Кальциевые каналы мембраны клетки

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 14.12.2024

Согласно современным представлениям, биологические мембраны образуют наружную оболочку всех животных клеток и формируют многочисленные внутриклеточные органеллы. Наиболее характерным структурным признаком является то, что мембраны всегда образуют замкнутые пространства, и такая микроструктурная организация мембран позволяет им выполнять важнейшие функции.

Строение и функции клеточных мембран.

1. Барьерная функция выражается в том, что мембрана при помощи соответствующих механизмов участвует в создании концентрационных градиентов, препятствуя свободной диффузии. При этом мембрана принимает участие в механизмах электрогенеза. К ним относятся механизмы создания потенциала покоя, генерация потенциала действия, механизмы распространения биоэлектрических импульсов по однородной и неоднородной возбудимым структурам.

2. Регуляторная функция клеточной мембраны заключается в тонкой регуляции внутриклеточного содержимого и внутриклеточных реакций за счет рецепции внеклеточных биологически активных веществ, что приводит к изменению активности ферментных систем мембраны и запуску механизмов вторичных «месенджеров» («посредников»).

3. Преобразование внешних стимулов неэлектрической природы в электрические сигналы (в рецепторах).

4. Высвобождение нейромедиаторов в синаптических окончаниях.

Современными методами электронной микроскопии была определена толщина клеточных мембран (6—12 нм). Химический анализ показал, что мембраны в основном состоят из липидов и белков, количество которых неодинаково у разных типов клеток. Сложность изучения молекулярных механизмов функционирования клеточных мембран обусловлена тем, что при выделении и очистке клеточных мембран нарушается их нормальное функционирование. В настоящее время можно говорить о нескольких видах моделей клеточной мембраны, среди которых наибольшее распространение получила жидкостно-мозаичная модель.

Согласно этой модели, мембрана представлена бислоем фосфолипидных молекул, ориентированных таким образом, что гидрофобные концы молекул находятся внутри бислоя, а гидрофильные направлены в водную фазу. Такая структура идеально подходит для образования раздела двух фаз: вне- и внутриклеточной.

В фосфолипидном бислое интегрированы глобулярные белки, полярные участки которых образуют гидрофильную поверхность в водной фазе. Эти интегрированные белки выполняют различные функции, в том числе рецепторную, ферментативную, образуют ионные каналы, являются мембранными насосами и переносчиками ионов и молекул.

Некоторые белковые молекулы свободно диффундируют в плоскости липидного слоя; в обычном состоянии части белковых молекул, выходящие по разные стороны клеточной мембраны, не изменяют своего положения.

Электрические характеристики мембран:

Емкостные свойства в основном определяются фосфолипидным бислоем, который непроницаем для гидратированных ионов и в то же время достаточно тонок (около 5 нм), чтобы обеспечивать эффективное разделение и накопление зарядов и электростатическое взаимодействие катионов и анионов. Кроме того, емкостные свойства клеточных мембран являются одной из причин, определяющих временные характеристики электрических процессов, протекающихщих на клеточных мембранах.

Проводимость (g) — величина, обратная электрическому сопротивлению и равная отношению величины общего трансмембранного тока для данного иона к величине, обусловившей его трансмембранной разности потенциалов.

Через фосфолипидный бислой могут диффундировать различные вещества, причем степень проницаемости (Р), т. е. способность клеточной мембраны пропускать эти вещества, зависит от разности концентраций диффундирующего вещества по обе стороны мембраны, его растворимости в липидах и свойств клеточной мембраны.

Проводимость мембраны является мерой ее ионной проницаемости. Увеличение проводимости свидетельствует об увеличении количества ионов, проходящих через мембрану.

Строение и функции ионных каналов. Ионы Na+, K+, Са2+, Сl- проникают внутрь клетки и выходят наружу через специальные, заполненные жидкостью каналы. Размер каналов довольно мал.

Все ионные каналы подразделяются на следующие группы:

a) Селективные, т.е. специфические. Эти каналы проницаемы для строго определенных ионов.

b) Малоселективные, неспецифические, не имеющие определенной ионной избирательности. Их в мембране небольшое количество.

a) быстроинактивирующиеся, т.е. быстро переходящие в закрытое состояние. Они обеспечивают быстро нарастающее снижение МП и такое же быстрое восстановление.

b) медленноинактирующиеся. Их открывание вызывает медленное снижение МП и медленное его восстановление.

4. По механизмам открывания:

a) потенциалзависимые, т.е. те которые открываются при определенном уровне потенциала мембраны.

b) хемозависимые, открывающиеся при воздействии на хеморецепторы мембраны клетки физиологически активных веществ (нейромедиаторов, гормонов и т. д).

В настоящее время установлено, что ионные каналы имеют следующее строение:

1.Селективный фильтр, расположенный в устье канала. Он обеспечивает прохождение через канал строго определенных ионов.

2.Активационные ворота, которые открываются при определенном уровне мембранного потенциала или действии соответствующего ФАВ. Активационные ворота потенциалзависимых каналов имеется сенсор, который открывает их на определенном уровне МП.

3.Инактивационные ворота, обеспечивающие закрывание канала и прекращение проведения ионов по каналу на определенном уровне МП.(Рис).

Неспецифические ионные каналы не имеют ворот.

Селективные ионные каналы могут находиться в трех состояниях, которые определяются положением активационных (м) и инактивационных (h) ворот:

1.Закрытом, когда активационные закрыты, а инактивационные открыты.

2.Активированном, и те и другие ворота открыты.

3.Инактивированном, активационные ворота открыты, а инактивационные закрыты

Функции ионных каналов:

1. Калиевый (в покое) - генерация потенциала покоя

2. Натриевый - генерация потенциала действия

3. Кальциевый - генерация медленных действий

4. Калиевый (задержанное выпрямление) - обеспечение реполяризации

5. Калиевый кальций-активируемый - ограничение деполяризации, обусловленной током Са+2

Функцию ионных каналов изучают различными способами. Наиболее распространенным является метод фиксации напряжения, или «voltage-clamp». Сущность метода заключается в том, что с помощью специальных электронных систем в процессе опыта изменяют и фиксируют на определенном уровне мембранный потенциал. При этом измеряют величину ионного тока, протекающего через мембрану. Если разность потенциалов постоянна, то в соответствии с законом Ома величина тока пропорциональна проводимости ионных каналов. В ответ на ступенчатую деполяризацию открываются те или иные каналы, соответствующие ионы входят в клетку по электрохимическому градиенту, т. е. возникает ионный ток, который деполяризует клетку. Это изменение регистрируется с помощью управляющего усилителя и через мембрану пропускается электрический ток, равный по величине, но противоположный по направлению мембранному ионному току. При этом трансмембранная разность потенциалов не изменяется.

Изучение функции отдельных каналов возможно методом локальной фиксации потенциала «path-clamp». Стеклянный микроэлектрод (микропипетка) заполняют солевым раствором, прижимают к поверхности мембраны и создают небольшое разрежение. При этом часть мембраны подсасывается к микроэлектроду. Если в зоне присасывания оказывается ионный канал, то регистрируют активность одиночного канала. Система раздражения и регистрации активности канала мало отличается от системы фиксации напряжения.

Ток через одиночный ионный канал имеет прямоугольную форму и одинаков по амплитуде для каналов различных типов. Длительность пребывания канала в открытом состоянии имеет вероятностный характер, но зависит от величины мембранного потенциала. Суммарный ионный ток определяется вероятностью нахождения в открытом состоянии в каждый конкретный период времени определенного числа каналов.

Наружная часть канала сравнительно доступна для изучения, исследование внутренней части представляет значительные трудности. П. Г. Костюком был разработан метод внутриклеточного диализа, который позволяет изучать функцию входных и выходных структур ионных каналов без применения микроэлектродов. Оказалось, что часть ионного канала, открытая во внеклеточное пространство, по своим функциональным свойствам отличается от части канала, обращенной во внутриклеточную среду.

Именно ионные каналы обеспечивают два важных свойства мембраны: селективность и проводимость.

Селективность, или избирательность, канала обеспечивается его особой белковой структурой. Большинство каналов являются электроуправляемыми, т. е. их способность проводить ионы зависит от величины мембранного потенциала. Канал неоднороден по своим функциональным характеристикам, особенно это касается белковых структур, находящихся у входа в канал и у его выхода (так называемые воротные механизмы).

Рассмотрим принцип работы ионных каналов на примере натриевого канала. Полагают, что в состоянии покоя натриевый канал закрыт. При деполяризации клеточной мембраны до определенного уровня происходит открытие m-активационных ворот (активация) и усиление поступления ионов Na+ внутрь клетки. Через несколько миллисекунд после открытия m-ворот происходит закрытие h-ворот, расположенных у выхода натриевых каналов (инактивация). Инактивация развивается в клеточной мембране очень быстро и степень инактивации зависит от величины и времени действия деполяризующего стимула.

При генерации одиночного потенциала действия в толстом нервном волокне изменение концентрации ионов Na+ во внутренней среде составляет всего 1/100000 от внутреннего содержания ионов Na гигантского аксона кальмара.

Кроме натриевых, в клеточных мембранах установлены другие виды каналов, избирательно проницаемых для отдельных ионов: К+, Са2+, причем существуют разновидности каналов для этих ионов.

Ходжкин и Хаксли сформулировали принцип «независимости» каналов, согласно которому потоки натрия и калия через мембрану независимы друг от друга.

Свойство проводимости различных каналов неодинаково. В частности, для калиевых каналов процесс инактивации, как для натриевых каналов, не существует. Имеются особые калиевые каналы, активирующиеся при повышении внутриклеточной концентрации кальция и деполяризации клеточной мембраны. Активация калий-кальцийзависимых каналов ускоряет реполяризацию, тем самым восстанавливая исходное значение потенциала покоя.

Процесс инактивации кальциевых каналов достаточно сложен. С одной стороны, повышение внутриклеточной концентрации свободного кальция приводит к инактивации кальциевых каналов. С другой стороны, белки цитоплазмы клеток связывают кальций, что позволяет поддерживать длительное время стабильную величину кальциевого тока, хотя и на низком уровне; при этом натриевый ток полностью подавляется. Кальциевые каналы играют существенную роль в клетках сердца. Электрогенез кардиомиоцитов рассматривается в главе 7. Электрофизиологические характеристики клеточных мембран исследуют с помощью специальных методов.

Кальциевые каналы

Кальциевые каналы расположены в большом количестве на мембране возбудимых клеток. Ca , Na и К - каналы , вероятно, формируются из одного и того же семейства генов. Выявлены врожденные заболевания , связанные с генетическими дефектами Cа - каналов скелетных мышц ( кальциевые каналопатии), в частности, гипокалиемический периодический паралич, злокачественная гипертермия, миопати центрального стержня. Нейрональные кальциевые каналопатии формируются за счет нарушения нейронов : эпизодическая атаксия 2- го типа, спиноцеребеллярная атаксия - 6 типа, семейная гемиплегическая мигрень. врожденная стационарная ночная слепота. Отмечены дисфункции Са - каналов при таких аутоиммунных заболеваниях , как миастенический синдром Ламберта - Итона и амиотрофический латеральный склероз.

Основные функции кальциевых каналов

1. Поступление ионов кальция в цитоплазму и обеспечение его постоянной концентрации внутри клетки

2. Сдвиг мембранного потенциала клетки ( перенос электрического заряда через мембрану, участие в электрогенезе )

3. Активация множества реакций внутри клетки , например, сократительных белков

4. Активация медиаторов и гормонов.

5. Формирование кратковременных и долговременных форм синаптической пластичности в центральной нервной системе

6. Регуляция экспрессии генов

Большая часть клеток поддерживают очень низкую концентрацию Са2+ ( 1 мкМ) , по сравнению с концентрацией внеклеточного Са2+ ( 1-5 мМ). Кальций с одной стороны выступает , как переносчик деполяризующего заряда, а с другой - является внутриклеточным посредником , своего рода универсальным трансмиттером. Известно большое количество модификаций кальциевых каналов и высокоспецифичных и применяемых в клинике блокаторов кальциевых каналов. Выделяют кальциевые каналы плазматической мембраны ( поступление в цитоплазму внеклеточного калция) и внутриклеточных органелл (кальций во внутриклеточных структурах - гладкий эндоплазматический ретикулум).

Различают транзитные, низкопороговые кальциевые каналы ( Т - тип) , их свойства сходны со свойствами натриевых каналов ( переносчики зарядов) , кальциевые каналы длительного действия ( L - тип), осуществляющие перенос кальция в клетку, промежуточные каналы ( N - тип, нейрональные ), которые обнаруживаются в пресинаптических областях аксонов , Р - тип - высокопороговых каналов, обнаруженный в клетках Пуркинье мозжечка, а также Q - тип ( тип высокопороговых каналов). В настоящее время открыт еще один тип Ca - каналов - "R- каналы". Описаны два основных типа лигандозависимых Ca - каналов: инозинолтрифосфатные и рианодиновые. К блокаторам L - типа Са - каналов относятся: нимодипин, верапамил, тетрандипин, тилтиазем , D- 600, этанол , ионы Cd, токсин морской змеи ( GVIA). Блокаторами N - типа Са - каналов являются: GVIA, ионы Сd, Ni, Co, La, Sn. Р- тип каналов блокируется ядом воронковых пауков, пептидным токсином FTX дельта - агатотоксином ( IVA) и ионами Cd, Co, La.

Кальциевые каналы управляются различными нейромедиаторами и гормонами, которые действуют через рецепторные белки мембраны. Они изменяют высвобождение цАМФ и , таким образом, вызывая фосфорилирование канала.

Ионы кальция ( Ca2+) в медицине

Так получилось , что эта неделя прошла под "знаком кальция". В первые дни недели меня почему-то и по какой-то причине стало вновь интересовать лечение нейропсихиатрических расстройств хлористым кальцием ( "кальциевый удар" ) , котрое когда-то было популярным еще в годы Великой Отечественной Войны и после, с подачи наших психиатров и неврологов, в частности , профессора А.М. Свядоща в его книге "Неврозы и их лечение " .

В эти дни , в Орле встречался с практикующим врачом , который "заражен" эффективностью терапии препаратами кальция ( и полагает , что эта тема заслуживает Нобелевской премии ) и сам нашел меня на одном из тех сайтов, где врачи высказывают свои взгляды на те или иные актуальные проблемы медицины.

Вот , и сегодня , я консультировал в нашем стационаре пациентку , у которой также проблемы с кальцием в связи с заболеванием паращитовидных желез ( аденома ). В ее статусе явно доминировала тревожно - депрессивная симптоматика., если не считать , признаков серотонинового синдрома , возникшего в результате неправильной терапии препаратами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина ( СОИЗС ). Так, что наверное , настало время более внимательно посмотреть на диагностику и терапию заболеваний , связанных не только с содержанием кальция в организме , и в крови, в частности, но также и освятить роль кальция, как в организме человека , так и этиопатогенезе , диагностики и терапии нейропсихиатрических расстройств.

Ионы кальция ( Ca2+ ) принимают участие во многих физиологических и патологических процессах , в биохимии организма и клеток. Внутриклеточный кальций накапливается в органеллах , которые периодически высвобождают и затем повторно накапливают ионы кальция в ответ на определенные клеточные события : места хранения кальция включают митохондрии и эндоплазматический ретикулум. Внутри клетки внутриклеточная концентрация ионизированного кальция составляет примерно 100 нМ , но поддвержена увеличению в 10-100 раз при различных клеочных функциях. Уровень внутриклеточного кальция поддерживается относительно низким , по сравнению с внеклеточной жидкостью , приблизительно в 12 000 раз. Этот градиент поддерживается с помощью кальциевых насосов плазматической мембраны , которые используют АТФ для выработки энергии , а также благодаря значительному хранению во внутриклеточных компартментов. В электрически возбудимых клетках таких , как скелетные и сердечные мышцы и нейроны деполяризация мембраны приводит к переходу ионов кальция с цитозольной концентрации Са2+ достигающей около 1 мкМ. Митохондрии способны изолировать и хранить часть этих ионов кальция. Было посчитано, что концентрация свободного кальция в митохондриальльном матриксе возрастает до десятков микромолярных уровней in situ во время нейрональной активности.

Ионы кальция играют важную роль в передачи сигнала , где они выступают в качестве второго мессенджера , в процессе высвобождения нейротрансмиттера из нейронов , в сокращении всех мышечных клеток и в оплодотворении. Многим ферментам ионы кальция необходимы в качестве кофактора , в том числе некоторым из факторов коагуляции. Внеклеточный кальций также важен для поддержания разности потенциалов через возбудимые клеточные мембраны , а также для формирования костной ткани. Уровни кальция в плазме строго регулируются костной тканью , функционирующей в качестве места хранения минералов.

Кальциевые ионы высвобождаются из кости в кровоток и транспортируются в виде растворенных ионов (50% ) или связываются с белками такими , как сывороточный альбумин , а также с анионами , включая бикарбонат , цитрат, фосфат и сульфат.

Гормон паращитогвидной железы регулирует резорбцию ионов кальция из кости, реабсорбцию в почках обратно в кровообращение и увеличивает ( активацию ) переход витамина D3 в кальцитрол. Кальцитрол, активная форма витамина D3 , спосгобствует всасыванию кальция из кишечника и костей.

Кальцитонин серкетируется из парафолликулярной клетки из щитовидной железы и также влияет на уровни кальция , противодействуя активности паратиреоидного гормона , однако, его физиологическое значение ( см. статьи моего Блога , посвященные кальцитонину). противоречиво.

Исследования, проводившееся еще в 1976 году показали, что приток ионов Са2+ и Mg2+ играет роль в функции нейтрофилов периферической крови. Причем дегрануляция нейротрофилов происходит при концентрации ионофоров 10 ( - 5) М и зависела от Са2+ , но не от Mg2+. Модуляция хемотаксиса нейротрофилов оптимально усиливалась 10 ( -7) М ионофором и зависела , как от Cf2+ , так и от Mg2+.

Ориентировочные диапазоны для анализов крови на ионизированный кальций : 1,03- 1,23 ммоль/ литр .; общий кальций : 2,1 - 2,5 ммоль / литр.

Ионы кальция, как и многие другие ионы, имеют жизненно важное значение для многих физиологических процессов, а его концентрация поддерживается в определенных пределах для обеспечения адекватного гомеостаза.

Существенное снижение концентрации внеклеточных ионов Ca 2+ может привести к состоянию, известному как гипокальциемическая тетания , которая отмечается спонтанным разрядом двигательных нейронов . Кроме того, тяжелая гипокальциемия начнет влиять на аспекты свертывания крови и передачи сигнала.

Ионы Ca 2+ могут повредить клетки, если они попадают в избыточном количестве (например, в случае эксайтотоксичности или чрезмерного возбуждения нервных цепей , которое может возникнуть при нейродегенеративных заболеваниях или после таких повреждений, как травма головного мозга или инсульт ). Чрезмерное поступление кальция в клетку может повредить ее или даже привести к апоптозу или смерти от некроза . Кальций также действует как один из основных регуляторов осмотического стресса ( осмотического шока ). Хронически повышенный уровень кальция в плазме ( гиперкальциемия ) связан с нарушениями сердечного ритма и снижение нервно-мышечной возбудимости. Одной из причин гиперкальциемии является состояние, известное как гиперпаратиреоз .

Роль кальция в синаптической передаче

Ключевые слова: кальций, синапс, физиология

Кальций является одним из важнейших внутриклеточных мессенджеров, управляющих процессами синаптической передачи и её пластичности.

Кальций выполняет множество функций, таких как высвобождение медиатора, активация ионных каналов в клеточной мембране, регуляция ряда ферментов, участие в формировании кальциевых потенциалов действия, влияет на возбудимость мембраны, осуществляет работу кальциевых насосов, играет роль внутриклеточного вторичного посредника, влияет на пластичность синаптической передачи. [1]

Синапс — это структурно-функциональное образование, обеспечивающее переход возбуждения или торможения с окончания нервного волокна на иннервирующую клетку, где посредником сигналинга является химическая молекула — медиатор.

Общие этапы передачи сигнала в химическом синапсе.

В пресинаптическое окончание поступает ПД.
ПД вызывает открытие потенциалзависимых кальциевых каналов в мембране пресинаптического окончания.
Через кальциевые каналы в пресинаптическое окончание входит Ca 2+ .

Ca 2+ активирует белки, отвечающие за слияние содержащих медиатор пузырьков с пресинаптической мембраной.

Слившись с мембраной, пузырьки посредством экзоцитоза высвобождают медиатор в синаптическую щель.
Молекулы медиатора взаимодействуют с постсинаптическими рецепторами и активируют их. [2]

Мы знаем, что в процессе синаптической передачи выделяется медиатор, в нашем случае ацетилхолин. В аксонной терминали есть митохондрии, специальный цитоскелет с микротрубочками и эндосомы — скопления пузырьков медиатора. По микротрубочкам, благодаря белку кинезину, везикулы передвигаются в пресинаптической мембране. Кинезин имеет в своем составе две субъединицы — «ножки», которые по очереди прикрепляются и открепляются от микротрубочки, с каждым разом немного дальше, передвигая медиатор вперед. Он образуется в цитоплазме аксонной терминали, после чего упаковывается в везикулы-мембранные пузырьки, которые уже потом могут высвобождаться.

Медиатор высвобождается только в «активных зонах» постсинаптической мембраны. Только там есть специальные белки, нужные для прикрепления везикулы, а также специальные кальциевые каналы. Активные зоны располагаются ровно напротив рецепторных полей на постсинаптической мембране. Над активными зонами обычно собирается множество пузырьков с медиатором.

Первый этап прикрепления везикулы называется докинг, что в переводе с английского означает «причаливание», «заякоривание». В мембране везикулы есть такой белок -Rab3/27, который осуществляет перенос везикулы в мембраны-реципиенты. Этот белок «заякорен» в липидном бислое мембраны, он включается в момент образования самой везикулы. [3]

Кальциевый канал состоит из четырех субъединиц: альфа1 («кальциевая пора»,) альфа2, бета и сигма-субъединица. Эти каналы являются гетерометрическими протеинами. Эти каналы связываются с мембранным белком SNAP-25. Он осуществляет стыковку синаптической везикулы с пресинаптической мембраной и способствует последующему высвобождению медиатора. Каналы открываются в ответ на деполяризацию нервного окончания. Доказано точное месторасположение кальциевых каналов. Ион входит в пределах 100 нМ от места высвобождения медиатора.

Итак, мы остановились на том, что везикула оказалась в близости к активной зоне. Чтобы она могла выбросить медиатор во время потенциала действия, она прикрепляется к кальциевому каналу «белковой веревочкой». Это и называется докингом. Rab белок может находиться в неактивном состоянии связанный с ГДФ, а при замене на ГТФ он активируется и становится способным к формированию связей. Когда везикула образуется, Rab белок прикрепляется к ней уже в активированной форме. Rab-белок связывается с белками Rim, которые прикрепляются к кальциевым каналам в пресинаптической мембране. Это очень важный момент, так как ключевым сигналом для выделения нейромедиатора служит поступление ионов кальция в цитоплазму. Кальциевые каналы открываются, когда потенциал действия доходит до аксонной терминали.

Везикула «причаливает» к пресинаптической мембране, бросая «якорь» около кальциевого канала. К белковой цепочке присоединяется белок Munc-13. Так начинается следующий этап-Прайминг.

Прайминг означает «подготовку к слиянию», которая заключается в образовании плотного белкового комплекса между мембраной везикулы и пресинаптической мембраной. В результате мембранный пузырёк крепко прижимается к мембране аксона и становится способным реагировать на увеличение концентрации кальция. Этот комплекс получил название SNARE. Он имеет в своем составе SNAP-25, синаптобревин и синтаксин. Синтаксин заякорен в пресинаптической мембране. Он связан с белком Munc-18, который необходим для открытия поры в везикуле и активации синтаксина. [4]

Белок, который не входит в состав комплекса, но играет ключевую роль в процессе выделения медиатора — это синаптотагмин. Он заякорен в мембране везикулы неподалеку от синаптобревина. Синаптотагмин выполняет роль кальциевого сенсора, его активирует белок комплексин, который присоединяется к комплексу. Именно у него есть специальные сайты связывания кальция, и именно он делает возможным выделение медиатора. Итак, ПД бежит по аксонам и в пресинаптической мембране, открываются кальциевые каналы. В цитоплазму заходят ионы кальция, синаптотагмин связывает 5 штук кальция и взаимодействует с липидами мембраны так, что открывается пора, сквозная дырочка из везикулы в синаптическую щель. В это время белки комплекса прижимают везикулу к пресинаптической мембране, что тоже способствует слиянию. Так медиатор попадает в синаптическую щель. После того, как пора расширилась, медиатор вышел, белки меняют своё расположение. Приходит белок NFS вместе со своим кофактором SNAP. Они вызывают распад комплекса. После этого везикула отделяется от пресинаптической мембраны. Нейромедиатор тем временем пересекает синаптическую щель и связывается с рецепторами на постсинаптической мембране. [5]

Данный механизм выброса медиатора в синапсах и роль ионов кальция в этом процессе были установлены Томасом Зюдофом. Вместе с Джеймсом Ротманом и Рэнди Шекманом им была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине — «За открытие систем везикулярного транспорта в наших клетках».

Томас С. Зюдхоф. (2014). Молекулярная техника высвобождения нейромедиатора (Нобелевская лекция). Angew. Химреагент Int. Ed. 53, 12696-12717;
Библиография. Николлс Д., Мартин Р., Валлас Б., Фукс П. От нейрона к мозгу / Пер. с англ. П. М. Балабана, А. В. Галкина, Р. А. Гиниатуллина, Р. Н. Хазипова, Л. С. Хируга. — М.: Едиториал УРСС, 2003. — 672 с.
Себастьян Яне, Сильвио О. Риццоли, Мартин С. Хельм. (2015). Структура и функция пресинаптических эндосом. Экспериментальное исследование клеток. 335, 172-179;
Эге Т Кавалали, Эрик М Йоргенсен. (2013). Визуализация пресинаптической функции. Nat Neurosci. 17, 10-16;
Томас С. Зюдхоф. (2013). Выпуск нейротрансмиттера: последняя миллисекунда в жизни синаптического пузырька. Neuron. 80, 675-690;

Основные термины (генерируются автоматически): белок, мембрана, канал, везикула, кальциевый канал, медиатор, мембрана везикулы, NFS, SNAP, SNARE.

Кальциевые каналы: взгляд клинического фармаколога

Препараты из группы блокаторов медленных кальциевых каналов нашли широкое применение в медицине. Они используются не только в терапии сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, артериальная гипертензия, нарушения ритма), но и в неврологической, гастроэнтерологической практике и в других областях медицины. В последнее время, с получением результатов многоцентровых контролируемых исследований, доказывающих высокую эффективность этой группы препаратов, наступает своеобразный «ренесанс» блокаторов медленных кальциевых каналов. В связи с этим возрос интерес к кальций-регулирующим структурам клеток, как к потенциальным фармакологическим мишеням более эффективных и безопасных лекарственных средств.

Ключевые слова: кальций, медленные кальциевые каналы, блокаторы меденных кальциевых каналов.

1.Физиологическая роль кальция

Ионы кальция занимают особое место в поддержании клеточных жизненных процессов. Благодаря своим уникальным физико-химическим свойствам (способность селективно связываться со сложными биоорганическими молекулами и изменять их конформацию) они являются наиболее универсальными посредниками, связывающими процессы на поверхности мембраны клетки с внутриклеточными механизмами. Каждая живая клетка тратит значительную часть энергии своего метаболизма на выведение ионов ионы кальция посредством систем специальных кальциевых насосов, поддерживая в состоянии покоя очень низкий их уровень в цитоплазме (порядка 10 -8 М) [1, 10]. Возникающий благодаря этому огромный трансмембранный градиент ионов кальция может с высокой скоростью “впрыскивать” эти ионы внутрь клетки и создавать там кратковременное повышение их концентрации (“кальциевый сигнал”), которое в свою очередь может запускать или модулировать практически все функции клетки. Одной из важнейшей физиологической функцией ионов кальция является обеспечение сопряжения процессов возбуждения и сокращения в гладкомышечных клетках и клетках скелетной мускулатуры. Ионы кальция необходимы также для процессов агрегации тромбоцитов, высвобождения нейромедиаторов, обеспечивают нормальное функционирование эндо- и экзокринных желез и др. [1] Основной структурой, обеспечивающей генерацию кальциевых сигналов, являются специализированные белковые молекулы, встроенные в клеточные мембраны и способные под влиянием внешнего воздействия открывать путь для движения ионов по электрохимическому градиенту - ионные каналы [9, 10].

2.Кальциевые каналы и их роль в сопряжении возбуждения и сокращения

2.1 Классификация кальциевых каналов

По локализации кальциевые каналы можно разделить на цитоплазматические или сакролеммальные, находящиеся на поверхности цитоплазматической мембраны (сарколеммы) и внутриклеточные. Последние локализуются главным образом в саркоплазматическом ретикулуме (СПР) [7, 8, 9, 17].

В свою очередь среди цитоплазматических кальциевых каналов по механизму активации принято различать рецептор-зависимые кальциевые каналы и потенциал-зависимые или вольтаж-зависимые кальциевые каналы [17, 18].

Рецептор-зависимые кальциевые каналы связаны через систему G-белков с различными рецепторами. После взаимодействия специфического агониста с соответствующим рецептором происходит конформационные изменения самого рецептора, G-белков и наконец рецетор-зависимого кальциевого канала, что ведет к его открытию, входу ионов кальция в клетку и реализации биологического или фармакологического эффекта [17].

· кальциевые каналы L-типа,

· кальциевые каналы Т-типа,

· кальциевые каналы Р-типа,

· кальциевые каналы N-типа,

· кальциевые каналы R-типа.

Наиболее хорошо изучены потенциал-зависимые каналы L-типа и Т-типа. Каналы Р-, N-, R-типа являются нейрональными и их физиология и биохимия изучены недостаточно.

Потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа локализованы на поверхности цитоплазматической мембраны рабочих кардиомиоцитов миокарда, клеток синусового и атриовентрикулярного узлов проводящей системы сердца, клеток гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры. Как у же указывалось потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа открываются в ответ на деполяризацию цитоплазматической мембраны. Электрофизиологическими особенностями кальциевых каналов L-типа являются высокий порог (поэтому данный тип кальциевых каналов называют еще высокопороговыми кальциевыми каналами) и медленная инактивация [1]. Основная функция потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа в миокарде, гладкой и поперечно-полосатой мускулатуре является сопряжение процессов возбуждения и сокращения, в клетках синусового- обеспечение пейсмейкерной активности, в клетках атриовентрикулярного узла- атриовентрикулярное проведение (таблица 1) [16, 21, 25, 26]. Потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа являются фармакологическими мишенями для блокаторов медленных кальциевых каналов производных фенилалкиламина, дигидропиридина и бензотиазепана.

Читайте также: