Клиника кожного лейшманиоза. Кожный лейшманиоз антропонозного типа

Добавил пользователь Skiper
Обновлено: 14.12.2024

ВЛ — висцеральный лейшманиоз

КМ — костный мозг

ЛУ — лимфатические узлы

Лейшманиозы — группа трансмиссивных болезней человека, преимущественно зоонозной природы, возбудителями которых являются простейшие, относящиеся к роду Leishmania, а переносчиками служат москиты (Diptera, Psychodidae, Phlebotominae). Лейшманиозы имеют очень широкое распространение. По данным ВОЗ, эндемичными по лейшманиозам являются 98 стран. В 2012 г. сообщено о его распространении в 102 странах. По оценкам ежегодно происходит 1,3 млн новых случаев инфицирования и от 20 тыс. до 30 тыс. случаев смерти [1]. Существуют 3 основных типа этой болезни. Кожный лейшманиоз — наиболее распространенная форма; около 95% случаев заражения кожным лейшманиозом происходит в Америке, в Средиземноморском бассейне, на Ближнем Востоке и в Средней Азии. Слизисто-кожный лейшманиоз наиболее часто регистрируется в Многонациональном государстве Боливия, Бразилии и Перу. Наиболее опасной формой является висцеральный лейшманиоз (ВЛ), известный также как кала-азар, который без лечения заканчивается смертельным исходом. По оценкам ВОЗ, в мире ежегодно происходит от 200 тыс. до 400 тыс. новых случаев заболевания ВЛ [1].

В Старом Свете распространены 3 разновидности ВЛ: восточно-африканский (Судан, Кения, Эфиопия); индийский — кала-азар (Индия, Непал, Бангладеш, страны Восточной Африки); средиземноморский (детский). Средиземноморский В.Л. (возбудитель Leishmania infantum) — заболевание с природной очаговостью. В условиях дикой природы резервуаром возбудителя в основном служат представители семейства собачьих (лисица, шакал, корсак), а в населенных пунктах — собаки. Переносчиками служат виды москитов, относящиеся к подродам Larroussius и Adlerius. Средиземноморским В.Л. болеют большей частью дети дошкольного возраста, реже взрослые. Заболевание характеризуется длительным течением с постепенным развитием лихорадки, увеличением селезенки, печени, иногда периферических лимфатических узлов (ЛУ), прогрессирующей анемией, лейкопенией, увеличением СОЭ, нарастающим истощением. По характеру течения различают острую и хроническую формы болезни. У взрослых продолжительность ВЛ до постановки диагноза составляет от 3 мес до 1 года, но в связи с отсутствием настороженности медицинских работников в отношении этого заболевания диагностика бывает и более поздней (1,5—3 года). У детей раннего возраста все симптомы нарастают более остро. У отдельных пациентов, главным образом взрослых, ВЛ протекает субклинически и может проявиться через 2—3 года и даже через 10 лет и более под действием провоцирующих факторов (ВИЧ-инфекция, системные заболевании т.д.). Иногда заболевание протекает в бессимптомной или стертой форме и заканчивается спонтанным выздоровлением. В некоторых регионах (страны Южной Европы, прилегающие к Средиземному морю) ВЛ протекает с кожными проявлениями [2, 3].

Первый случай ВЛ диагностирован Н.И. Осиновским у девочки в 1932 г., родившейся и постоянно жившей в Крыму (Севастополь) [5].

В 1960 г. А.Н. Митропольский и соавт. [6] наблюдали ВЛ у взрослого мужчины, который в течение 3 лет не выезжал из Ленинграда, а летом 1957 г. работал в районе Феодосии.

О.И. Келлина приводит сведения о 4 больных ВЛ, заразившихся в Крыму до 1990 г. [7, 8]. Один из них взрослый мужчина, постоянный житель Литовской ССР, с 3 по 21 августа 1967 г. был в туристическом автобусном путешествии по Крыму. Во время путешествия ночевал в палатках. Заболел в ноябре 1967 г., лечился в гематологических клиниках Клайпеды и Вильнюса. Диагноз В.Л. подтвержден при просмотре препаратов костного мозга (КМ) в ИМПиТМ им. Е.И. Марциновского, после чего больной прошел курс лечения солюсурьмином с благоприятным исходом. Другой случай выявлен в 1970 г. у девочки 1 года, которая в 2-месячном возрасте была привезена на восточный берег Крыма и в течение лета и осени 1969 г. там безвыездно жила. Заболела в декабре 1969 г. и с середины января 1970 г. в течение месяца находилась в Областной клинической больнице Симферополя с подозрением на ангину и сепсис, так как прогрессировали лихорадка, анемия, увеличение селезенки и печени. По подозрению на опухоль почки выполнена лапаротомия и удалена значительно увеличенная селезенка, а по результатам гистологического исследования ткани селезенки и ЛУ диагностирован «ретикулез». Больная получала интенсивное лечение антибиотиками, преднизолоном, витаминами, неоднократные переливания крови и плазмы и после некоторого улучшения была выписана. Вскоре началось ухудшение, и в конце мая ребенок был направлен на консультацию в Институт педиатрии АМН СССР, где по результатам анализа гистологических препаратов, доставленных из Симферополя, был предположен В.Л. При исследовании пунктата КМ диагноз подтвержден в ИМПиТМ им. Е.И. Марциновского. Несмотря на начатое лечение солюсурьмином, ребенок через несколько дней умер. Другой «крымский» случай выявлен в 1975 г. у больного 27 лет, жителя г. Киржач Владимирской области, который в 1968—1971 гг. жил в Феодосии. Почувствовал себя больным в феврале 1973 г. после гриппа, по поводу которого лечился в стационаре. Самочувствие постепенно ухудшалось, несколько раз получал амбулаторное лечение по поводу бронхита. С сентября 1973 г. лечился в больницах Владимира и Москвы с подозрением на заболевание крови. Клиническое течение ВЛ было типичным, однако диагноз установлен только через два с лишним года (диагноз подтвержден паразитологически и серологически в ИМПиТМ им. Е.И. Марциновского). Проведено специфическое лечение глюкантимом, исход выздоровление.

В настоящее время ВЛ является одной из оппортунистических инфекцией, уносящей жизни больных СПИДом в эндемичных регионах, а в некоторых из них основной причиной смерти лиц, инфицированных ВИЧ. В условиях пандемии ВИЧ-инфекции ВЛ приобретает еще большую актуальность, так как ВИЧ повышает риск развития заболевания в несколько сотен раз [11]. Быстрое распространение ВИЧ-инфекции приводит к упрощению схемы эпидемического процесса при ВЛ среди лиц, употребляющих инъекционные психотропные препараты, так как при этом возможна прямая передача возбудителя. Механизм взаимодействия лейшманий и ВИЧ синергический: оба возбудителя поражают одни и те же мишени — клетки моноцитарного ряда, играющие важную роль в иммунорегуляции, и усиливают действие друг друга [12]. Лейшмании, действуя совместно с ВИЧ, индуцируют хроническую иммунную активацию, что способствует повышению вирусной нагрузки ВИЧ и более быстрому прогрессированию болезни. В то же время вызванная ВИЧ иммуносупрессия способствует размножению лейшманий и развитию выраженных клинических проявлений, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

Первый такой случай в России подробно описан нами [13, 14] в 1997 г. у 39-летнего жителя г. Орехово-Зуево (Подмосковье), который с диагнозом «лихорадка неясного генеза» был госпитализирован в местную больницу в конце января 1997 г. после нарастающих в течение 4 мес лихорадки и диарейного синдрома. В связи с длительной лихорадкой, значительным увеличением паренхиматозных органов, признаками анемии произведена пункция КМ, в которой обнаружены лейшмании. Пациент с диагнозом «висцеральный лейшманиоз» переведен в инфекционное отделение больницы им. С.П. Боткина. При уточнении эпиданамнеза выяснилось, что больной в течение 16—17 лет почти ежегодно выезжал в район Коктебеля в Крыму, в июле—августе 1996 г. ходил в горы, посещал пещеры, где отмечал обилие москитов. Пределы СНГ никогда не покидал. Было начато лечение глюкантимом. Врачами отделения на коже пациента обнаружены предположительно элементы саркомы Капоши, что дало основание предположить у больного ВИЧ-инфекцию. Этот диагноз был подтвержден, и больного перевели в специализированное отделение для больных ВИЧ-инфекцией КИБ № 2 Москвы, где проведено тщательное обследование и лечение. Отмечали выраженные истощение, сплено- и гепатомегалию, глубокое угнетение костномозгового кроветворения. Кроме саркомы Капоши выявлены хроническая герпетическая инфекция, кандидоз пищевода. Количество лимфоцитов CD4+ резко снижено (50 клеток/мкл). В течение нескольких месяцев удалось достичь значительного улучшения состояния больного и полного излечения от В.Л. Больной выписан с рекомендациями вторичной профилактики ВЛ и продолжения приема антиретровирусной терапии (АРВТ), которые пациент игнорировал. В течение последующего полугода лихорадка возобновилась. Поиски возбудителя (в том числе лейшманий) результата не дали, пациент умер. При аутопсии выявлены признаки генерализованного туберкулезного процесса. Этот случай характеризует свойственное ВИЧ-инфекции течение на поздних стадиях болезни, когда наблюдается сочетание сразу нескольких оппортунистических поражений в результате глубокого иммунодефицита.

В 2015 г. авторами из Санкт-Петербурга [15] опубликовано подробное описание случая ВЛ у больного ВИЧ-инфекцией с выраженным иммунодефицитом, который в 2011 г. ошибочно расценен как пустуло-пятнистая форма гистоплазмоза кожи, поскольку у больного с 2008 г. регистрировались элементы сыпи с подсыпаниями. В дальнейшем пациента неоднократно госпитализировали, проводили консультации специалистов, лечение противогрибковыми препаратами и АРВТ. В 2013 г. по результатам консультаций препаратов биопсии кожи получено заключение о типичной морфологической картине лейшманиоза, при полимеразной цепной реакции обнаружена ДНК Leishmania donovani complex, а в последующем в пунктате КМ обнаружены L. infantum. На фоне лечения амфотерицином В удалось достичь улучшения, однако пациент умер в результате передозировки наркотика. В эпиданамнезе этого пациента — отдых в Крыму в 2008 г. Данный случай демонстрирует сложность диагностики ВЛ у пациента с ВИЧ-инфекцией и «необычное» его течение: сочетание висцеральных и кожных поражений, что довольно характерно при выраженном иммунодефиците. У больных ВИЧ-инфекцией могут наблюдаться как классические симптомы ВЛ (хотя бы часть из них), так и атипичные признаки. У больных ВИЧ-инфекцией ВЛ часто протекает с кожными высыпаниями, возможно изъязвление элементов, как в следующем наблюдении.

В 2009 г. случай сочетания ВЛ и ВИЧ-инфекции выявлен в Сумской области (Украина) [9, 18] у 40-летнего жителя Конотопа, уроженца Узбекистана (на родине не был с 1991 г.). В течение 8 лет он проживал в Крыму, а последние 2 года — в Сумской области. В декабре 2007 г. диагностирован туберкулез легких, в связи с чем пациент проходил лечение в туберкулезном стационаре, где установлен диагноз ВИЧ-инфекции, о котором в дальнейшем пациент умолчал. В январе 2009 г. лечился в дерматологическом отделении («аллергический контактный дерматит»). В апреле 2009 г. по поводу острого бронхита госпитализирован в терапевтическое отделение. При госпитализации состояние тяжелое, отмечались выраженная интоксикация, кахексия, гепатоспленомегалия, анемия, лейкопения, лимфаденопатия, оральный кандидоз, ангулярный хейлит, герпетические высыпания на лице, в связи с чем проведено обследование на ВИЧ-инфекцию, диагноз которой подтвердился. В иммунном статусе — признаки глубокого иммунодефицита (число лимфоцитов CD4+ 38 в 1 мкл). С диагностической целью произведена стернальная пункция, в пунктате обнаружены лейшмании. Для дальнейшего лечения больного перевели в Сумскую областную клиническую инфекционную больницу, в которой проводили терапию амфотерицином В, а затем глюкантимом. В последующем с клиническим выздоровлением по ВЛ больной выписан из стационара. Из эпиданамнеза установлено, что в течение 1998—2007 гг. больной работал в кафе на побережье в Алуштинском районе Крыма.

Одним из обязательных условий существования паразитарных систем лейшманиозов, в том числе ВЛ, является совпадение ландшафтной приуроченности паразита, резервуара и переносчика, что и определяет закономерности их распространения. Паразитарная система ВЛ состоит из возбудителя (L. infantum), резервуара и переносчика. Ландшафтно-климатические условия Крыма благоприятны для существования паразитарной системы В.Л. Наиболее вероятным резервуаром и источником заражения людей в природных условиях Крыма может быть лисица, которая является доказанным резервуаром возбудителя ВЛ во многих регионах ареала этого заболевания. Лисица широко распространена на территории полуострова и часто встречается в большом количестве в непосредственной близости от населенных пунктов. Не исключено и возможное участие в поддержании эпизоотии ВЛ барсуков, которые также распространены в горной части Крыма. Барсук является доказанным носителем L. infantum в Грузии [8]. Вполне возможно вовлечение в эпизоотический процесс и собак, которые могут выступать в роли вида-усилителя как резервуар возбудителя в населенных пунктах. По данным литературы, в фауне москитов Крыма присутствуют P. (Lar.) neglectus, P. (Lar.) perfiliewi, P. (Adl.) balcanicus, P. (Adl.) longiductus [19, 20]. Эти виды охотно нападают на людей и являются переносчиками возбудителя ВЛ во многих регионах в пределах ареала этого заболевания [21, 22]. Однако наиболее вероятным переносчиком является P. neglectus, поскольку наличие в Крыму остальных перечисленных видов в настоящее время находится под сомнением.

Приведенные данные о местных спорадических случаях ВЛ в Крыму, регистрируемых как в прошлом, так и в настоящее время, обусловливают необходимость изучения всех компонентов паразитарной системы ВЛ на этой территории Российской Федерации. ВЛ в отсутствие своевременной диагностики и адекватного лечения приводит к смерти больного. Группой риска являются преимущественно дети, часто младших возрастных групп. Значительному риску подвергаются ВИЧ-инфицированные лица: как видно в представленных нами наблюдениях, у больных ВИЧ-инфекцией часто отмечается атипичное течение или сочетание атипичных и типичных признаков ВЛ, что в отсутствие настороженности медицинских работников приводит к поздней диагностике этого заболевания. Знания о распространении, природных и синантропных источниках инфекции, переносчиках и возбудителе, а также об особенностях клинического течения болезни должны способствовать совершенствованию системы эпиднадзора за ВЛ в Крыму.

Лейшманиозы

Лейшманиоз представляет собой протозойную инфекцию с трансмиссивным механизмом распространения, характеризующуюся поражением кожных покровов или внутренних органов внутриклеточными паразитами - лейшманиями. Лейшманиозы подразделяют на висциральные, протекающие с поражением легких, печени, селезенки, сердца, и кожные, проявляющиеся трансформирующимися в очаги изъязвления папулами. Диагностика лейшманиоза осуществляется путем выявления лейшманий в крови пациента (при висцеральной форме) или в отделяемом кожных элементов (при кожной форме).

Общие сведения

Характеристика возбудителя

Лейшманиоз вызываются семнадцатью из более чем двадцати видов простейших паразитов рода Leishmania. Лейшмании развиваются внутри клеток хозяина (преимущественно в макрофагах и элементах ретикулоэндотелиальной системы). В течение своего жизненного цикла им необходимо сменить двух хозяев. В организме позвоночных животных лейшмании находятся в безжгутиковой форме, развиваясь в жгутиковую форму в теле членистоногого. Лейшмании отличаются резистентностью к антибиотикам, и чувствительны к препаратам пятивалентной сурьмы.

Подавляющее большинство лейшманиозов - зоонозы (резервуаром и источником инфекции являются животные), только два вида - антропонозы. Виды животных, участвующих в распространении лейшманиоза, довольно ограничены, поэтому инфекция является природно-очаговой, распространяется в пределах обитания соответствующей фауны: грызунов песчаниковых видов, псовых (лисы, собаки, шакалы), а также переносчиков - москитов. Преимущественно очаги лейшманиоза располагаются в странах Африки и Южной Америки. Большинство из них - развивающиеся, среди 69 стран, где распространен лейшманиоз, 13 являются беднейшими странами мира.

Человек является источником инфекции в случае поражения кожной формой лейшмании, при этом москиты получают возбудителя с отделяемым кожных язв. Висцеральная лейшмания в подавляющем большинстве случаев является зоонозной, москиты заражаются от больных животных. Заразность москитов отсчитывается с пятого дня попадания лейшманий в желудок насекомого и сохраняется пожизненно. Человек и животные контагиозны в течение всего срока пребывания возбудителя в организме.

Лейшманиоз передается исключительно с помощью трансмиссивного механизма, переносчики - москиты, получают инфекцию, питаясь кровью больных животных, и переносят здоровым особям и людям. Человек обладает высокой восприимчивостью к инфекции, после перенесения кожного лейшманиоза сохраняется продолжительный стойкий иммунитет, висцеральная форма такового не формирует.

Патогенез

Возбудитель проникает в толщу кожи человека при укусе москита, формируя в области входных ворот лейшманиозную гранулему. Впоследствии, при висцеральной форме инфекции гранулема рассасывается, а при кожной - прогрессирует в язву. Лейшмании разносятся по организму с током лимфы, поражая регионарные лимфатические узлы. Вдоль лимфатического сосуда паразиты могут формировать лейшманиомы - ряд последовательно располагающихся специфических язв.

В Южной Америке отмечаются формы лейшмании, протекающие с поражением слизистых оболочек ротовой полости, носоглотки и верхних дыхательных путей с грубой деформацией глубоких тканей и развитием полипозных образований. Висцеральная форма лейшманиоза развивается в результате рассеивания возбудителя по организму и попадания в печень, селезенку, костный мозг. Реже - в кишечную стенку, легкие, почки и надпочечники.

Возникающий иммунный ответ подавляет инфекцию, при этом заболевание протекает латентно, либо с маловыраженной симптоматикой. При иммунодефиците, сниженных защитных свойствах лейшманиоз прогрессирует, протекает с выраженной клиникой интоксикационного синдрома, лихорадкой. Размножение паразитов в печени способствуют замещению гепатоцитов фиброзной тканью, в селезенке отмечают атрофию пульпы с участками инфарктов и некротизации. Вследствие поражения костного мозга развивается анемия. В целом висцеральный лейшманиоз, прогрессируя, вызывает общую кахексию.

Классификация

Лейшманиозы подразделяются на висцеральные и кожные формы, каждая форма, в свою очередь, разделяется на антропонозы и зоонозы (в зависимости от резервуара инфекции). Висцеральные зоонозные лейшманиозы: детский кала-азар (средиземноморско-среднеазиатский), лихорадка дум-дум (распространена в восточной Африке), носоглоточный лейшманиоз (кожно-слизистый, лейшманиоз Нового Света).

Индийский кала-азар является висцеральным антропонозом. Кожные формы лейшманиоза представлены болезнью Боровского (городской антропонозный тип и сельский зооноз), пендинской, ашхабадской язвами, багдадским фурункулом, эфиопским кожным лейшманиозом.

Симптомы лейшманиоза

Висцеральный средиземноморско-азиатский лейшманиоз

Инкубационный период этой формы лейшманиоза составляет от 20 дней до нескольких (3-5) месяцев. Иногда (довольно редко) затягивается до года. У детей раннего возраста в этот период может отмечаться первичная папула в месте внедрения возбудителя (у взрослых встречается в редких случаях). Инфекция протекает в острой, подострой и хронической формах. Острая форма обычно отмечается у детей, характеризуется бурным течением и без должной медицинской помощи заканчивается летально.

Чаще всего встречается подострая форма заболевания. В начальном периоде отмечается постепенное нарастание общей слабости, разбитости, повышенной утомляемости. Отмечается снижение аппетита, побледнение кожи. В этом периоде при пальпации можно выявить некоторое увеличение размеров селезенки. Температура тела может подниматься до субфебрильных цифр.

Подъем температуры до высоких значений говорит о вступлении заболевания в период разгара. Лихорадка имеет неправильный или волнообразный характер, продолжается в течение нескольких дней. Приступы лихорадки могут сменяться периодами нормализации температуры или снижения до субфебрильных значений. Такое течение обычно продолжается 2-3 месяца. Лимфатические узлы увеличены, отмечается гепато- и, в особенности, спленомегалия. Печень и селезенка при пальпации умеренно болезненны. При развитии бронхоаденита отмечается кашель. При такой форме нередко присоединяется вторичная инфекция дыхательной системы и развивается пневмония.

С прогрессированием заболевания отмечается усугубление тяжести состояния больного, развивается кахексия, анемия, геморрагический синдром. На слизистых оболочках ротовой полости возникают некротизированные участки. Ввиду значительного увеличения селезенки происходит смещение сердца вправо, тоны его глухие, ритм сокращений ускорен. Отмечается склонность к падению периферического артериального давления. С прогрессированием инфекции формируется сердечная недостаточность. В терминальном периоде больные кахексичны, кожные покровы бледные и истонченные, отмечаются отеки, выражена анемия.

Хронический лейшманиоз протекает латентно, либо с незначительной симптоматикой. Антропонозный висцеральный лейшманиоз может сопровождаться (в 10% случаев) появлением на коже лейшманоидов - мелких папиллом, узелков или пятен (иногда просто участки со сниженной пигментацией), содержащих возбудителя. Лейшманоиды могут существовать годами и десятилетиями.

Кожный зоонозный лейшманиоз (болезнь Боровского)

Распространен в тропическом и субтропическом климате. Инкубационный период его составляет 10-20 дней, может сокращаться до недели и удлиняться до полутора месяцев. В области внедрения возбудителя при этой форме инфекции обычно формируется первичная лейшманиома, первоначально имеющая вид розовой гладкой папулы около 2-3 см в диаметре, в дальнейшем прогрессирующей в безболезненный или малоболезненный при надавливании фурункул. Спустя 1-2 недели в лейшманиоме формируется некротический очаг, и вскоре образуется безболезненное изъязвление с подрытыми краями, окруженное валиком инфильтрированной кожи с обильным отделяемым серозно-гнойного или геморрагического характера.

Вокруг первичной лейшманиомы развиваются вторичные «бугорки обсеменения», прогрессирующие в новые язвы и сливающиеся в единое изъязвленное поле (последовательная лейшманиома). Обычно лейшманиомы появляются на открытых участках кожных покровов, их количество может колебаться от единичной язвы до десятков. Нередко лейшманиомы сопровождаются увеличением регионарных лимфоузлов и лимфангитом (обычно безболезненным). Спустя 2-6 месяцев язвы заживают, оставляя рубцы. В целом заболевание, как правило, длиться около полугода.

Диффузно-инфильтрирующий лейшманиоз

Отличается значительной распространенной инфильтрацией кожи. Со временем инфильтрат регрессирует, не оставляя последствий. В исключительных случаях отмечаются мелкие язвы, заживающие без заметных рубцов. Такая форма лейшманиоза достаточно редка, обычно отмечается у пожилых лиц.

Туберкулоидный кожный лейшманиоз

Наблюдается в основном у детей и молодых людей. При этой форме вокруг послеязвенных рубцов или на них появляются мелкие бугорки, могущие увеличиваться в размерах и сливаться друг с другом. Изъязвляются такие бугорки редко. Язвы при этой форме инфекции оставляют значительные рубцы.

Антропонозная форма кожного лейшманиоза

Характеризуется продолжительным инкубационным периодом, который может достигать нескольких месяцев и лет, а также медленным развитием и умеренной интенсивностью кожных поражений.

Осложнения лейшманиоза

Длительно протекающий лейшманиоз прогрессирует с развитием пневмонии, нефритов, агранулоцитоза, геморрагического диатеза, а также может осложняться гнойно-некротическими воспалениями.

Диагностика лейшманиоза

Общий анализ крови при лейшманиозе показывает признаки гипохромной анемии, нейтропении и анэозинофилии при относительном лимфоцитозе, а также пониженную концентрацию тромбоцитов. СОЭ повышена. Биохимический анализ крови может показать гипергаммаглобулинемию. Выделение возбудителя кожного лейшманиоза возможно из бугорков и язв, при висцеральном - лейшмании обнаруживаются в посеве крови на стерильность. При необходимости для выделения возбудителя производят биопсию лимфоузлов, селезенки, печени.

В качестве специфической диагностики осуществляют микроскопическое исследование, бакпосев на питательной среде NNN, биопробы на лабораторных животных. Серологическая диагностика лейшманиоза проводится с применением РСК, ИФА, РНИФ, РЛА. В периоде реконвалесценции отмечается позитивная реакция Монтенегро (кожная проба с лейшманином). Производится при эпидемиологических исследованиях.

Лечение лейшманиоза

Этиологическое лечение лейшманиоза заключается в применении препаратов пятивалентной сурьмы. При висцеральной форме их назначают внутривенно с нарастанием дозировки на 7-10 дней. В случае недостаточной эффективности терапию дополняют амфотерицином В, вводимым с 5% раствором глюкозы внутривенно медленно. На ранних стадиях кожного лейшманиоза бугорки обкалывают мономицином, сульфатом берберина или уротропином, а также назначают эти препараты в виде мазей и примочек.

Сформировавшиеся язвы являются показанием к назначению мирамистина внутримышечно. Для ускорения заживления язв эффективна лазерная терапия. Препаратами резерва при лейшманиозе являются амфотерицин В и пентамидин, их назначают в случаях рецидивирования инфекции и при резистентности лейшманий к традиционным средствам. Для повышения эффективности терапии можно добавить человеческий рекомбинантный гаммаинтерферон. В некоторых случаях бывает необходимо хирургическое удаление селезенки.

Прогноз и профилактика лейшманиоза

При легко протекающем лейшманиозе возможно самостоятельное выздоровление. Благоприятен прогноз при своевременном выявлении и должных медицинских мерах. Тяжелые формы, инфицирование лиц с ослабленными защитными свойствами, отсутствие лечения значительно ухудшают прогноз. Кожные проявления лейшманиоза оставляют косметические дефекты.

Профилактика лейшманиоза включает меры по благоустройству населенных пунктов, ликвидацию мест расселения москитов (свалок и пустырей, затопленных подвальных помещений), дезинсекцию жилых помещений. Индивидуальная профилактика заключается в использовании репеллентов, других средств защиты от укусов москитов. При обнаружении больного производят химиопрофилактику пириметамином в коллективе. Специфическая иммунная профилактика (вакцинация) производится лицам, планирующим посещение эпидемически опасных районов, а также неимунному населению очагов инфекции.

Висцеральный лейшманиоз ( Кала-азар , Лихорадка дум-дум , Черная лихорадка )

Висцеральный лейшманиоз - это хроническое инфекционное протозойное заболевание с поражением печени и селезенки, развитием анемии и кахексии. Другими симптомами являются лихорадка, увеличение лимфоузлов, кожные проявления. Диагностика включает выявление возбудителя из крови и биоптатов внутренних органов, реже путем биопроб на грызунах, поиск антител к возбудителю. Лечение состоит из курса этиотропных препаратов (преимущественно пятивалентной сурьмы) и коррекции органных дисфункций в качестве симптоматической терапии. В некоторых случаях показаны гемотрансфузии.

МКБ-10

Висцеральный лейшманиоз (лихорадка дум-дум, кала-азар, черная лихорадка) принадлежит к трансмиссивным инфекциям, вызываемым простейшими. В 1903 году английский патолог Лейшман совместно с итальянским ученым Донованом описал морфологию органных поражений и выделил возбудителя. В честь исследователей инфекционный агент получил своё название Leishmania donovani. Болезнь наиболее распространена в тропических и субтропических странах, сезонный рост заболеваемости зависит от особенностей жизненного цикла переносчика и приходится на период с мая по ноябрь.

Причины

Возбудитель инфекции - простейший паразитический микроорганизм лейшмания. Источниками и резервуарами инфекции служат теплокровные дикие и домашние животные (грызуны, ленивцы, лисы, собаки), люди. Путь инфицирования преимущественно трансмиссивный, переносчики - самки москитов рода Phlebotomus. Имеются данные о единичных случаях заражения при переливаниях крови, передачи лейшманий от матери плоду, при использовании нестерильного медицинского инструментария и игл во время внутривенного введения наркотических средств.

В своем развитии лейшманиям необходимо пройти две стадии: безжгутиковую и жгутиковую в организме человека либо животного и переносчика соответственно. Амастиготы обитают внутри клеток, лишены способности к перемещению, промастиготы имеют жгутики для активных движений в пространстве. Находясь внутри самки москита, лейшмании активно размножаются в пищеварительном канале насекомого, после чего перемещаются к хоботку. Наиболее подвержены заражению дети до 5 лет, молодые мужчины, сельскохозяйственные работники, туристы, пациенты с ВИЧ-инфекцией, онкопатологиями.

В месте укуса переносчика формируется первичный аффект в виде гранулемы, которая состоит из макрофагов с размножающимися внутри лейшманиями, ретикулоцитов, эпителиоцитов и гигантских клеток. Через некоторое время гранулема подвергается обратному развитию, реже рубцеванию, а находящиеся в макрофагах возбудители с током лимфы и крови попадают во внутренние органы. При нормальном состоянии иммунной системы происходит разрушение пораженных клеток. В случае иммунодефицита лейшмании размножаются с увеличенной скоростью, поражают паренхиматозные органы.

Это приводит к возникновению воспалительных изменений, активному фиброзированию и увеличению размеров органов. В печеночной ткани при патогистологическом исследовании обнаруживаются участки интерлобулярного фиброза и дистрофия гепатоцитов, в лимфатических узлах - дистрофические изменения зародышевого центра и аплазия костного мозга, в селезенке - атрофия пульпы, зоны инфарктов, некроза и геморрагических инфильтратов. При длительном течении висцерального лейшманиоза возникает амилоидоз внутренних органов.

Разделение висцерального лейшманиоза на сельский и городской виды подразумевает разные источники инфекции (домашние и дикие животные), а также тяжесть течения патологии - считается, что при городском типе болезнь протекает доброкачественнее. Выделяют острый, подострый и хронический варианты органного лейшманиоза. Наиболее благоприятным течением отличается хроническая форма, острый тип данной протозойной инфекции чаще всего встречается у детей, характеризуется бурным развитием симптомов и нередкими летальными исходами. Для подострого варианта типично наличие осложнений.

Симптомы висцерального лейшманиоза

Инкубационный период составляет от 20 дней до 1 года, чаще 3-5 месяцев. Для манифестации болезни характерно постепенное начало, появление кожной папулы бледно-розового цвета на месте внедрения возбудителя, сменяющейся участком депигментации (лейшманоид). Отмечается слабость, беспричинная усталость, снижение аппетита, похудание. В дальнейшем присоединяется лихорадка до 39-40° C, которая протекает с чередованием высокой и нормальной температуры тела на продолжении нескольких месяцев.

Наблюдается безболезненное увеличение всех групп лимфатических узлов, изменение их консистенции до плотно-эластической. Пациенты с висцеральным лейшманиозом почти всегда отмечают тяжесть и дискомфорт в подреберьях. При прогрессировании болезни наблюдается гепатоспленомегалия с появлением отеков и увеличением живота. Снижается количество выделяемой мочи. В связи с развитием гиперспленизма и поражения костного мозга возникают кровотечения. Обнаруживается одышка, язвенно-некротические поражения ротовой полости, бледность кожи, нарушения дефекации.

Осложнения

Наиболее частые осложнения (тромбогеморрагический синдром, гранулоцитопения, агранулоцитоз) связаны с поражением кроветворной системы, следствием чего является некроз миндалин, слизистой рта и десен (нома). Отечно-асцитический синдром при висцеральном лейшманиозе возникает из-за вовлечения печени, сопровождается хронической сердечной недостаточностью, нарушениями в работе ЖКТ (энтероколитом), нефритом, снижением либидо, олиго- и аменореей. Характерны случаи бактериальной пневмонии ввиду высокого стояния диафрагмы и снижения дыхательной емкости легких. К редким осложнениям относят разрывы селезенки, геморрагический шок, ДВС-синдром.

Диагностика

Определение висцеральной формы лейшманиоза требует осмотра инфекциониста, по показаниям назначаются консультации других специалистов. Важно уточнить у пациента факт пребывания в эндемичных зонах земного шара в течение предшествующих пяти лет, наличие вакцинации от лейшманиоза, род профессиональных занятий. Лабораторные и инструментальные методы верификации болезни включают в себя:

Физикальное исследование. Во время объективного осмотра обращает на себя внимание бледность, сухость, истончение кожи, наличие язв в полости рта. Лимфоузлы плотные, увеличенные, безболезненные. При аускультации тоны сердца приглушены, выслушивается тахикардия, шумы, в легких могут определяться участки ослабленного дыхания. Пальпация живота безболезненна, размеры селезенки и печени резко увеличены. Часто обнаруживаются периферические отеки, асцит.
Лабораторные исследования. Признаками лейшманиоза в общем анализе крови служат анемия, пойкилоцитоз, анизоцитоз, лейкопения, нейтропения, анэозинофилия, тромбоцитопения, резкое ускорение СОЭ. Биохимические параметры изменены в сторону повышения АЛТ, АСТ, СРБ, креатинина и мочевины, гипоальбуминемии. Наблюдается увеличение времени свертывания крови. В общеклиническом анализе мочи отмечается повышение плотности мочевого осадка, протеинурия, гематурия.
Выявление инфекционных агентов. Для обнаружения лейшманий проводится микроскопия, посев биологических препаратов и крови, реже биопробы на хомячках. Серологическая диагностика (ИФА) направлена на выявление противолейшманиозных антител. Использование внутрикожной пробы Монтенегро является косвенным методом подтверждения диагноза в период реконвалесценции, применяется при эпидемиологических исследованиях в популяции.
Инструментальные методики. Рентгенография ОГК выполняется для исключения пневмонии, туберкулезного поражения. Сонография брюшной полости визуализирует увеличение размеров печени, селезенки, признаки портальной гипертензии, наличие асцита. УЗИ и биопсию лимфатических узлов, стернальную пункцию, трепанобиопсию костного мозга, диагностическую торакоскопию и лапароскопию осуществляют по показаниям.

Дифференциальную диагностику лейшманиоза внутренних органов проводят с малярией, для которой характерна желтуха и триада «озноб-жар-пот»; бруцеллезом с его патогномоничными поражениями опорно-двигательного аппарата, нервной, репродуктивной, сердечно-сосудистой систем и кожи; брюшным тифом, клиническими особенностями которого являются тифозный статус, относительная брадикардия и парез кишечника. Для гриппа характерно острое начало и присоединение симптомов поражения верхних отделов респираторного тракта, а также сезонность в холодное время года.

Туберкулез проявляется длительным субфебрилитетом, редко сухим кашлем и симптомами дисфункции вовлеченных в патологический процесс органов; часто диагноз верифицируется только лабораторно-инструментальными методиками. Схожесть клинических симптомов заболевания наблюдается с такими патологиями, как лейкоз и лимфогранулематоз, при данных патологиях диагностическими критериями становятся данные анализов крови и биопсии костного мозга. Сепсис клинически протекает схоже, но обычно имеет первичный очаг поражения (рана, гнойное образование и др.).

Лечение висцерального лейшманиоза

Пациенты с данным заболеванием госпитализируются в стационар. В обязательном порядке необходимо ограничить возможность контакта с москитами, поэтому над кроватями и в оконных проемах устанавливают противомоскитные сетки. Постельный режим показан до устойчивых нормальных цифр температуры тела в течение 3-5 дней, из-за риска разрыва селезенки при её значительном увеличении не рекомендуются резкие наклоны, повороты, поднятие тяжестей более 10 кг. Режим питания предусматривает высококалорийную, богатую белками пищу, водная нагрузка подбирается индивидуально.

Этиотропная терапия висцерального лейшманиоза должна включать препараты сурьмы (натрия стибоглюконат) либо пентамидин, милтефозин, липосомальный амфотерицин В. Некоторые исследования показали эффективность терапевтического приема производных пятивалентной сурьмы в сочетании с сульфатом паромомицина, при этом сокращается длительность курса лечения. Пациентам с осложнениями, ВИЧ-инфекцией, тяжелыми сопутствующими болезнями рекомендовано курсовое введение амфотерицина В как первой линии лечения висцерального лейшманиоза.

Выраженная анемия является показанием для эритроцитарных гемотрансфузий, реже требуется введение тромбомассы и донорских лейкоцитов. Коррекция анемии заключается в длительном приеме препаратов железа, по показаниям - колониестимулирующих факторов. Симптоматическое лечение предполагает дезинтоксикацию, прием жаропонижающих средств (аспирин - с осторожностью), антибиотиков в случае присоединения вторичных инфекций. Важной составляющей лечения является борьба с отеками, в числе прочего в план терапии включаются мочегонные средства и растворы альбумина.

Прогноз и профилактика

Прогноз при ранней диагностике благоприятный за исключением случаев болезни у ВИЧ-инфицированных пациентов - у данной категории больных даже слабопатогенные штаммы лейшманий вызывают органные поражения. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней, наблюдение за реконвалесцентами занимает 4-6 месяцев из-за возможных рецидивов лейшманиоза. У 17% пролеченных пациентов в течение 5 лет после выздоровления могут обнаруживаться симптомы посткала-азарного дермального лейшманиоза, протоколы диагностики и лечения для которого окончательно не разработаны.

Специфическая профилактика заключается в плановом введении живой вакцины, рекомендована лицам, проживающим или планирующим длительное либо кратковременное пребывание на эндемичных территориях, туристам. Введение препарата необходимо осуществлять зимой или осенью минимум за три месяца до поездки. Неспецифические меры предотвращения висцерального лейшманиоза включают своевременное выявление, изоляцию и лечение больных, использование противомоскитных сеток, вакцинацию собак, устранение свалок, меры дезинсекции и дератизации. Борьба с москитами заключается, в том числе, в осушении болот, подвалов и овощехранилищ.

4. A Treatment outcomes of visceral leishmaniasis in Ethiopia from 2001 to 2017: a systematic review and meta-analysis / Eyob Alemayehu Gebreyohannes, Akshaya Srikanth Bhagvathula, Tadesse Melaku Abegaz// Infect Dis Poverty - 2018 - №7.

Кожный лейшманиоз ( Болезнь Боровского )

Кожный лейшманиоз - это инфекционная болезнь, вызываемая простейшими и сопровождающаяся поражением кожных покровов, реже слизистых оболочек. Характерным признаком являются язвы на месте внедрения возбудителя. Температурная реакция организма варьируется в широких пределах, другие признаки заболевания выявляются очень редко. Диагностика базируется на обнаружении возбудителя и антител к нему. Лечение проводится с помощью этиотропных препаратов и симптоматических мероприятий. В некоторых случаях необходимо хирургическое вмешательство, криодеструкция или лазеротерапия.

Кожный лейшманиоз (болезнь Боровского) представляет собой инфекцию, передающуюся преимущественно трансмиссивным путем. Эта болезнь известна с древности, впервые была описана английским врачом Пококом в 1745 году. Более полную клиническую характеристику нозологии дал русский хирург Боровский в 1898 году. Сам возбудитель - лейшмания - обязан своим названием английскому патологу Лейшману, который в 1903 году описал этого простейшего практически параллельно с итальянским исследователем Донованом. Патология распространена в тропических странах, сезонность связана с активностью переносчиков - с мая по ноябрь.

Возбудитель инфекции - паразит Leishmania, относящийся к простейшим. Самыми распространенными видами являются L. tropica, L. major, L. aethiopica, L. infantum, L. mexicana, L. amazonensis, L. braziliensis. Резервуарами паразитов в природе служат москиты, енотовидные собаки, ленивцы, грызуны, лисы и дикобразы. Основным способом заражения является трансмиссивный путь, реализуемый с помощью переносчиков - москитов, реже песчаных мух.

Микроорганизм нуждается в смене двух хозяев для размножения, при этом безжгутиковая фаза развития проходит в организме людей либо животных, а жгутиковая - в пищеварительном тракте самки москита. При укусе переносчик срыгивает в ранку лейшманий, которые внедряются в толщу кожи. Другие пути инфицирования (вертикальный, при гемотрансфузиях и оперативных вмешательствах) встречаются редко. Группами риска по кожному лейшманиозу являются дети, сельские жители, путешественники, ВИЧ-инфицированные лица и онкологические больные. Чаще всего заболевают молодые мужчины и пожилые женщины.

После проникновения в толщу дермы лейшмании поглощаются макрофагами, внутри которых могут размножаться. Для контроля репликации возбудителя в организме CD8 + Т-лимфоциты в большом количестве продуцируют фактор некроза опухоли и интерферон гамма, с помощью которых пораженные клетки кожи и макрофаги начинают индуцировать производство собственных микробицидных эффекторов, способных уничтожать лейшманий. CD8 + -лимфоциты играют значительную роль в патогенезе болезни - они активно уничтожают пораженные клетки, но не действуют на самих внутриклеточных паразитов.

Роль В-лимфоцитов изучается; ряд исследований показали возможность длительной персистенции заболевания из-за стимуляции В-лимфоцитами CD4 + -клеток и возникновения избыточной продукции как провоспалительных, так и регуляторных цитокинов. При гистологическом исследовании обнаруживаются воспалительные инфильтраты переменной интенсивности с диффузным или очаговым распределением, характеризующиеся преобладанием лимфоцитов, гистиоцитов и плазматических клеток с зонами спонгиоза, паракератоза и псевдоэпителиоматозной гиперплазии. В области поражения определяются язвы, очаговая зона некроза и хорошо организованные гранулемы.

Кожный лейшманиоз может быть распространенным (диффузным) либо локализованным. Реже встречается кожно-слизистая форма болезни (эспундия), при которой происходит поражение слизистых оболочек рта и носоглотки. В отдельных случаях в процесс вовлекаются дыхательные пути, в частности - гортань. При этом варианте течения возникает обезображивание и деформация лица, возможна гибель от дыхательной недостаточности. Сохраняется деление болезни на городской и сельский лейшманиоз - считается, что при первом типе течение язвенного процесса медленнее, чем при втором, а заражение происходит из-за больных собак и грызунов соответственно.

Симптомы кожного лейшманиоза

Инкубационный период городской формы патологии длится от 10 суток до года, чаще - 3-5 месяцев; для сельского варианта время инкубации может сокращаться до 1-8 недель. Начало болезни постепенное, с лихорадкой до 38°C. Острый дебют характерен для маленьких детей и ВИЧ-позитивных пациентов, часто приводит к кожно-висцеральному поражению и гибели. На месте укуса москита появляется бурого цвета бугорок, который постепенно вырастает до 2-х и более сантиметров, покрывается мелкими чешуйками (лейшманиома). Затем образование продолжает свой рост и через полгода изъязвляется с появлением характерного слизисто-гнойного отделяемого. Заживление язвы завершается образованием рубца.

Сельская форма болезни протекает гораздо быстрее и агрессивнее: лейшманиомы практически сразу переходят в язвенную стадию с формированием дочерних бугорков, через 2-4 месяца дно язвы начинает напоминать рыбью икру и центробежно заживать с появлением рубцового дефекта. Лимфатические сосуды воспаляются, пальпируются в виде твердых узлов-бусин, часть из которых вскрывается. После перенесенного городского кожного варианта в редких случаях отмечается хроническое течение процесса с образованием небольших бугорков около рубца, которые не изъязвляются и могут персистировать всю жизнь человека.

Наиболее частыми осложнениями несвоевременно диагностированного кожного лейшманиоза являются участки гиперпигментации и рубцы на месте лейшманиом. Помимо косметического дефекта рубцовые изменения могут приводить к инвалидности (особенно при расположении на слизистых). Реже встречаются кровотечения, вызванные расплавлением сосуда на дне язвы, и вторичные гнойные процессы. При длительном течении, обширном поражении, коморбидной патологии возможно формирование хронической венозной недостаточности, лимфостаза и рецидивирующей рожи. При вовлечении надгортанника может наблюдаться ложный круп.

Диагноз кожной формы лейшманиоза верифицируется инфекционистом, по показаниям назначаются консультации других специалистов. Обязательным является тщательный сбор эпидемиологического анамнеза на предмет пребывания в тропических зонах. В ходе диагностического поиска применяются следующие инструментальные и лабораторные методики:

Физикальное исследование. Поражение кожи при лейшманиозе визуализируется как язвенный дефект с приподнятыми краями, краевыми «карманами» и гнойно-серозным отделяемым. Дно образования может быть зернистым, форма - неправильная. Иногда видны дочерние папулы. Пальпируются воспаленные лимфатические сосуды в форме плотных узловатых тяжей. Регионарные лимфоузлы увеличиваются редко.
Лабораторные исследования. В общеклиническом анализе крови маркеры кожного лейшманиоза отсутствуют. При присоединении вторичной инфекции возможен лейкоцитоз, при переходе в висцеральную форму - анемия, тромбоцитопения. Биохимические показатели обычно находятся в пределах нормы. Изменения в общем анализе мочи нехарактерны.
Выявление инфекционных агентов. ПЦР-исследование отпечатков кожных язв и гистологических материалов папул позволяет обнаружить лейшманий. Для определения возбудителя проводится микроскопия, посев биологических препаратов, биопробы. ИФА крови свидетельствует о наличии антител к возбудителю. Внутрикожная проба Монтенегро является косвенным методом подтверждения диагноза, используется в период выздоровления.
Инструментальные методики. Рентгенография или КТ органов грудной клетки показана пациентам с подозрением на туберкулезное поражение. УЗИ лимфатических сосудов и узлов выполняется с целью дифференциальной диагностики, сонография мягких тканей рекомендована при выраженном отеке. УЗИ органов брюшной полости необходимо при подозрении на сочетание с висцеральной формой болезни.

Дифференциальную диагностику кожного лейшманиоза проводят с сибирской язвой, дермальной формой чумы, туберкулеза и туляремии. Эти заболевания имеют проявления в виде язвенных дефектов: болезненные (чума), с некротическими зонами (сибиреязвенные), шелушащимися краями (туляремия). Сифилитический шанкр обычно располагается на половых органах и слизистых, безболезненный, твердый. Псориатические бляшки представляют собой участки воспаленной кожи с серебристым шелушением. Системная красная волчанка классически манифестирует в виде макулопапулезной «бабочки» на лице, реже в виде красных дисков с шелушением.

Лечение кожного лейшманиоза

Пациенты с кожными формами болезни не нуждаются в стационарном лечении. Постельный режим показан при выраженной лихорадке, болевом синдроме и гнойных осложнениях. Специальная диета не разработана, из-за возможных лекарственных побочных эффектов рекомендуется отказаться от приема алкоголя, наркотических средств и никотина, исключить на время лечения трудноперевариваемую пищу (жирное, жареное, маринады). Показана местная антисептическая обработка язв, полоскание рта и промывание носовых ходов при расположении очагов на слизистых, применение стерильных повязок с ежедневной сменой.

Специфическое антипротозойное лечение осуществляется с учетом вида возбудителя преимущественно препаратами пятивалентной сурьмы (натрия стибоглюконата). Возможно использование милтефозина, пентакарината, липосомального амфотерицина В. Системное применение этих средств сопряжено с риском развития побочных эффектов, поэтому в настоящее время ведется изучение местных медикаментов (кремы, мази) в качестве дополнения к основной терапии. Симптоматическое лечение подразумевает прием жаропонижающих, обезболивающих, дезинтоксикационных и других препаратов. При резистентности лейшманиоза проводится спленэктомия.

Местное лечение лейшманиозных кожных язв неразрывно связано с тепловым воздействием, поскольку возбудители крайне чувствительны к высоким температурам. Среди подобных методов терапии распространена радиочастотная, преимущество которой заключается в отсутствии повреждения здоровой кожи в процессе применения. Используется фотодинамическая и прямая электрическая терапия, инфракрасная стимуляция, лазеролечение. Существуют описания единичных случаев полного излечения от кожного лейшманиоза с помощью местных методик как монотерапии нозологии у ВИЧ-позитивных и иных иммуносупрессивных пациентов.

Прогноз при кожном лейшманиозе при отсутствии осложнений обычно благоприятный. До 85% случаев болезни заканчиваются выздоровлением; для заболевания характерно циклическое течение и естественная реконвалесценция. Летальных случаев лейшманиоза данного вида не зафиксировано. Среди ВИЧ-инфицированных и других лиц с иммунным дефицитом даже слабопатогенные штаммы лейшманий могут вызывать висцеральную патологию. Продолжительность неосложненного сельского типа лейшманиоза кожи составляет не более 3-6 месяцев, городского - до 2 лет. Лечение продолжается в течение 20-30 дней, допускается проведение терапии сроком до двух месяцев.

Специфическая профилактика показана всем выезжающим в эндемичные зоны, рекомендуется проводить вакцинацию в зимне-осенний сезон и не позднее 3-х месяцев до планируемой поездки. Главным средством неспецифической профилактики является борьба с переносчиками: осушение подвалов и овощехранилищ, инсектицидная обработка, использование репеллентов. Важна своевременная диагностика, изоляция и лечение больных, установка в палатах противомоскитных сеток. Рекомендуется плановая вакцинация домашних собак, борьба с городскими свалками, дератизация и отстрел больных диких животных.

1. Борьба с лейшманиозом. Доклад на заседании комитета экспертов ВОЗ по борьбе с лейшманиозом/ Серия технических докладов ВОЗ №949 - 2010.

3. Cutaneous Manifestations of Human and Murine Leishmaniasis / Breanna M. Scorza, Edgar M. Carvalho, Mary E. Wilson / International Journal Molecular Sciences - 2017 - №18.

4. Diagnosis, Treatment and Clinical Features of Cutaneous Leishmaniasis in Saudi Arabia / Yousry A. Hawash, Khadiga A. Ismail, Maha M. Abdel-Wahab, Mahmoud Khalifa // The Korean Journal of Parasitology.

Читайте также: