APUD-система. Диффузная нейроэндокринная система.

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Многие ткани, выполняющие в основном неэндокринные функции (например, ЖКТ, почки, слюнные железы, легкие и кожа) содержат клетки, секретирующие БАВ, способные оказывать эндокринное, паракринное, аутокринное и солинокринное влияния. Совокупность таких клеток называют диффузной эндокринной или АПУД-системой, а сами клетки - апудоцитами. Общим их свойством является способность поглощать амины, которые после декарбоксилирования становятся биологически активными. Для каждого типа апудоцитов характерна продукция только «своих» БАВ. АПУД-система широко представлена в органах пищеварения. Поэтому, вырабатываемые ею гормоны называют гастроинтестинальными или желудочнокишечными. Рецепторы апудоцитов часто контактируют с просветом ЖКТ. Поэтому секреция ими гормонов может зависеть от состава и свойств содержимого пищеварительного тракта.

Первым (в 1902 г.) выделенным продуктом апудоцитов явился секретин. Именно это открытие позволило сделать вывод о том, что наряду с нервной, в организме существует и химическая регуляция. В дальнейшем было обнаружено множество гастроинтестинальных гормонов.

Ниже даны характеристики наиболее изученных продуктов секреции апудоцитов.

Секретин вырабатывается в кровь преимущественно в двенадцатиперстной кишке (ДПК) при снижении рН в ее просвете.

В поджелудочной железе он увеличивает образование секрета с высоким содержанием бикарбонатов. Это «вымывает» накопившиеся в панкреатических протоках ферменты и создает щелочной оптимум для них.

В желудке секретин повышает тонус сфинктеров и снижает внутриполостное давление (это способствует депонированию корма в желудке и замедляет эвакуацию его содержимого в ДПК), а также уменьшает секрецию соляной кислоты, но стимулирует выработку пепсиногена и слизи.

В печени секретин увеличивает образование желчи и чувствительность мускулатуры желчного пузыря к действию ХКП.

В толстом кишечнике стимулирует, а в тонком - замедляет моторику, а также снижает всасывание воды и натрия.

В крови секретин уменьшает уровень гастрина, в почках увеличивает гемодинамику и диурез, а в жировых клетках стимулирует липолиз.

Гастрин синтезируется в основном в слизистой оболочке антральной части желудка и ДПК при повышении интрагастрального рН, а основными эффектами гастрина является усиление кровотока в слизистой желудка, а также стимуляция секреции в его просвет соляной кислоты и пепсиногена. Гастрин также повышая тонус нижнепищеводного сфинктера препятствует желудочно-пищеводному забросу.

Действие гастрина на поджелудочную железу повышает концентрацию в панкреатическом соке бикарбонатов и ферментов.

Холецистокинин-панкреозимин (ХКП). В начале ХХ века было обнаружено вещество, вызывающее сокращение желчного пузыря и поэтому названное «холецистокинином». Затем было доказано существование «панкреозимина», стимулирующего секрецию панкреатических ферментов. Позднее оказалось, что эти эффекты вызывает одно веществом, которое назвали «холецистокинин-панкреозимином». Он преимущественно образуется в тонком кишечнике, а стимуляторами секреции ХКП являются высокие содержания жиров, пептидов и желчных кислот в ДПК.

Наряду с влиянием на моторику желчного пузыря и панкреатическую секрецию ХКП потенцирует вызванное секретином выделение бикарбонатов, а также повышает выход в кровь инсулина и панкреатического полипептида. В желудке ХКП снижает: выделение соляной кислоты и пепсиногена, внутриполостное давление, скорость опорожнения и тонус кардиального сфинктера.

Мотилин синтезируется преимущественно в слизистой ДПК. Его секреция тормозится высоким содержанием глюкозы в корме, а стимулируется растяжением желудка, высоким содержанием жиров в ДПК и кислой рН в ней.

Он ускоряет опорожнение желудка и усиливает сокращения толстого кишечника, а также повышает базальную секрецию соляной кислоты, пепсиногена и панкреатических бикарбонатов. В то же время, мотилин снижает секреторные эффекты гастрина, гистамина и секретина.

Гастроингибиторный пептид (ГИП) синтезируется в ДПК и тощей кишке при высоком содержании жиров и углеводов в корме.

Он усиливает инкрецию энтероглюкагона кишечником, а в желудке тормозит секрецию пепсина, а также стимулируемую другими гормонами и кормом выработку соляной кислоты.

Энтероглюкагон (кишечный глюкагон) в основном образуется в стенке подвздошной кишки и усиливает глюконеогенез в печени. Физиологическими стимуляторами секреции энтероглюкагона являются высокие концентрации глюкозы в просвете кишечника.

Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) является медиатором и гормоном. Причем, гормоном является тот ВИП, который секретируется стенкой тонкого кишечника и поджелудочной железой.

В желудке ВИП расслабляет кардиальный сфинктер, а также снижает секрецию соляной кислоты и пепсиногена. В поджелудочной железе ВИП увеличивает панкреатическую секрецию с высоким содержанием бикарбонатов. В печени он стимулирует желчевыделение и ослабляет влияние ХКП на желчный пузырь. В тонком кишечнике - тормозит всасывание воды, а в толстом - снижает тонус мускулатуры. В островках Лангерганса он усиливает выработку инсулина, глюкагона и соматостатина.

Вне органов пищеварения ВИП вызывает артериальную гипотензию, расширяет бронхи (способствует усилению вентиляции легких), а также возбуждает нейроны в КГМ и спинном мозге.

Секреции ВИП апудоцитами зависит от степени растяжения кишечника, состава поступившего корма, рН в просвете ДПК и функциональной активности органов пищеварения.

Наряду с уже перечисленными гастроинтестинальными гормонами, в желудке (сычуг) образуются гастрон (угнетает образование соляной кислоты) и серотонин (стимулирует секрецию ферментов желудочного сока и слизи, а также моторику желудка и кишечника). В кишечнике синтезируются энтерогастрин (стимулирует секрецию желудочного сока), энтерогастрон (тормозит секрецию желудочного сока) дуокринин и энтерокринин (стимулируют кишечные железы), субстанция Р (стимулирует моторику кишечника), вилликинин (стимулирует движение ворсинок в тонком кишечнике), вазоактивный интестинальный констрикторный пептид и близкие ему эндотелины (сужают сосуды). В поджелудочной железе образуется липокаин (стимулирует окисление жирных кислот в печени), ваготонин (повышает тонус и активность парасимпатической иннервации) и центропнеин (возбуждает дыхательный центр и расширяет бронхи).

Клетки АПУД-системы имеются также в околоушной слюнной железе, почках, сердце, ЦНС и других структурах макроорганизма.

Слюнные железы секретируют паротин (стимулирует развитие хрящевой и костной ткани, дентина зубов).

Юкстагломерулярные клетки почек вырабатывают в кровь ренин (превращает ангиотензиноген в ангиотензин-I, который затем переходит в ангиотензин-II, вызывающий сужение сосудов и повышение артериального давления, а также способствующий высвобождению альдостерона), медуллин (расширяет сосуды); эритропоэтин, лейкопоэтин и тромбоцитопоэтин (стимулируют, соответственно, образование эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов).

В предсердии существует натрийуретическая система (включает в себя несколько полипептидов), снижающая артериальное давление, а также обладающая натрийуретическим, диуретическим и калийуретическим свойствами. Ее пептиды высвобождаются (в ответ на центральную гиперволемию и повышенную частоту сердечных сокращений) в кровь, где активируются и оказывают биологическое действие.

APUD-система. Диффузная нейроэндокринная система.

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

В 2006 году исполнится 40 лет первой публикации, посвященной АПУД-теории, но эта теория по-прежнему привлекает пристальное внимание ученых-медиков и практических врачей. Причина в том, что АПУД-теория, с одной стороны, содержит все признаки фундаментальной медико-биологической концепции, с другой - отражает серьезную клиническую проблему, представленную множеством онкологических, обменно-эндокринных и других болезней и синдромов.

Дефиниции и эволюция AПУД-теории
Суть АПУД- теории, предложенной А. Pearse с соавторами, заключается в следующем. В организме наряду с нервной и эндокринной системами имеется дополнительная система регуляции, которая состоит из особых клеток, расположенных повсеместно и обладающих специфическими ультраструктурными и цитохимическими свойствами. Особенностью ультраструктуры является наличие цитоплазматических, связанных с клеточной оболочкой, микрогранул, заполненных биоактивными субстанциями. Цитохимическая специфика этих клеток заключается в способности поглощать и расщеплять моноамины, точнее, 5-гидрокситриптофан и L-дигидроксифенилаланин, из которых при помощи фермента L-допадекарбоксилазы и других энзимов синтезируются биогенные амины и пептидные гормоны. Именно эти цитохимические свойства отражены в аббревиатуре APUD, составленной из слов «Amine Precursor Uptake and Decarboxylation».
Сначала AПУД-теорию встретили критически, особенно то ее положение, что AПУД-клетки происходят исключительно из нейроэктодермы, точнее, из гребешка эмбриональной нервной трубки. Причина этого первоначального заблуждения, видимо, в том, что апудоциты, кроме пептидов и аминов, содержат нейронспецифические ферменты и субстанции: енолазы (NSE), хромогранин А, синаптофизин, а также демонстрируют другие «нейрокрестопатические» свойства. Позже авторы и сторонники АПУД-теории признали, что апудоциты имеют разное происхождение: одни из гребешка нервной трубки, другие, например, апудоциты гипофиза и кожи, развиваются из эктодермы, в то время как апудоциты желудка, кишечника, панкреас, легких, щитовидной железы, ряда других органов являются дериватами мезодермы [10]. Впрочем, разночтения по этому аспекту АПУД-теории cегодня уже не принципиальны, поскольку доказано, что в онтогенезе, (или в условиях патологии) может происходить структурная и функциональная конвергенция разных по происхождению клеток [21].
В 70-80-е годы прошлого века усилиями многих исследователей, в том числе R. Gilleman, удостоенного Нобелевской премии именно за открытие пептидой нейроэндокринной регуляции в ЦНС, AПУД-теория была преобразована в концепцию диффузной пептидергической нейроэндокринной системы (ДПНЭС). Относящиеся к этой системе клетки были идентифицированы в ЦНС и АНС, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной системах, урогенитальном тракте, эндокринных железах, коже, плаценте, т.е. фактически всюду. Повсеместное представительство этих «химерных» клеток или трансдюсеров [7], сочетающих свойства нервной и эндокринной регуляции, полностью отвечало главной идее AПУД-теории, что по структуре и функции ДПНЭС служит связующим звеном между нервной и эндокринной системами.
Дальнейшее развитие AПУД-теория получила в связи с открытием гуморальных эффекторов иммунной системы - цитокинов, хемокинов, интегринов, дефенсинов и т.д. Связь ДПНЭС с иммунной системой стала очевидной, когда было установлено, что эти субстанции образуются не только в органах и клетках иммунной системы, но и в апудоцитах [17,19]. С другой стороны, выяснилось, что клетки иммунной системы обладают AПУД-характеристиками [20]. В результате возникла современная версия AПУД-теории [1,3,10,11]. Согласно этой версии в организме человека имеется многофункциональная и широко распространенная, иными словами, диффузная нейроиммунноэндокринная система (ДНИЭС), соединяющая нервную, эндокринную и иммунную системы в единый комплекс, с дублирующими и отчасти взаимозаменяемыми структурами и функциями (табл. 1). Физиологическая роль ДНИЭС - это регуляция фактически всех биологических процессов, на всех уровнях - от субклеточного до системного. Не случайно, первичная патология ДНИЭС отличается яркостью и многообразием клинико-лабораторных проявлений, а ее вторичные, (т.е. реактивные) нарушения сопровождают фактически любой патологический процесс.
На основе ДНИЭС-концепции сформировалась новая интегральная биомедицинская дисциплина - нейроиммуноэндокринология [1], которая утверждает системный, а не нозологический подход к патологии человека. Основой «нозологизма» является постулат, согласно которому каждая болезнь или синдром имеют специфическую причину, четкий патогенез, характерные клинико-лабораторные и морфологические стигматы. Концепция ДНИЭС снимает эти методологические шоры, давая возможность интегрально трактовать причины и механизмы патологического процесса [6].
Теоретическое значение ДНИЭС-теории состоит в том, что она помогает понять природу таких физиологических и патологических состояний, как апоптоз, старение, воспаление, нейродегенеративные болезни и синдромы, остеопороз, онкопатология, в том числе гемобластозы, аутоиммунные нарушения [1,2,3,4,6,8,10,13,14,18]. Ее клиническая актуальность объясняется тем, что функциональное и/или морфологическое повреждение апудоцитов сопровождается гормонально-метаболическими, неврологическими, иммунологическим и другими тяжелыми нарушениями. Соответствующие клинико-лабораторно-морфологические синдромы и их ассоциации представлены в таблице 2.
Этиопатогенез
и морфогенез апудопатий
Повсеместное присутствие и функциональная полипотентность ДНИЭС предполагает, что ее формированием и активностью управляют десятки генов. Наследственно-генетический фактор в этиологии апудопатий прослеживается четко. Чаще апудопатии наследуются как аутосомно-доминантный признак, хотя возможны рецессивная или полигенная трансмиссия и спорадические случаи - результат случайной мутации. Врожденные или приобретенные генетические «дефекты» могут затронуть любые клетки ДНИЭС. При этом характерной чертой апудопатий является то, что в патологический процесс одновременно или последовательно вовлекается несколько видов клеток в разных анатомических областях.
Еще одна особенность в том, что такой процесс может быть не только продуктивным - неоплазия или гиперплазия апудоцитов, но и дегенеративным, в частности, протекать в форме аутоиммунной атаки. Здесь уместно повторить, что в онтогенезе (или под влиянием болезни) клетки ДНИЭС могут претерпевать функциональную и структурную трансформацию [21]. Это означает, что морфогенез апудопатий не всегда является первичным феноменом, т.е. апудопатии могут быть вторичными.
Таким образом, апудопатии характеризуются широким спектром функциональных и анатомо-морфологических нарушений (табл. 2,3). Этиологию апудопатий определяют наследственно-генетические и средовые факторы. Патогенез представлен сложными, взаимообусловленными комбинациями обменно-эндокринных, иммунопатологических и нейропатических расст-ройств. Патоморфология апудопатий включает фактически весь спектр соответствующих процессов и состояний: воспаление и дистрофию, гиперплазию и атрофию, дисэмбриогенез и метаплазию.
Клинические аспекты теории ДНИЭС
Есть основания утверждать, что апудопатии имеют большой удельный вес в структуре заболеваемости. Но распознают их редко, очевидно, потому, что клинические и лабораторные проявления апудопатий неотличимы от хорошо известных болезней и синдромов другой этиологии. В рамках патологии ДНИЭС выделяют два синдрома: эктопическая продукция пептидных гормонов и биогенных аминов, обусловленная опухолевым, воспалительным или другим повреждением апудоцитов, и синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН). Типичные клинико-гормонально-морфологические ассоциации этих двух вариантов апудопатий приведены в таблицах 2 и 3.
Анализ этих ассоциаций позволяет сделать следующие выводы. Во-первых, по этиопатогенезу и морфологии апудопатии близки онкологическому процессу, но не идентичны ему. Во-вторых, клинические маски болезней и синдромов, относящихся к апудопатиям, не ограничиваются обменно-эндокринной патологией. В-третьих, эндокринная часть ДНИЭС включает не только пептидэргические и аминэргические структуры, но эндокринные железы “стероидно-тирозиновой” группы - кору надпочечников, половые железы, щитовидную железу. В-четвертых, анатомо-морфологические и функциональные нарушения в рамках АПУД-патологии могут протекать по типу гиперплазии и атрофии, гиперфункции или гипофункции.
Для практических врачей, особенно специалистов по интроскопии, приведенные в таблицах 2 и 3 клинические и анатомо-морфологические сочетания должны служить поводом к постоянной настороженности в отношении апудопатий, к их настойчивому поиску. Ведь апудопатии чаще всего проявляются опухолью, обычно множественной, нередко злокачественной и очень агрессивной. Только ранняя диагностика оставляет больному шанс на выздоровление. Врач любой специальности обязан хорошо знать клинические маски апудопатий и типичные локализации апудом, а также синдромные сочетания при МЭН (табл. 3).
Есть основания полагать, что одной из форм патологии ДНИЭС или, как минимум, маркером апудопатий могут быть аутоиммунные болезни и синдромы, (например, аутоиммунный тиреоидит). Дело в том, что дисфункция или дисплазия клеток ДНИЭС неизбежно «привлекает внимание» иммунной системы, следовательно, индуцирует аутоиммунную реакцию. Более того, с учетом тройственной природы ДНИЭС, апудопатия может изначально иметь иммунологический акцент, причем аутоиммунная атака не обязательно должна быть направлена на апудоциты - она может захватывать любые ткани и органы [1,13]. Реальность подобных патогенетических сценариев подтверждает упомянутый выше факт, что при апудопатиях морфологические нарушения не всегда первичны. Примером первично функциональной апудопатии служит аспирин-чувствительная бронхиальная астма, развитие которой связывают с гипофункцией апудоцитов, секретирующих мелатонин [4].
В заключение надо признать, что проблема ДНИЭС сложна и далека от решения, особенно в теоретическом плане. Труден и практический аспект, т.е. диагностика и лечение апудопатий. Системное лечение отсутствует, хотя предпринимаются попытки терапевтического использования «цито-мединов» и «цитаминов» - экстрактов гипоталамуса, эпифиза и тимуса [5,12]. Сегодня основными методами лечения апудопатий служат хирургия, лучевое лечение и химиотерапия, дополняемые симптоматической и заместительной терапией. Пока нет ни каузального, ни патогенетического лечения многочисленных болезней и синдромов, связанных с ДНИЭС, поэтому результаты редко удовлетворяют пациентов и врачей. Но ситуация постепенно улучшается. Успехи иммунофармакологии и генно-инженерных технологий создают веские предпосылки к решению этой проблемы [9].

Реферат. В статье представлен обзор литературных данных по проблеме нейроэндокринных опухолей (НЭО) в историческом аспекте, включая современное состояние. Рассматриваются вопросы классификации, эпидемиологии, местного и общего проявления НЭО, их биологические маркеры, а также характеристики некоторых органных локализаций и лечение.

Ключевые слова. Нейроэндокринная опухоль, карциноид, APUD-система, островково-клеточные опухоли, гастрин, вазоактивный пептид (VIP), серотонин, карциноидный синдром.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой разнородную группу новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток, находящихся во всех частях тела.
В 1902 г. S. Obendorfer (Обендорфер) впервые ввел термин «карциноид» [1]; в конце 1970-х гг. Пирс выдвинул концепцию специализированной высокоорганизованной клеточной системы, которую он назвал APUD-системой (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation). Эти опухоли характеризуются способностью продуцировать пептиды, которые вызывают типичные гормональные синдромы. Большинство НЭО растут медленнее, чем другие эпителиальные злокачественные новообразования, однако и они могут быть агрессивными и резистентными к лечению.
В литературе и клинической практике для обозначения НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) до сих пор используют несколько синонимов. Обендорфер предложил термин «карциноид» для обозначения интестинальных опухолей с менее агрессивным, чем у аденокарцином, клиническим течением. Эндокринная природа этих опухолей была доказана Мерлингом в 1938 г. Термин «карциноид» в 2000 г. заменен определением «эндокринная опухоль» (ВОЗ). В настоящее время термин «карциноид» применяют только для нейроэндокринных новообразований легких. Термином «островково-клеточные опухоли» обозначают НЭО поджелудочной железы (ПЖ), хотя он не подходит для опухолей, секретирующих гормоны, в норме не вырабатываемые клетками эндокринных островков (например, гастрин, АКТГ, ВИП и некоторые другие). Наиболее распространенные в современной литературе термины «нейроэндокринная опухоль» и «нейроэндокринная карцинома» базируются на наличии у всех эндокринных (нейроэндокринных) клеток общих иммунофенотипических особенностей.
К НЭО относят совершенно разные группы новообразований. При наиболее узкой трактовке этого термина в основном упоминаются карциноиды (НЭО) ЖКТ. Эта же категория неоплазий может включать новообразования эндокринных клеток желез внутренней секреции, в частности медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, опухоли гипофиза. К НЭО также относят так называемую карциному Меркеля, происходящую из тех клеток кожи, которые обеспечивают тактильную чувствительность.
Классификация НЭО
Изучение особенностей терминологии, стадирования и степени злокачественности, предложенных ВОЗ, Европейским научным обществом по изучению НЭО (ENETS), Американским объединенным комитетом по изучению рака (AJCC) и другими организациями, показало, что ни одна из систем классификации не может считаться универсальной (табл. 1).
С учетом особенностей течения НЭО различных локализаций в последнее десятилетие произошел пересмотр традиционной классификации. Так, для гастроэнтеропанкреатических (ГЭП) НЭО типичный карциноид классифицируется как высокодифференцированная НЭО. В 2000 г. ВОЗ была разработана новая клиническая классификация НЭО ЖКТ и ПЖ, которая учитывает органную локализацию, клинические проявления, степень дифференцировки и биологический потенциал опухолевых клеток (табл. 2).
Кроме того, ВОЗ разработаны классификации, специфичные для конкретных анатомических локализаций, основанные на комплексе наиболее значимых прогностических факторов, к которым относятся глубина инвазии, наличие метастазов, размер первичной опухоли, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, нейроинвазия и митотическая активность, индекс пролиферации опухолевых клеток Ki-67 (MIB-1).
В настоящее время ведущими европейскими патологами в соответствии с консенсусом, достигнутым на ENETS в 2010 г., было предложено делить НЭО ЖКТ на 3 группы исходя из потенциала их злокачественности, который зависит от митотической и пролиферативной активности опухолевых клеток (табл. 3).
В соответствии с этим в группы G1-G2 входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ с интенсивной экспрессией хромогранина А и синаптофизина. К группе G3 на основании совокупности признаков (наличие множественных и отдаленных метастазов, инвазия сосудов и нервов, обширная инвазия, обычно слабо выраженная экспрессия хромогранина А, но интенсивная - синаптофизина, высокий митотический индекс и индекс Ki-67, крупные размеры, наличие некрозов, выраженный ядерный полиморфизм и др.) относят низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы, которые приведены в классификации НЭО ЖКТ ВОЗ (2000 г.). Следует отметить, что в соответствии с предложенным в последнее время делением опухолей на 3 группы (G1-G3) во вторую группу попадают опухоли с очень широким спектром индексов Ki-67 - от 2 до 20%.
В соответствии с классификацией ВОЗ НЭО легких к категории карциноидов относятся типичный карциноид (ТК) и атипичный карциноид (АК) - НЭО низкой и промежуточной степени злокачественности. Остальные два типа опухолей: крупноклеточный нейроэндокринный рак (КНЭР) и мелкоклеточный нейроэндокринный рак (МНЭР) относятся к категории низкодифференцированного рака высокой степени злокачественности, при этом КНЭК рассматривается как подгруппа крупноклеточных карцином, а мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) является независимой нозологической единицей (табл. 4).
Эмбриологическая
классификация НЭО
Имеется более старая классификация, учитывающая закономерности эмбриогенеза. Классификация была разработана E.D. Williams и M. Sanders и используется до настоящего времени. Согласно этой классификации, НЭО различаются по отделу первичной кишки, из которой возникла неоплазия. К переднекишечному типу (Foregut) относятся НЭО тимуса, легкого, бронхов, пищевода, желудка, поджелудочной железы, проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки. Особенностью этого типа опухолей является отсутствие секреторной активности или ее низкая степень, не сопровождающаяся развернутой картиной карциноидного синдрома. К среднекишечному типу (Midgut) относятся опухоли дистальной части двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки и проксимальных отделов толстой кишки, включая аппендикс. Они часто сопровождаются клиникой карциноидного синдрома. Заднекишечный тип (Hindgut) характеризуется локализацией опухоли в дистальных отделах сигмовидной кишки и прямой кишке. В пределах подгрупп опухоли характеризуются достаточно разнообразным течением, что связано с их гистогенезом.
Иногда НЭО ПЖ являются проявлением синдрома множественной неоплазии (МЭН). Крайне важным представляется вопрос, является ли опухоль частью синдрома МЭН или самостоятельным заболеванием. От решения этого вопроса зависит не только лечебная тактика, но и прогноз болезни. Под синдромом МЭН-1 (синдром Вермера) подразумевается моногенно детерминированное заболевание (аутосомно-доминантное заболевание), при котором имеется генетический дефект, расположенный в области длинного плеча хромосомы 11(11q13). Мутация в области гена на 11q13 приводит к нерегулируемой пролиферации нейроэндокринных клеток с поражением обязательной триады органов: это синхронное или асинхронное развитие гиперплазий и/или опухолей нескольких или всех 4 паращитовидных желез, эндокринных опухолей ПЖ и передней доли гипофиза. Реже одновременно возникают НЭО двенадцатиперстной кишки, желудка, еще реже - тимуса, легких, щитовидной железы, надпочечников. Клинические проявления синдрома МЭН-1 очень вариабельны, но к 40 годам практически у всех пациентов обязательно развиваются симптомы гиперпаратиреоза, и клиническая манифестация заболевания приходится обычно на 3-4-ю декаду [2,3].
Эпидемиология НЭО
В России в настоящее время нет статистических данных по заболеваемости НЭО. Это затрудняет анализ результатов лечения и выработку диагностического алгоритма [4].
По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 35 случаев на 100 тыс. населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций за последние 30 лет (рис. 1) [5].
НЭО часто диагностируются на распространенной стадии. Так, по данным SEER, 50% больных на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы. Наиболее частая локализация (~66%) - ЖКТ, преобладающее место расположения - слепая кишка (17,1%), прямая кишка (16,3%). Около 30% НЭО встречаются в бронхопульмональной системе (рис. 2).
Функционирующие НЭО
и другие синдромы
Специфическим клиническим проявлением НЭО является карциноидный синдром.
В разных пропорциях эти опухоли секретируют биоактивные амины и пептиды, включая серотонин, хромогранины А и С, нейронспецифическую енолазу, 5-гидрокситриптофан, синаптофизин, инсулин, панкреатический полипептид, гормон роста, нейротензин, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, кальцитонин, различные тахикинины, рилизинг-гормон, фактор роста тромбоцитарного происхождения, гормон роста, бомбезин, трансформирующий фактор роста Р.
При ГЭП опухолях перечень таких маркеров достаточно широк и включает гастрин, глюкагон, инсулин, проинсулин, С-пептид, панкреатический полипептид (ПП), вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), соматостатин, гистамин и некоторые другие гормоны. Спектр биохимических маркеров расширяется при НЭО легких и средостения определением кальцитонина, гистамина, НСЕ, паратиреоидного гормона (ПТГ) и АКТГ; при феохромоцитоме - основных катехоламинов (адреналина и норадреналина в крови или моче) и их метаболитов (экскреция с мочой нор- и метанефринов). Биохимические маркеры нашли применение при опухолях гипофиза - определение пролактина, ЛГ, ФСГ, тестостерона (у мужчин), эстрадиола (у женщин); при НЭО щитовидной железы - определение кальцитонина, ТТГ, Т3 и Т4; при АКТГ-эктопическом синдроме - определение АКТГ и кортизола. При некоторых локализациях НЭО требуется также определение других гормонов и нейропептидов.
Секреция того или иного гормона не является стабильным параметром опухоли: многие неоплазмы могут секретировать несколько биологически активных веществ, причем по мере прогрессирования опухоли спектр продуцируемых веществ зачастую подвергается изменениям.
У части больных имеется только повышение биохимических маркеров без каких-либо проявлений клинических симптомов болезни с последующим развитием осложнений.
Нефункционирующие неоплазмы могут обнаруживаться на более поздних стадиях, чем функционирующие, они характеризуются относительно агрессивным течением 7.
Наиболее тяжелым осложнением является карциноидный криз. Он может возникнуть спонтанно или провоцироваться такими факторами, как стресс, анестезия, биопсия опухоли. Все симптомы в этот период обостряются в связи с выбросом в кровь больших количеств биологически активных веществ. Карциноидный криз является неотложным жизнеугрожающим состоянием.
Биохимические маркеры НЭО
Предварительный диагноз НЭО может быть поставлен на основании клинической картины и обычного гистологического исследования, а окончательная верификация проводится с помощью ИГХ-исследования.
Необходимо отметить особое место хромогранина А в группе общих маркеров НЭО, который обладает, в отличие от других маркеров, наилучшим сочетанием диагностической чувствительности и специфичности. Хромогранин А относится к большому семейству растворимых высокомолекулярных белков, экспрессируемых нейроэндокринными клетками. В соответствии с рекомендациями Европейского общества по НЭО (ENETS), хромогранин А является обязательным маркером биохимического обследования в целях диагностики, мониторинга и прогноза НЭО. Хромогранин А характеризуется высокой диагностической чувствительностью при НЭО желудка (95%), подвздошной кишки (80%), синдроме МЭН (78%), бронхолегочной системы (70%), при этом в различных исследованиях была выявлена зависимость хромогранина А от распространенности процесса. По данным лаборатории клинической биохимии РОНЦ, при обследовании 55 больных ГЭП НЭО, получавших лечение в отделении химиотерапии РОНЦ с 2008 по 2010 г., было выявлено, что секреция хромогранина А коррелирует с биологической активностью и распространенностью этих опухолей [10].
Повышение эффективности биохимической диагностики НЭО может быть достигнуто при расширении спектра исследуемых маркеров, как общих, так и специфических, в соответствии с опухолевой локализацией и клинической картиной. Важными маркерами для оценки биологической активности НЭО и карциноидного синдрома остаются серотонин и его метаболит - 5-ОИУК. В клинической практике в качестве маркера карциноидных опухолей наиболее информативно исследование 5-ОИУК, суточная экскреция которой более стабильна и менее подвержена вариабельности, чем концентрация серотонина в периферической крови, поскольку на уровень 5-ОИУК в существенно меньшей степени влияют индивидуальные особенности больных, их суточные биоритмы и психологическое состояние при взятии крови [6].
По результатам лаборатории клинической биохимии РОНЦ, у 65% больных при повышенном уровне серотонина в сыворотке крови наблюдается координированное увеличение экскреции 5-ОИУК суточной мочи, хотя существуют и исключения из данного правила [10].
Лечение НЭО
Наиболее четкий алгоритм выбора метода лечения при НЭО ЖКТ и поджелудочной железы был представлен на ESMO (схема 1) [Oberg К., 2010].
На первом этапе предпочтение отдается оперативному лечению ± радиотермоаблация, эмболизация и химиоэмболизация. Далее, в зависимости от гистологической принадлежности, при опухолях с Ki-6720% предлагается комбинированная химиотерапия темозоломидом, капецитабином и бевацизумабом либо цисплатином с этопозидом, аналоги соматостатина применяются при наличии клинического карциноидного синдрома.
Высокое содержание рецепторов соматостатина на клетках НЭО дало возможность разработать новый перспективный метод лечения - таргетную радионуклидную терапию, которая заключается в применении радионуклидов, связанных с молекулой аналога соматостатина, что позволяет прицельно доставлять энергию радиоактивного излучения (при распаде радионуклидов) к клеткам опухоли, содержащим рецепторы соматостатина.
В случае прогрессирования возможно использование (таргетной) радиотерапии: 177Lu-DOTA-октреотам либо 90Y-DOTA-октреотид в микросферах [11,12]. Также проводятся экспериментальные протоколы для второй линии лечения, включающие иматиниб, гефитиниб, цетуксимаб, бевацизумаб, темсиролимус.
Данные рекомендации являются условно универсальными, т.к. не охватывают все клинические ситуации, связанные с наличием НЭО и карциноидного синдрома. Сюда не вошли случаи множественного метастатического поражения из невыявленного первичного очага, первично-множественные опухоли, карциноидный синдром без наличия опухоли, МЭН-1, НЭО других локализаций (легкие, тимус и др.).
Таким образом, для больных высокодифференцированными НЭО актуальным является изучение новых препаратов и режимов, а также разработка последовательности лечения.

Литература
1. Obendorfer S. Karzinoide tumoren des dunndarms // Frankf. Z. Pathol. 1907. Vol. 1. P. 425-429.
2. Padberg B., Schroder S., Capella C. et al. Multiple endocrine neoplasia type-1 (MEN-1) revisited // Virch. Arch. - 1995.- Vol. 426. - P.541-548.
3. Казанцева И.А., Гуревич Л.Е. Роль полипотентных клеток в развитии опухолей поджелудочной железы // Архив патологии.
4. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта. Принципы диагностики и лечения / Под ред. В.А. Горбунова, А.В. Егорова, А.В. Кочатков. - М., 2009. - 196 с.
5. James C. Yao, Manal Hassan, Alexandria Phan, et al. // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. P. 3063-3072.
6. Stridsberg M., Oberg K., Engstrom U., Lundquist G. Measurements of chromogranin A, chromogranin В (secretogranin I),chromogranin С (secretogranin II) and pancreostatin in plasma and urina from patients with carcinoid tumours // J. Endocrinol. 1995. Vol. 144. P. 49-59.
7. Barakat M.T., Meeran K., Bloom S.R. Neuroendocrine tumours // Endocrin. Relat. Cancer. 2004. Vol. 11. P. 1-18.
8. Kulke M.H. Neuroendocrine tumours: clinical presentation and management of localized disease // Cancer Treat. Rev. 2003. Vol. 29. P. 363-370.
9. Rindi G., Bordi C. Highlights of the biology of endocrine tumours of the gut and pancreas // Endocrin. Relat. Cancer. 2003. Vol. 10. P. 427-436.
10. Любимова Н.В., Костылева О.И., Маркович А.А. Биохимические маркеры нейроэндокринных опухолей: методические и клинические аспекты, 2010.
11. Kwekkeboom D.J., Bakker W.H., Kam B.L. et al. Treatment of patients with gastroenteropancreatic (GEP) tumors with the novel radiolabelled somatostatin analogue [177 Lu-DOTA(0),Tyr3octreotate // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2003. Vol. 30. P. 417-422.
12. Kwekkeboom D.J., Mueller-Brand J., Paganelli G. et al. Overview of results of peptide receptor radionuclide therapy with 3 radiolabeled somatostatin analogs // J. Nucl. Med. 2005. Vol. 46(suppl 1). 62S-66S.

Диффузная эндокринная система

Диффузная эндокринная система — отдел эндокринной системы, представленный рассеянными в различных органах эндокринными клетками, продуцирующими агландулярные гормоны (пептиды, за исключением кальцитриола).

Содержание

Состав диффузной эндокринной системы

Ниже представлены органы и системы, производящие сигнальные вещества, которые в настоящее время можно отнести к эндокринной системе [1] .

Деление сигнальных веществ по месту синтеза следует считать лишь попыткой их систематизации: например, почти все представленные ниже пептидные гормоны могут синтезироваться не только в соответствующих периферических тканях, но и в центральной нервной системе, вегетативной нервной системе и иммунными клетками; яичко, надпочечники, железистые клетки ЖКТ и нервные клетки вегетативной нервной системы могут синтезировать также те пептиды, которые сначала были обнаружены в нервной системе и получили, таким образом, название нейропептиды.

Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система

Пищеварительную систему можно назвать самым большим производителем гормонов в теле. Во её основных органах: желудке, тонкой и толстой кишках, поджелудочной железе и других имеются диффузно расположенные эндокринные клетки, которые все вместе объединяются в гастроэнтеропанкреатическую эндокринную систему, являющуюся частью диффузной эндокринной системы. Сигнальные вещества, которые продуцируются гастроэнтеропанкреатической эндокринной системой, включают:

Двенадцатиперстная кишка вырабатывает также аренторин (регулирующее аппетит вещество).

Предсердия сердца

Установлено, что сердце выполняет эндокринную функцию, так как в его предсердиях образуется пептид, стимулирующий выведение натрия почками — предсердный натрийуретический гормон.

Почки

Почки также секретируют несколько гормонов:

Стероид кальцитриол (производится из метаболита витамина D кальцидиола) (принадлежит к системам, активирующим гормоны)

Печень

Печень участвует в выработке гормонов, производя молекулу предшественника гормона ангиотензина II — ангиотензиноген, а также два важных для действия гормона роста соматомедина (инсулиноподобные факторы роста ИФР-1 и ИФР-2).

Нервная система

Нейроны центральной и вегетативной нервных систем функционируют как важные источники гормонов и нейропептидов. Гипоталамус, например, производит нейросекреторные гормоны.

СТГ-рилизинг-гормон (СТГ-РГ) (КРГ)
Тиротропин-рилизинг-гормон (ТРГ)

Вилочковая железа (тимус)

Вилочковая железа производит гормон тимозин, играющий важную роль в дифференцировке лимфоцитов.

Другие гормонопродуцирующие ткани и рассеянные эндокринные клетки

Другие гормонопродуцирующие ткани и рассеянные эндокринные клетки включают:

C-клетки щитовидной железы.

Почти все нейропептиды

Гормоны вилочковой железы

Библиография

↑Приводится по: Фундаментальная и клиническая физиология / Под ред. А. Г. Камкина и А. А. Каменского. — М.: «Академия», 2004.

См. также

Wikimedia Foundation . 2010 .

Полезное

Смотреть что такое "Диффузная эндокринная система" в других словарях:

Диффузная нейроэндокринная система — Диффузная эндокринная система (ДЭС) отдел эндокринной системы (нейроэндокринной системы), представленный рассеянными в различных органах эндокринными клетками (апудоцитами), продуцирующими агландулярные гормоны (пептиды, за исключением… … Википедия

Эндокринная система — Главные железы внутренней секреции (слева мужчина, справа женщина): 1. Эпифиз (относят к диффузной эндокринной системе) 2. Гипофиз 3. Щитовидная железа 4 … Википедия

Эндокринная система человека — Главные железы внутренней секреции (слева мужчина, справа женщина): 1. Эпифиз (относят к диффузной эндокринной системе) 2. Гипофиз 3. Щитовидная железа 4. Тимус 5. Надпочечник 6. Поджелудочная железа 7. Яичник 8. Яичко Эндокринная система система … Википедия

Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система — Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система отдел эндокринной системы, представленный рассеянными в различных органах пищеварительной системы эндокринных клетками (апудоцитами) и пептидергическими нейронами, продуцирующими пептидные… … Википедия

Гуморальная система — Главные железы внутренней секреции (слева мужчина, справа женщина): 1. Эпифиз (относят к диффузной эндокринной системе) 2. Гипофиз 3. Щитовидная железа 4. Тимус 5. Надпочечник 6. Поджелудочная железа 7. Яичник 8. Яичко Эндокринная система система … Википедия

Множественная эндокринная неоплазия — МКБ 10 D44.844.8 МКБ 9 258.0258.0 МКБ О … Википедия

Нервная система — Декарт: «Раздражение ступни передаётся по нервам в мозг, взаимодействует там с духом и таким образом порождает ощущение боли». Нервная система целостная морфологическая и функциональная совокупность различных взаимо … Википедия

Нервная система человека — Декарт: «Раздражение ступни передаётся по нервам в мозг, взаимодействует там с духом и таким образом порождает ощущение боли». Нервная система целостная морфологическая и функциональная совокупность различных взаимосвязанных нервных структур,… … Википедия

Патологическая анатомия эндокринной системы — Эндокринная система человека состоит из желёз внутренней секреции (эндокринных желёз) и так называемой диффузной эндокринной системы (APUD системы). Функция эндокринной системы заключается в продукции гормонов. К железам внутренней секреции… … Википедия

Синдром Сиппла — МЭН тип IIa (Синдром Сиппла) Билатеральные феохромоцитомы, ассоциированные с … Википедия

Диффузная нейроэндокринная система

Диффузная эндокринная система (ДЭС) — отдел эндокринной системы (нейроэндокринной системы), представленный рассеянными в различных органах эндокринными клетками (апудоцитами), продуцирующими агландулярные гормоны (пептиды, за исключением кальцитриола).

Синонимы ДЭС: APUD-система, паракринная система, диффузная нейроэндокринная система, ПОДАП-система, система светлых клеток, хромафинная система, гастроэнтеропанкреатическая система и др.

Ключевые признаки ДЭС: 1) диффузное (разбросанное) расположение её клеток в отличие от секретирующих клеток эндокринных желёз, собранных в одном месте в составе железы; 2) производство управляющих веществ в виде биогенных аминов и/или пептидных гормонов.

Биологически активные соединения, образующиеся в клетках ДЭС, выполняют эндокринную, нейрокринную, нейроэндокринную, а также паракринную функции. Целый ряд свойственных им соединений (вазоактивный интестинальный пептид, нейротензин и другие) высвобождаются не только из клеток ДЭС, но также и из нервных окончаний.

ДЭС образована апудоцитами (APUD-клетками) - это секретирующие клетки, способные поглощать аминокислоты-предшественницы и производить из них активные амины и/или низкомолекулярные пептиды с помощью реакции декарбоксилирования (удаления карбоксильной группы у аминокислоты-предшественницы).

Читайте также: