Фармакокинетика у детей
Добавил пользователь Skiper Обновлено: 14.12.2024
Использование для общей анестезии в педиатрической анестезиологии неингаляционных средств стало возможным в последние два десятилетия в связи с появлением новой генерации внутривенных анестетиков и анальгетиков. Они используются как для индукции, так и для поддержания анестезии.
Эти средства должны обладать следующими качествами: 1) быстрота наступления эффекта (в течение минут или даже менее); 2) легкость введения (т.е. низкая вязкость) и безболезненность инъекции; 3) минимальная кардиореспираторная депрессия; 4) отсутствие побочных явлений в виде появления спонтанных движений и др. Для периода поддержания современными средствами внутривенной анестезии очень важными условиями являются возможность использования в режиме титрования, быстрое и полное восстановление пациента после анестезии. Именно эти качества позволяют внутривенной анестезии по своей управляемости приблизиться к ингаляционной.
Используются эти средства как в комбинации с ингаляционными, так и без них - последний способ получил название тотачыюП внутривенной анестезии (ТВА). Именно при этом способе анестезии удается полностью избежать отрицательного анестетиков на персонал операционной.
Гипнотики реализуют выключение сознания пациента; механизм этого эффекта у большинства гипнотиков еще до конца не выяснен. Все эти препараты хорошо растворяются в липидах и поэтому быстро проникают через гемато-энцефалический барьер. На сегодняшний день в педиатрической анестезиологии используются барбитураты, кетамин, бензодиазепины и пропофол. Все эти средства оказывают влияние на дыхание, внутричерепное давление и гемодинамику.
Барбитураты используются для общей анестезии очень давно (еще шекспировская Джульетта находилась под наркозом, вызванном вероналом). Наиболее используемыми в нашей стране для обшей анестезии барбитуратами являются тиопентал натрия и гексенал, которые большей частью применяются для индукции у взрослых пациентов, а у детей достаточно редко.
Тиопентал натрия у детей используется в основном для индукции в/в в дозе 5-6 мг/кг, в возрасте до года 5-8 мг/кг, у новорожденных 3-4 мг/кг. Потеря сознания наступает через 20-30 сек и продолжается 3-5 мин. Если требуются поддерживающие дозы, они составляют 0,5-2 мг/кг. У детей используют 1 и 2% раствор. Как и большинство других гипнотиков, тиопентал натрия не обладает анальгетическими свойствами, хотя и снижает порог болевой чувствительности.
Фармакокинетика. Тиопентал характеризуется быстрым распределением и медленным выведением. Хорошо растворим в липидах. полностью метаболизируется в печени со скоростью около 20% введенной дозы в час. Важно отметить, что у детей тиопентал метаболизируется в 2 раза быстрее, чем у взрослых. Пик концентрации наступает после одного оборота крови. Период быстрого распределения (Т1/2альфа) длится всего 2-4 мин, а период медленного распределения (T1/2бета) составляет 40-60 мин. Фаза быстрого распределения характеризует уравновешивание центрального сектора, обладающего богатой васкуляризацией с более медленно уравновешиваемым сектором (мышцы). В этой фазе наступает пробуждение после одной дозы. Фаза медленного распределения длится 2-4 ч вплоть до наступления терминальной элиминации.
Период полувыведения - 10-124 (для доз не более 2 г у взрослых). Клиренс полностью зависит от метаболизма в печени и колеблется от 1,6 до 4,3 мл/кг/мин. С мочой в неизменном виде выделяется очень небольшое количество. В результате метаболизма образуются неактивный метаболит (углекислый тиопентал) и очень небольшое количество этаминала. При однократном введении прекращение наркотического эффекта связано главным образом с его перераспределением из мозга в мышцы и жир, а не с метаболической трансформацией. Интенсивное распределение связано с его высокой жирорастворимостью. так что объем распределения составляет 1,3-3,3 л/кг. Обладает умеренной способностью связывания с белками, особенно альбуминами (свободная фракция составляет 15-25%). Увеличение свободной фракции при снижении уровня альбуминов акцентирует гго наркотический и гемодинамические эффекты, хотя, с другой стороны, при этом усиливается его перераспределение из мозга в другие ткани и укорачивается анестезия.
Побочные эффекты. Препарат токсичен при подкожном или внутриартериальном введении. Обладает гистамин-эффектом. Вызывает депрессию дыхания, причем у детей легко возникает апноэ. Обладает слабым вазодилятирующим эффектом и вызывает депрессию миокарда. Активирует вагусную реакцию. Отрицательные гемодинамические эффекты особенно выражены и. следовательно, опасны у детей с гиповолемией. Тиопентал повышает рефлексы с глотки, может вызвать кашель, икоту, ларинго- и бронхоспазм. У некоторых больных имеется толерантность к тиопенталу. причем у детей она бывает реже, чем у взрослых.
Премедикацня промедолом у детей позволяет приблизительно на 1/3 уменьшить индукционную дозу.
Гексенал по своим свойствам мало отличается от тиопентала. Препарат легко растворим в воде, причем хранить такой раствор можно не более часа. У детей его вводят внутривенно в виде 1% раствора (у взрослых 2-5%) в дозах, аналогичных тиопенталу.
Период полувыведения гексенала около 5 ч, кли-ренс 3,5 мл/кг/мин, объем распределения - 1-1,25 л/кг.
Влияние на дыхание и гемодинамику гексенала аналогично тиопенталу, хотя вагусное действие меньше выражена. Также реже фиксируются и случаи ларннго- и бронхоспазма, поэтому его чаще используют для индукции.
Фармакокинетика. Кетамин почти полностью метаболизируется в организме, так что очень небольшое его количество (2%) выделяется с мочой в неизменном виде. Обладает высокой растворимостью в жирах. превышая этот показатель у тиопентала в 5-10 раз, что обеспечивает его быстрое проникновение в ЦНС. Этому способствует стимуляция кровообращения. Удаление из мозга происходит быстро. Основной причиной прекращения центрального действия является быстрое перераспределение из мозга в другие ткани. Объем распределения 3 л/кг. После внутривенного введения быстро распределяется по тканям и концентрация его в плазме быстро падает (Т1/2альфа составляет 10-15 мин). В дальнейшем концентрация падает медленно (T1/2бета = 150-170 минут) и зависит от его метаболизма. Клиренс кетамина составляет 18 мл/кг/мин.
Побочные эффекты. Редко, особенно при быстром болюсном введении, может вызвать респираторную депрессию. Введение кетамина может сопровождаться спонтанными движениями. Мышечный тонус при введении кетамина не снижается, а наоборот может увеличиться. Кетамин увеличивает внутричерепное давление и внутримозговой кровоток, и в связи с этим - скорость церебрального метаболизма. Увеличивает внутриглазное давление. Введение препарата у более старших детей сопровождается неприятными сновидениями и галлюцинациями, которые могут быть уменьшены с помощью совместного введения бензодиазепинов или введением пирацетама. Приблизительно у трети детей в послеоперационный период наблюдается рвота.
Показания для использования кетамина в педиатрической анестезиологии достаточно широки. Как монопрепарат он может использоваться при проведении болезненных манипуляций, катетеризации центральной вены и перевязках, малых хирургических вмешательствах. Как компонент анестезии показан при индукции и при поддержании вместе с другими средствами.
Противопоказаниями для введения кетамина являются патология ЦНС, связанная с внутричерепной гипертензией. артериальная гипертензия. эпилепсия, психические заболевания, гиперфункция щитовидной железы.
Оксибутират натрия (ГОМК) - натриевая соль гамма-оксимасляной кислоты. Является оксикарбоно-вой кислотой жирного ряда. Обладает анальгетическим и гипнотическим эффектом, элементами ноо-тропной активности, повышает устойчивость к гипоксии. У детей используется для индукции и поддержания анестезии. Для индукции его можно назначать в/в в дозе около 100 мг/кг (при этом эффект развивается через 10-15 мин); внутрь в 5% р-ре глюкозы в дозе 150 мг/кг или в/м (120-130 мг/кг) - в этих случаях эффект проявляется через 30 мин и длится около 1,5-2 ч. Поэтому для индукции оксибутират обычно используют вместе с другими препаратами, в частности, у детей с бензодиазепинами, промедолом или барби-туратами, а для поддержания анестезии - с ингаляционными анестетиками. Кардиодепрессивное действие практически отсутствует.
Оксибутират по своему строению близок к гамма-оксимаслянной кислоте и поэтому легко включается в метаболизм, а после распада выводится из организма в виде углекислого газа. Небольшие количества (3-5%) выделяются с мочой. После внутривенного введения максимальная концентрация в крови достигается через 15 мин, при приеме через рот этот срок удлиняется почти до 1,5 ч. Остаточные концентрации в крови определяются до 24 ч.
Побочные эффекты оксибутирата - появление спонтанных движений, значительное повышение периферического сосудистого сопротивления и некоторое повышение АД. Может наблюдаться угнетение дыхания, рвота (особенно при приеме внутрь), двигательное и речевое возбуждение при окончании действия, при длительном введении - гипокалиемия.
Бензодиазепины (БД) находят все более широкое применение в анестезиологии. Их действие связано с увеличением ингибирующего эффекта гамма-аминомасляной кислоты на нейрональную передачу. Биотрансформация происходит в печени, от ее скорости и зависит клиренс большинства препаратов этого ряда, число которых превышает два десятка. В зависимости от периода полувыведения все БД делят на три группы. К препаратам длительного действия с длительным периодом элиминации (Т1/2бета более суток) относятся диазепам, мезапам, нитразепам. Среднюю длительность элиминации (Т1/2бета = 5-24 ч) имеют нозепам и флунитразепам. Коротким периодом полувыведения (Т1/2бета менее 5 ч) обладает препарат последней генерации этого класса - мидазолам. В настоящее время в нашей стране наиболее используемым и известным БД является диазепам.
Диазепам (Седуксен, Реланиум, Сибазон) оказывает успокаивающее, седативное, снотворное, противосудорожное и мышечно-релаксирующее действие. усиливает действие наркотических, анальгетических, нейролептических средств. У детей, в отличие от взрослых, не вызывает психическую депрессию. Используется в педиатрической анестезиологии для премедикацин обычно в/м в дозе 0,2-0,4 мг/кг), а также в/в как компонент анестезии для индукции (0,2-0,3 мг/кг) и поддержания анестезии в виде болюсов или постоянной ннфузии.
Фармакокинетика. При приеме через рот хорошо адсорбируется из кишечника, так что плазменный пик достигается через 60 мин. Диазепам имеет достаточно низкий клиренс (20-47 мл/мин) при объеме распределения 1,2 л/кг в среднем. С белками плазмы связывается около 98%. Относится к числу медленно выделяющихся препаратов из организма, период полувыведения Т1/2бета составляет от 21 до 37 часов. Поэтому он плохо управляем.
Побочное действие. При выраженной гиповолемии нельзя исключить риск артериальной гипотонии, хотя снижение АД у детей наблюдается редко. Нарушения дыхательной функции могут быть связаны с гипотонией дыхательных мышц центрального генеза, особенно при сочетанием введении с опиоидами. При внутривенном введении могут наблюдаться боли по ходу вены, которые снимаются предварительным введением лидокаина.
Мидазолам (Дормикум) находит все более широкое употребление в педиатрической анестезиологии. Значительно более управляем, чем диазепам. Помимо снотворного, седативного. противосудорожного и релаксирующего действия, вызывает антероградную амнезию. Применяется для премедикации у детей. часто как единственное средство: 1) через рот (в нашей стране используют ампульную форму, хотя выпускаются специальные сладкие сиропы) в дозе 0,75 мг/кг для детей от 1 до 6 лет и 0,4 мг/кг 6-12 лет - действие его проявляется через 10-15 мин: 2) в/м в дозе 0,2-0,3 мг/кг, 3) может быть использовано введение per rectum в дозе 0,5-0,7 мг/кг ( эффект наступает через 7-8 мин); 4) интраназально в каплях детям до 5 лет в дозе 0,2 мг/кг (в этом случае эффект наступает в течение 5 мин, приближаясь к внутривенному). После такой премедикации мидазоламом ребенок может быть легко отсоединен от родителей. Широко используется как компонент анестезии для индукции (в/в 0,15-0,3 мг/кг) и поддержания анестезии в виде его постоянной инфузии в режиме титрования со скоростью от 0,1 до 0,6 мг/кг/час и ее прекращением за 15 мин до конца операции.
Фармакокинетика. Если объем распределения ми-дазолама мало отличается от диазепама (1,1-1,7 л/кг). то клиренс выше в 10-20 раз и составляет 266-633 мл/мин, в связи с чем период начального распределения Т1/2альфа равен 7,2 мин, а период полувыведения (Т1/2бета) в 20 раз короче, чем у диазецама (1,5-4,0 ч). Метаболиты мидазолама имеют незначительный снотворный эффект. При приеме через рот около 50% мидазолама подвергается первичному печеночному метаболизму. хотя и внепеченочный метаболизм может иметь место. Надо отметить, что при интраназальном введении доза препарата снижается, а быстрота эффекта приближается к внутривенному в связи с тем, что в этом случае он минует печеночную циркуляцию (пик плазменной концентрации, как и при внутривенном введении наблюдается приблизительно через 10 мин).
Побочные эффекты изредка могут быть связаны с некоторым снижением артериального давления и угнетением дыхания. Аллергические реакции крайне редки. В последние годы в зарубежной литературе можно встретить указания на икоту после применения мидазолама.
Мидазолам хорошо сочетается с различными препаратами (дроперидол. опиоиды, кетамин), Его специфический антагонист флумагеиш (Анексат) вводится взрослым в нагрузочной дозе 0,2 мг/кг и затем по 0,1 мг каждую минуту до пробуждения.
Пропофол подавляет гортанно-глоточные рефлексы, что позволяет успешно использовать введение ларпнгеальной маски, снижает внутричерепное давление и давление спинномозговой жидкости, обладает противорвотным действием, практически не обладает гистамин-эффектом.
Побочные эффекты. Боли при инъекции, которые могут быть купированны одновременным введением лигнокаина (1 мг на 1 мл пропофола). Пропофол у большинства детей вызывает депрессию дыхания (эпизоды апноэ более 30 сек у 50% детей). При его введении наблюдается дозозависимая артериальная гипотония - болюсное введение сопровождается снижением систолического, диастол ичсского и среднего АД у детей на 5-25%, у взрослых ло 35% вследствие снижения сосудистого сопротивления; отмечено повышение вагусного тонуса и брадикардии. При индукции пропофолом у 14% наблюдается возбуждение. при поддержании - у 20% спонтанные двигательные реакции. Кашель встречается у 3%.
В целом пропофол является наиболее приемлемым гипнотиком для проведения ТВА. так как он позволяет постоянно титровать уровень анестезин и прекрасно сочетается с опиатами, кетамином. мидазоламом и другими препаратами.
Здесь уместно упомянуть дроперидоле - нейролептике бутирофенонового ряда. который обладает своеобразным седативным эффектом ("минерализация" по П. Янссену). Являясь довольно мощным нейролептиком, дроперидол потенцирует эффект снотворных и анальгетических средстц, обладает выраженным противорвотным действием, оказывает альфа-адренолитический эффект, предотвращая спазм в системе микроциркуляции, обладает антистрессовым и противошоковым эффектом, местноанестезирующим, антиаритмическим и противорвотиым действием. Используется у детей для премеднкации в/м за 30-40 мин до операции в дозе 1-5 мг/кг: для индукции используется в/в в дозе 0,2-0,5 мг/кг обычно вместе с фентанилом (т.н. нейролептоанальгезия НЛА): эффект проявляется через 2-3 минуты. При необходимости вводится повторно для поддержания анестезин в дозах 0,05-0,07 мг/кг.
Фармакокинетика. Максимальная концентрация дроперидола в плазме достигается через 15 мин. Связывание с белками плазмы составляет около 90%. Период полувыведения равен приблизительно 130 мин. Депрессивный эффект может у некоторых пациентов сохраняться до 24 ч даже при обычной дозе. что, возможно, связано с выраженным объемом распределения и кумуляцией препарата, после цующим выходом препарата и воздействием на мозг. Метаболизм происходит в печени, около 75% выделяется в виде метаболитов через почки и около 10% в неизменном виде с мочой.
Побочные эффекты - экстрапирамидные расстройства, выраженная гипотензия у больных с гиповолемией.
Фармакокинетика у детей
Абсорбция препарата из желудочно-кишечного тракта зависит от целого комплекса факторов:
Секреции желудочной кислоты
Формирования солей желчных кислот
Времени опорожнения желудка
Длины кишечника и площади эффективной абсорбирующей поверхности,
Уменьшение секреции желудочной кислоты увеличивает биодоступность чувствительных к кислоте препаратов (например, пенициллинов) и уменьшает биодоступность слабокислых лекарственных средств (например, фенобарбитала).
Снижение желчных кислот уменьшает биодоступность липофильных лекарственных средств (например, диазепама).
При назначении энтеральных препаратов грудным детям в возрасте < 3 месяцев замедление опорожнения желудка и моторики кишечника увеличивает период времени, необходимый для достижения терапевтических концентраций. Ферменты, метаболизирующие препараты, которые присутствуют в кишечнике детей, являются еще одной причиной снижения абсорбции лекарств. Младенцы с врожденной атрезией кишечника и с хирургически удаленным кишечником, а также те, кто нуждался в использовании еюнального зонда, могут иметь специфические нарушения всасывания, зависящие от размера и расположения утраченного или обойденного участка кишечника. Также следует рассмотреть вопрос о том, как тип потребляемой пищи может повлиять на опорожнение желудка.
Изменения в кишечной флоре, которые способствуют метаболизму, также могут влиять на процесс всасывания в кишечнике.
Абсорбция инъекционных форм препаратов зачастую вариативна вследствие:
Изменчивости их химических характеристик
различий абсорбции в месте инъекции, зависящих от метода введения (внутримышечно или подкожно);
Изменчивости мышечной массы у детей
наличия заболевания (например, циркуляторных нарушений);
Изменчивости глубины инъекций (слишком глубоко или слишком поверхностно)
Внутримышечных инъекций у детей, как правило, стараются избегать вследствие сопутствующих болевых ощущений, а также возможности повреждения тканей, но при необходимости рекомендуется применять водорастворимые лекарственные средства, так как они не образуют преципитат в месте инъекции.
Трансдермальное всасывание может быть повышено у новорожденных и детей раннего возраста, так как роговой слой эпидермиса тонкий, а отношение площади поверхности к массе тела значительно больше, чем у детей старшего возраста и взрослых. Повреждения кожного покрова (например, фурункулез, экзема, ожоги) увеличивают трансдермальную абсорбию у детей любого возраста.
Ректальный путь введения лекарственных препаратов, как правило, применяют только в особенных ситуациях, когда внутривенный - недоступен (например, ректальное использование диазепама при эпилептическом статусе). Вследствие различий в системах венозного оттока введение лекарственного средства в полость прямой кишки может обусловить изменение его абсорбции. У младенцев препарат может выводиться из организма до того, как произошла значительная абсорбция.
Абсорбция ингаляционных препаратов в легких (например, бета-агонистов при лечении астмы, легочного сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме) может в меньшей степениизависеть от физиологических параметров и в большей степени от надежности устройств доставки и техники использования такого устройства пациентом или ухаживающим персоналом.
Справочные материалы по абсорбции
1. van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL: Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 58 (supplement 10):S10-S25, 2018. doi: 10.1002/jcph.1284
Распределение
Объем распределения лекарственных препаратов с возрастом у детей изменяется. Эти особенности, связанные с возрастом, возникают в связи с изменениями состава тканей тела (особенно экстрацеллюлярного вещества и общего объема жидкости) и связыванием с белками плазмы.
Изменения в теле в процессе роста и старения
По материалам Puig M: Body composition and growth. В Nutrition in Pediatrics , изд. 2, под ред. WA Walker и JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996.
Многие препараты связываются с белками (главным образом альбумином α1-кислым гликопротеином и липопротеинами); связывание с белками ограничивает распределение свободного лекарственного средства по всему телу. Концентрации альбумина и общего белка у новорожденных ниже, но достигают уровней взрослого человека в возрасте 10-12 месяцев. Сниженное связывание белков у новорожденных обусловлено также качественными различиями протеинов плазмы и конкурентным соединением с другими молекулами, такими как билирубин и свободные жирные кислоты, которые циркулируют в плазме в более высоких концентрациях у новорожденных и младенцев. Конечным результатом может быть увеличение концентрации свободного препарата, большая доступность лекарственного субстрата для рецепторов, а также более высокая частота побочных эффектов при более низких концентрациях препарата.
Справочные материалы по распределению лекарственных препаратов
Метаболизм и выведение
Метаболизм и элиминация лекарственных средств варьируются в зависимости от возраста и зависят от субстрата или препарата, но для большинства, и прежде всего фенитоина, барбитуратов, анальгетиков и сердечных гликозидов, период полувыведения из плазмы крови у новорожденных в 2-3 раза больше, чем у взрослых.
Система ферментов цитохрома Р-450 (CYP450) в тонком кишечнике и печени является наиболее важной известной системой метаболизма лекарственных средств. Ферменты CYP450 инактивируют лекарственные препараты посредством:
Окисления, восстановления и гидролиза (фаза I метаболизма)
Гидроксилирования и конъюгации (фаза II метаболизма)
Активность этапа I метаболизма снижена у новорожденных, постепенно увеличивается к возрасту 6 месяцев, для некоторых препаратов превышает взрослые уровни в течение первых нескольких лет жизни, замедляется в подростковом возрасте и обычно достигает значений взрослых к концу полового созревания. Однако уровни метаболизма, характерные для взрослых, могут быть достигнуты для некоторых препаратов (например, барбитуратов, фенитоина) через 2-4 недели после рождения. Активность CYP450 также может быть индуцирована (снижением концентрации и эффекта препарата) или ингибирована (увеличением концентрации и действия) при одновременном применении лекарственных средств. Лекарственные взаимодействия могут привести как к проявлению токсичности при подавлении активности CYP450, так и недостаточному эффекту препарата при усилении активности CYP450. Также на повышение активности CYP450 у детей оказывает влияние рацион питания (1 Справочные материалы по метаболизму и выведению Фармакокинетика объясняет процессы абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации лекарственных препаратов. Существуют важные возрастные различия в фармакокинетике. Абсорбция препарата из. Прочитайте дополнительные сведения ). Почки, легкие и кожа также играют роль в метаболизме некоторых лекарственных средств, как и кишечные ферменты новорожденных, метаболизирующие препараты.
Фаза II метаболизма существенно варьируется в зависимости от субстрата. Созревание ферментов, ответственных за конъюгацию билирубина и ацетаминофена , отсрочено; энзимы, ответственные за конъюгацию морфина, полностью активны даже у недоношенных детей.
Метаболиты препаратов выводятся главным образом с желчью или почками. Выведение почками зависит:
Дети и лекарства
У детского организма есть особенности, знание которых обеспечивает успех лечения. Об эффективном и безопасном применении лекарственных средств в педиатрии рассказывает Анатолий Ципкун, д-р мед. наук, профессор, заведующий лабораторно-исследовательским отделом ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины»
— Анатолий Григорьевич, какие особенности организма ребенка следует учитывать, чтобы лечение было безопасным?
— Необходимо, прежде всего, знать о возрастных особенностях детского организма. Принято выделять пять основных возрастных групп:
- недоношенные новорожденные дети;
- доношенные новорожденные
- (до 27 дней);
- дети от 28 дней до 23 месяцев жизни;
- дети от 2 до 11 лет;
- подростки от 12 до 18 лет.
Каждая из этих групп имеет свои анатомо-физиологические особен-ности, которые необходимо принимать во внимание при фармакотерапии, поскольку они отражаются на фармакокинетике и фармакодинамике применяемых лекарственных средств.
Среди особенностей, характерных для недоношенных новорожденных, следует отметить несовершенные механизмы детоксикации в связи с незрелостью печени и почек, повышенный уровень всасывания лекарственных и других веществ через кожу, а также небольшой объем циркулирующей крови (при массе тела 500 г он составляет всего 40 мл). У таких детей происходит более длительная эвакуация содержимого желудка, а чувствительность к боли значительно выше.
Для обеспечения более эффективной и безопасной фармакотерапии в педиатрии необходимо решить некоторые проблемы, прежде всего касающиеся изучения эффективности и безопасности лекарственных средств у детей разного возраста, а также разработки препаратов специально для маленьких пациентов
Доношенные новорожденные дети имеют повышенную склонность к токсическому действию лекарственных средств, меньшую чувствительность к некоторым антибиотикам и более подвержены ототоксическому действию аминогликозидных антибиотиков. Кроме того, у таких детей ограничен прием пероральных лекарственных препаратов.
Характерной особенностью детей от 28 дней до 23 месяцев является ускоренный рост и интенсивное формирование органов и систем. При прове-дении медикаментозного лечения следует отдавать предпочтение пероральному пути введения лекарственных препаратов.
У детей от 2 до 11 лет показатели выведения лекарственных средств через печень и почки почти достигают уровня взрослого человека. В начале препубертатного периода на фоне изменяющегося гормонального гомеостаза у них могут наблюдаться характерные изменения ферментных систем, которые принимают участие в метаболизме лекарственных препаратов. У девочек этой возрастной группы глюкокортикостероиды и отдельные нестроидные противовоспалительные средства могут усиливать нарушение водно-солевого баланса. Не сле-дует назначать подросткам 12-18 лет препараты, которые могут отрицательно влиять на формирование половой зрелости и на зоны роста костей.
— Какие особенности фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств в организме ребенка?
— Что касается фармакодинамики лекарственных средств, то у детей она определяется онтогенетическими особенностями клеточных рецепторов, ответственных за реакцию на препараты. Например, у новорожденных более низкий уровень катехоламинов в тканях из-за низкой активности ферментов, которые синтезируют эти гормоны, а также из-за незрелости механизмов обратного захвата. Новорожденные также чувствительны к адреномиметикам, на которые может наблюдаться неадекватный ответ из-за низкой активности отдельных ферментов.
Фармакокинетика лекарственных препаратов у детей, кроме абсорбции, имеет еще и особенности в распределении, метаболизме и выведении из орга-низма. На распределение лекарственного средства влияет содержание жидкости в организме ребенка, преимущественно внеклеточной. Содержание жировых веществ у недоношенных новорожденных очень низкое и в ряде случаев приближается к нулю, поэтому жирорастворимые лекарственные средства накапливаются в детском организме в меньшем коли-честве. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы у новорожденных также существенно ниже, поскольку их организм отличается пониженным содержанием белка в целом и альбумина в част-ности (почти в два раза меньшим, нежели у взрослых).
Еще одной особенностью организма детей раннего возраста является большая проницаемость гемато-энцефалического барьера для лекарственных веществ, что может быть причиной более высокой чувствительности новорожденных к препаратам центрального действия.
Кроме того, у новорожденных понижена активность ряда ферментов, принимающих участие в биотрансформации лекарственных веществ в печени. Следует учитывать, что формирование ферментных систем происходит до конца первого года жизни ребенка.
Указанные особенности всасывания, распределения, метаболизма и элиминации лекарственных средств у детей должны учитывать не только врачи, но и специалисты Государствен-ного экспертного центра МЗ Украины при регистрации лекарств. В инструкциях для медицинского применения препаратов должна присутствовать информация о возможном их использовании для лечения детей различных возрастных групп.
— Как сделать фармакотерапию детей более безопасной?
Следует заметить, что лекарственные формы для детей в Украине представлены преимущественно зарубежными производителями. Отсутствие препаратов для маленьких пациентов приводит к тому, что им назначают средства для взрослых (например, таблетки делят пополам или дробят), в то время как в большинстве развитых стран запрещено использовать твердые лекарственные формы у детей до 3-летнего возраста.
В Великобритании, Дании и Австрии, а также в странах мусульманского мира ни одна из лекарственных форм, предназначенных для детей, не содержит этиловый спирт. В США использование этилового спирта в детских лекарствах строго регламентировано в зависимости от возраста
Таким образом, одна из главных задач МЗ Украины — обеспечение учреждений здраво-охранения препаратами для детей. Этот вопрос является злободневным не только в Украине, но и в мире. Еще в 2006 году ВОЗ и Детским фондом ООН (ЮНИСЕФ) был разработан план расширения доступа к основным лекарствам для маленьких пациентов.
— Какие проблемы, связанные с фармакотерапией детей, в Украине еще не решены?
— Отдельный аспект — нали-чие этилового спирта в жидких лекарственных формах. В Украине этиловый спирт содержат 56% жидких препаратов отечественного производства и 42% — зарубежного. Влияние этилового спирта на организм ребенка является чрезвычайно вредным, о чем свидетельствуют многочисленные источники литературы. Кроме того, этанол может потенцировать токсическое действие парацетамола, антибиотиков и других лекарственных средств.
В Украине отсутствует документ, регламентирующий допустимость использования этилового спирта в низких концентрациях в жидких лекарственных формах для детей. К сожалению, ситуация пока остается неконтролируемой. По мнению ведущих педиатров, необходимо внед-рять существующие в мире техно-логии, которые предусматривают отсутствие этилового спирта в препаратах.
Существует также проб-лема повышенного риска развития побочных реакций, в частности аллергических. Дети, особенно младшего возраста, больше взрослых подвержены таким реакциям, в том числе на лекарственные средства. Аллергии у детей могут возникать не только к действующим веществам, но и к красителям и ароматизаторам.
Таким образом, для обеспечения более эффективной и безопасной фармакотерапии в педиатрии необходимо решить некоторые проблемы, прежде всего касающиеся изучения эффективности и безопасности лекарственных средств у детей разного возраста, а также разработки лекарственных препаратов специально для детей.
31.1. Особенности фармакокинетики лекарственных средств детского организма
1. Всасывание лекарственных средств, поступающих в организм ребенка, непредсказуемо. Из-за малой мышечной массы ребенка и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты может дать внутримышечное, подкожное введение лекарств. Это может привести к высоким и даже токсическим концентрациям лекарственных средств в организме. Наиболее опасными в таких ситуациях являются сердечные гликозиды, антибиотики, противосудорожные средства.
Правило 3
Сильнодействующие вещества назначают малышам в крайнем случае и непременно под наблюдением врача.
Оральное введение лекарств также непредсказуемо. У новорожденных отсутствует секреция желудочного сока, понижены активность ферментов, концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту всасывания лекарств. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает всасывание жирорастворимых лекарств.
2. Превращение (биотрансформация) лекарственных средств замедлено. В период развития плода от 28 нед до родов по 7-е сутки жизни ребенка (перинатальный период) влияние лекарств на организм ребенка особенно велико. Это связано с недостаточностью ферментов, недоразвитием многих систем, в том числе центральной нервной системы. Поэтому лекарственные средства находятся в организме ребенка в неизменном виде. У детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме.
Как правило, у новорожденных связывание с белками крови ослаблено, поэтому наблюдается высокая концентрация свободного препарата в плазме. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает действие, это может привести к усилению эффекта лекарства или даже к проявлениям токсичности.
3. Воздействие лекарственного средства на организм практически не зависит от возраста пациента. Поэтому специальных лекарственных средств для детей не существует. Фармацевту следует помнить, что только 5% всех лекарственных средств досконально испытаны на детях и имеют соответствующее одобрение федеральных органов для применения в педиатрии.
4. Выведение (экскреция) лекарственных средств из организма ребенка замедлено, так как имеется недостаточная функция печени и почек. Выведение лекарств из организма происходит, главным образом, с участием почек. Почечная система у новорожденных развита недостаточно, ее функция достигает значений, характерных для взрослых, только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у грудных детей происходит медлен- нее, чем у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при подборе дозы.
Правило 4
В большинстве случаев принадлежность пациента к особой возрастной группе требует изменения дозировки препарата в сторону уменьшения. Поправка на каждый год жизни ребенка составляет примерно 1/20 дозы взрослого человека.
Особенное внимание необходимо уделять новорожденным и пациентам в возрасте до 1 года, лечение которых предъявляет особые требования не только к самому лекарственному средству и его дозировке, но и к его лекарственной форме. В виду малой дозировки (1/20 от дозы взрослого) детям чаще дают сиропы, эликсиры, растворы и тому подобные формы, которые легче дозировать, принимать и которые можно добавлять в пищу при кормлении ребенка (табл. 31.1).
Читайте также: