15 было посвящено сравнению эффективности антрациклин-содержащих комбинаций с классическим CMF (прием циклофосфана per os, 6 курсов лечения каждые 4 недели)12. В качестве сравниваемого режима авторы выбрали комбинацию AC (доксорубицин 60 мг/м 2 в/в и циклофосфан 600 мг/м 2 в/в однократно каждые 3 недели 4 курса). В третьей группе больные сначала получали 4 курса АС, а затем спустя 6 месяцев 4 курса СMF с в/в введением циклофосфана. По данным 4-х летнего наблюдения отдаленные результаты лечения больных были одинаковыми во всех трех группах. Авторы сделали вывод о том, что реиндукция CMF не улучшает результаты лечения. Однако, несмотря на равнозначные результаты комбинаций AC и CMF, был сделан вывод о целесообразности использования АС. Во всех последующих исследованиях в качестве контрольной группы NSABP использовала назначение 4 курсов АС. Преимущество АС авторы видят в более короткой продолжительности терапии (АС заканчивается на 63 день от начала химиотерапии, а СМF - на 154 день). При проведении всего запланированного объема лечения АС (4 курса) само введение препаратов занимает 4 дня, в то время как при CMF (6 курсов) - 84 дня. Для купирования тошноты и рвоты при использовании АС противорвотные назначались в течение 12 дней, а при CMF в течение 84 дней. Добавьте сюда более редкую необходимость визитов к врачу при получении АС, и станет понятно, что как экономически, так и практически комбинация АС более оправдана, удобна и проста как для больных, так и для медперсонала. Более короткая продолжительность адъювантной терапии без потери эффективности приобретает особую актуальность в свете необходимости проведения лучевой терапии большинству больных в связи с выполнением органосохраняющей операции. В этом случае целесообразно начинать проведение лучевой терапии сразу после окончания адъювантной химиотерапии. Считается, что основное преимущество CMF перед комбинациями с включением антрациклинов - это отсутствие алопеции, которая крайне болезненно воспринимается большинством женщин. Исследование В-15 показало, что при назначении CMF у 71% пациенток наблюдалась алопеция, из них у 41% она носила выраженный характер (II и более степень по классификации ВОЗ).

По данным мета-анализа 11 рандомизированных исследований (около 7000 больных), сравнивавших эффективность CMF и антрациклин-содержащих комбинаций, последние уменьшают риск развития рецидива на 12 % и смерти на 11% по сравнению с CMF8 . Это приводит к улучшению 5-летней безрецидивной выживаемости на 3,2% (с 54,1% при CMF до 57,3% при использовании антрациклинов) и 5-летней общей выживаемости на 2,7% (с 68,8% до 71,5%). Большее число больных и длительный срок наблюдения позволят выявить, небольшую добавку за счет применения антрациклинов к безрецидивной и общей выживаемости больных раком молочной железы, а также четко определить риск возникновения сердечной недостаточности и острого миелоидного лейкоза, обусловленного антрациклинами.

Делаются попытки включения в режимы адъювантной химиотерапии и других активных при лечении рака молочной железы цитостатиков, таких как таксаны или винорельбин. В настоящее время известны предварительные данные большого рандомизированного исследования, в котором 3170 больным с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы (из них 62% в пременопаузе) получали химиотерапию с использованием комбинации АС. Контрольной группе проводили 4 курса АС каждые 3 недели, экспериментальной группе после этого назначали паклитаксел в дозе 175 мг/м 2 каждые 3 недели 4 курса. Анализ результатов после 18 месяцев наблюдения показал, что добавление паклитаксела достоверно уменьшает риск развития прогрессирования на 22% и смерти на 26% по сравнению с контрольной группой(15). Аналогичные исследования проводятся с использованием препарата доцетаксел.

Оптимальная стратегия проведения адъювантной терапии больным раком молочной железы постоянно совершенствуется. Многие нерешенные вопросы являются стимулом для планируемых многоцентровых рандомизированных исследований. Итогом недавно проведенных исследований стали более широкие показания к проведению адъювантной химиотерапии. Еще недавно химиотерапия была показана только больным в пременопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы. В настоящее время только больным с низкой степенью риска при отсутствии метастазов в подмышечные лимфоузлы и больным старшей возрастной группы (старше 70 лет) с положительными рецепторами не показано проведение химиотерапии. Для всех остальных групп больных независимо от менструального и рецепторного статуса и состояния подмышечных лимфоузлов доказана целесообразность проведения химиотерапии.

С увеличением числа больных в рандомизированных исследованиях стало очевидно небольшое (не более 5% прибавки безрецидивной и общей выживаемости) преимущество антрациклин-содержащих комбинаций над CMF8;(10). Учитывая меньшую продолжительность терапии (4 однодневных курса каждые 4 недели), простоту введения и удобство для пациентов и медперсонала, становится понятным, почему комбинации с включением антрациклинов постепенно вытесняют CMF. При этом стало очевидным, что классический CMF с приемом циклофосфана per os обеспечивает лучшие результаты лечения, чем многочисленные его модификации с внутривенным введением(11). Подчеркивается важность проведения адъювантной химиотерапии с определенной интенсивностью. Уменьшение доз препаратов и/или интервалов между курсами ведет к неизбежной потере эффективности терапии.

Появились первые свидетельства целесообразности использования в качестве адъювантной химиотерапии новых противоопухолевых препаратов, зарекомендовавших себя при лечении больных с метастатическим процессом, например таксанов. Гормональная терапия тамоксифеном широко используется как самостоятельно, так и в комбинации с адъювантной химиотерапией. Оптимальной с точки зрения противоопухолевой эффективности и токсичности является ежедневная доза препарата 20-30 мг при продолжительности приема не менее 5 лет (14). Целесообразность более длительного приема препарата изучается в проводящихся в настоящее время исследованиях.

Остается открытым вопрос о роли выключения функции яичников у больных в пременопаузе с положительными рецепторами.

Можно надеяться, что в ближайшие годы онкологи получат в свои руки новые эффективные лекарственные препараты для лечения рака молочной железы, применение которых адъювантно предотвратит прогрессирование болезни и смерть у наибольшего числа больных.

Список литературы.

1. Bonadonna G, Brussamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N.Engl.J.Med. 1976;294:405-410.

2. Fisher B, Carborne P, Economou SG, et al. L-phenylalanine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer: a report of early findings. N.Engl.J.Med. 1975;292:117-122.

3. Carmichael J, Possinger K, Phillip P. Advanced Breast Cancer: A Phase II Trial With Gemcitabine. J.Clin.Oncol. 1995;13:2731-2736.

5. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy: 133 randomized trials involving 31,000 re-currences and 24,000 deaths among 75,000 women. Lancet 1992;339:1-15-71-85.

6. Fisher B, Redmond C, Legault-Poisson S, et al. Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumor responsive to tamoxifen: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-16. J.Clin.Oncol. 1990;8:1005-1018.

7. Albain KS, Green S, Osborne K, et al. Tamoxifen versus cyclophosphamide, Adriamycin and 5-FU plus either concurrent or sequential tamoxifen in postmenopausal, receptor-positive, node-positive cancer: a Southwest Oncology Group phase III intergroup trial (SWOG-8814, INT-0100). Proc.ASCO 1997;16:128a.

8. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the random trials. Lancet 1998;352:930-942.

9. Fisher B, Dignam J, DeCillis A, et al. The worth of chemotherapy and tamoxifen over tamoxifen alone in node negative patients with estrogen-receptor positive invasive cancer: first results from NSABP B-20. Proc.ASCO 1997;16:abstr.1a.

10. Hutchins L, Green S, Ravdin P, et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in high-risk node-negative breast cancer patients patients and a natural history follow-up study in low-risk node-negative patients: first results of Intergroup trial INT 0102. Proc.ASCO 1998;17:1a(Abstract).

12. Misset J-L, di Palma M, Delgado M, et al. Adjuvant Treatment of Node-Positive Breast Cancer With Cyclophosphamide, Doxorubicin, Fluorouracil, and Vincristine Versus Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil: Final Report After a 16- Year Median follow-up Duration. J.Clin.Oncol. 1996;14:1136-1145.

13. Henderson IC, Berry D, Demetri G, et al. Improved disease-free and overall survival from the addition of sequential paclitaxel but not from escalation of doxorubicin dose level in the adjuvant chemotherapy of patients with node positive primary breast cancer. Proc.ASCO 1998;17:101a(Abstract).

14. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group.Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1989;351:1451-67.

Адъювантная терапия рака молочной железы и ее эффективность

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли - даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr-2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио- и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10-25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам - РЭ и к прогестерону - РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии - поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска - снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска - комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче- том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия - химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин-содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про- гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия

Неоадъювантная терапия - системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант- ной химиотерапии
увеличение общей и безрецидивной выживаемости
оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B-18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B-18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению - использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы - цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест- ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50-70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50-70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5-10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены - тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты - анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин-рилизинг гормона гипофиза - гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6-8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии - ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы - аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы - экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения - летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25-33%, если неэффективным - 6-12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии - прогестины - медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе - эстрогены.

Химиотерапия

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1-14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1-14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура- цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов - АТ (доксорубицин 50-60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси- рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72-часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1-14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II-III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ - митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП - митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1-14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24-часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25-30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr-2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф- фективен Герцептин - препарат принципиально нового механизма действия - рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr-2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение - 4 мг/кг в/в, последующие - 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr-2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан-Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558-1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

4. G.N.Hortobagyi: Options for treatment of metastatic breast cancer. ASCO 35-th Annual Meeting, May 1999.

Гормонотерапия при раке молочной железы

Гормонотерапия при раке молочной железы сегодня проводится теми же препаратами, что и 20 лет назад, не изменились и основополагающие принципы её назначения, существенное отличие современного подхода в более точном подборе лекарственного средства с ориентировкой на биологические характеристики опухоли и индивидуальные эндокринные показатели пациентки.

Что такое гормонотерапия?

Гормонотерапия при раке молочной железы предполагает применение в лечебных или профилактических целях похожих на половые гормоны лекарственных средств для «обмана» раковой клетки или полное прекращение воспроизводства эндокринных субстанций яичниками, а также синтеза гормонов в жировой ткани.

Конечная цель гормонотерапии — не допустить поступления половых гормонов в раковую клетку молочной железы, чем нарушается синтез необходимых для её жизни веществ и вынужденно включается программа клеточной гибели — апоптоз.

В качестве гормональных (эндокринных) лекарственных средств при раке молочной железы используют:

натуральные гормоны и их синтетические аналоги — эстрогены, андрогены и прогестины;
блокирующие связывание естественного гормона с рецептором опухолевой клетки антигормоны — антиэстрогены;
нарушающие локальный синтез гормонов в жировой ткани ингибиторы ароматазы;
гонадотропин-релизинг-гормон — химическое вещество, подменяющее естественный гормон гипоталамуса, который блокирует синтез яичниками собственных половых гормонов.

Аналогично гонадотропин-релизинг-гормону действуют хирургическое удаление придатков или облучение яичников, без них невозможно лечение менструирующих женщин ингибиторами ароматазы.

Показания к назначению

Рак молочной железы возникает на фоне гормонального дисбаланса, но не все опухоли чувствительны к гормональному воздействию, некоторые популяции клеток не используют половые гормоны для своей жизнедеятельности — они гормонально независимы. Как правило, независимой считается опухоль, в которой не больше 1% клеток нуждается в эстрогенах.

О гормональной зависимости злокачественного новообразования молочной железы судят по наличию на ядерных мембранах клеток рака специальных гормональных рецепторов, взаимодействующих с эстрогенами и переносящих их внутрь клеточного ядра, кратко обозначаемых как «ЭР+» или «ER+». Рецепторы определяет специальный анализ.

Дополнительный косвенный признак гормонозависимого рака молочной железы — наличие мембранных рецепторов прогестерона — «ПР+» или «PR+», пороговое значение — более 20% клеток в популяции.

Наиболее благоприятно для назначения гормонотерапии при раке молочной железы сочетание максимально высокого уровня ЭР+ с ПР+. Формально гормонотерапия показана всем пациенткам, в опухоли молочной железы которых имеется более 1% клеток ЭР+ без учёта концентрации ПР+.

Особенности гормонотерапии при РМЖ

Гормональная зависимость рака молочной железы обещает чувствительность к гормонотерапии, но не гарантирует её.

Во-первых, не все ЭР способны взаимодействовать с лекарственным препаратом, нацеленным на него антиэстрогеном. Результат лечения прогнозирую по объёму популяции чувствительных клеток, считается, что чем больше в раке ЭР+, тем эффективнее будет эндокринная терапия.

Во-вторых, некоторые опухоли формируют устойчивость к лекарству, ускоренно разрушая его в своей цитоплазме или выводя из клетки в межклеточную жидкость. Формирование устойчивости легло в основу поэтапной гормонотерапии, когда при утрате опухолью чувствительности к одному препарату переходят на другую группу лекарственных средств. Особенность рака молочной железы — возможность перехода с одной линии гормонотерапии на другую при снижении клинической эффективности воздействия.

В-третьих, ради собственного выживания на фоне гормонотерапии, опухоль постепенно становится нечувствительной к препарату, происходит естественный отбор — реагирующие на гормональные лекарства клетки погибают, выживают и дают потомство нечувствительные. Отчасти на этой особенности рака молочной железы базируется отказ от одновременного использования химиотерапии и гормонотерапии — только последовательно.

При подборе лекарственного препарата обязательно учитывается гормональный период, в котором пребывает женщина. При недавнем прекращении менструации определяется концентрация производимых гипофизом лютеинезирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, стимулирующих работу яичников.

Виды гормональной терапии

В зависимости от цели гормонотерапию подразделяют на неоадъювантную, адъювантную и лечебную.

Неоадъювантная ГТ проводится до радикальной операции для уменьшения объема опухолевого узла и уничтожения микрометастазов, попутно выясняется клиническая чувствительность опухоли к конкретному лекарственному препарату и перспективность профилактической антигормональной терапии после операции. Этот вид ГТ назначается при люминальном молекулярно-биологическом подтипе рака молочной железы с ЭР+ и ПР+. Эффект при гормонотерапии отсроченный, в отличии от химиотерапии, поэтому неоадъювантное лечение проводится не менее 4 месяцев, при хорошем результате — 8 месяцев и дольше, соответственно, на такой же срок откладывается операция на молочной железе. Поскольку наименее токсичными считаются ингибиторы ароматазы, их и используют, но они разрешены только для переживших менопаузу женщин.

Адъювантная гормонотерапия назначается для профилактики рецидива и метастазирования, она проводится всем больным с ЭР+, в том числе при карциноме in situ, только цель при 0 стадии иная — предотвращение развития рака в другой молочной железе. Продолжительность терапии — до прогрессирования или 5-10 лет в зависимости от исходного прогноза, а начинают ГТ строго после завершения адъювантной химиотерапии. Выбор препарата зависит от менструального статуса женщины.

Лечебная ГТ применяется при неоперабельном раке молочной железы или метастазах после радикального лечения. Длительность эндокринного воздействия зависит от эффективности, при прогрессировании переходят на следующий по очереди лекарственный препарат, выбор которого определяется по гормональному статусу женщины.

Препараты

Гормональная терапия рака молочной железы проводится антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы, применение эстрогенов, прогестинов и андрогенов ограничено высокой частотой осложнений. Каждый препарат в лечебных целях принимают до прогрессирования заболевания, в профилактически — до появления метастазов или не менее 5 лет.

Антиэстрогены представлены двумя препаратами:

ежедневно принимаемые при всех видах ГТ и в любом гормональном периоде таблетки тамоксифена;
фулвестрант (Фазлодекс™) используется при распространенном раке молочной железы, ранее прогрессировавшем на тамоксифене, и только после менопаузы, он вводится в мышцу раз в месяц, главный недостаток — стоимость инъекции около 500$.

Ингибиторы ароматазы в таблетках для ежедневного приема применяются при любом виде ГТ у женщин после менопаузы, все лекарства одинаково эффективны:

Никогда одновременно не используются лекарственные средства разных групп — только по-отдельности. Некоторые схемы адъювантной ГТ предполагают смену лекарства через определенный срок, например, молодая женщина 5 лет пьет тамоксифен, при прекращении менструальной функции ещё 2 года получает ингибиторы ароматазы. При лечении неоперабельного рака или метастазов смена группы происходит при возобновлении опухолевого роста или появлении выраженных побочных осложнений.

Для временного выключения функции яичников у менструирующих женщин применяются аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ), при раке молочной железы Стандарты рекомендуют каждые 28 дней инъекцию одного из одинаково эффективных средств:

гозерелин (Золадекс™);
трипторелин (Диферелин™);
бусерелин (Бусерелин-депо™);
лейпрорелин (Люкрин-депо™)

Группа ГРГ вспомогательная, используется вместе с ингибиторами ароматазы или антиэстрогенами. Прием таблеток начинают после полутора-двух месяцев инъекций антагонистов гонадотропинов. ГРГ конкуренты удаления или облучения яичников, после прекращения инъекций менструация у молодых женщин восстанавливается в ближайшие 3 месяца.

Побочные действия

Антиэстрогены и ингибиторы ароматазы обладают схожими побочными реакциями, самые опасные из которых: образование тромбов и дисгормональный остеопороз. Тамоксифен активнее влияет на свертываемость крови, и при многолетнем использовании у небольшого процента женщин индуцирует рак эндометрия. Ингибиторы ароматазы чаще осложняются остеопорозом. Одинаково часто обе группы вызывают приливы.

Все гормональные препараты подвергаются трансформации в печени. Тамоксифен может вызвать токсическое поражение печени и привести к застою желчи — холестазу, клиника которого отчасти напоминает острый холецистит, все симптомы исчезают после отмены антиэстрогена.

В настоящее время нет однозначного мнения по выбору лекарственного средства — эффективность их одинаковая, поэтому ориентируются на гормональный возраст и сопутствующую патологию, к примеру, при варикозной болезни или патологии эндометрия целесообразно избегать тамоксифена, при остеопорозе — ингибиторов.

В подавляющем большинстве случаев ГТ хорошо переносится, что позволяет при неблагоприятных прогностических факторах пролонгировать её до 7-10 лет.

Возможные последствия

На фоне приёма тамоксифена:

при метастазах в костях рака молочной железы в первый месяц лечения могут усилиться боли — синдром «вспышки» требует отмены антиэстрогена;
стимулируется овуляция и возможна беременность, поэтому женщины репродуктивного возраста должны прибегать к контрацепции;
течение кардиальных заболеваний улучшается вследствии благоприятного действия на обмен липидов, но только после нескольких лет ГТ;
опосредованное повышение в крови эстрогенов приводит к приливам, но также несколько «омолаживает» кожу и слизистые половых органов;
осложнения со стороны глаз редки, но возможно обострение давней ретинопатии, кератопатии или усугубление возрастной катаракты.

Использование препарата группы ГРГ часто сопровождается посткастрационным синдромом с приливами, частыми кольпитами, недержанием мочи, болями в мочевом пузыре и т.д. У женщин в пременопаузе при совместном применении ГРГ с ингибитором ароматазы возможно повышение уровня эстрадиола, что исключает эффект от лечения.

Диета при гормонотерапии

Многие женщины считают, что на фоне гормональных препаратов растет вес тела, клинические исследования на счет ГТ относят всего лишь 1,6% — 4% случаев повышения веса. Избыток веса обусловливается не фармакологическим действием, а изменением ритма жизни после выявления рака молочной железы, нормализацией питания после завершения химиотерапии и снижением уровня стресса после проведения радикальной терапии. На профилактической ГТ женщина успокаивается и бережет себя, избегая физических нагрузок, и вес растет даже без лекарств.

Гормонотерапия не нуждается в особой диете, необходима коррекция питания с учетом ежедневных нагрузок и сопутствующих болезней.

Эффективность

Результат терапии зависит от чувствительности опухолевых клеток к лекарствам, поэтому в обязательном порядке до начала лечения определяется молекулярно-биологический подтип рака молочной железы.

Эффект адъювантной терапии оценивается по времени появления метастазов — на фоне ГТ или в течение года после её завершения. В отсутствии клинически определяемой опухоли косвенно об эффективности свидетельствует уровень эстрадиола в крови.

Результат гормонального воздействия более медленный, нежели химиотерапии, поэтому оценка эффективности при распространенном раке молочной железы проводится каждые 3-4 месяца приема. Общий эффект ГТ — от 15% до 36%, и тем выше, чем больше концентрация ЭР и ПР.

Прогноз при применении гормонотерапии

Распространенность рака молочной железы на момент выявления косвенно свидетельствует об агрессивности и гормональной независимости опухоли. ГТ мало полезна при метастатической стадии, сопровождающейся висцеральным кризом — при множественных злокачественных новообразованиях внутренних органов с нарушением их функции.

При распространенном процессе с высоким уровнем ЭР и ПР на фоне ГТ регрессируют множественные метастазы, особенно в костях, коже и лимфоузлах, даря женщине годы качественной жизни. Эндокринное воздействие бесполезно при прогрессировании рака молочной железы на фоне трех линий ГТ.

Лечение рака должно быть своевременным и адекватным, в «Евроонко» можно выполнить геномный анализ опухоли на чувствительность к препаратам, что повысит непосредственные результаты терапии и положительно отразится на продолжительности жизни.

Читайте также: