Общие сведения о прионных болезнях

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Прионовые болезни - это прогрессирующие нейродегенеративные заболевания с летальным исходом. Механизм возникновения прионовых болезней изучен не до конца, однако в настоящее время считается, что заболевание развивается при накоплении в клетках центральной нервной системы избыточного количества патологического прионного белка.

Прионовые болезни встречаются очень редко - ежегодно регистрируется один случай на миллион человек. На данный момент известны 5 разновидностей этой патологии - спорадическая болезнь Крейцфельда-Якоба, новый вариант болезни Крейцфельда-Якоба, куру, синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера и фатальная семейная инсомния. Наиболее широко распространена спорадическая болезнь Крейцфельда-Якоба.

Болезнь может возникать попадании в организм патологического прионного белка извне (от человека или животного), иметь наследственную природу или возникать спонтанно как следствие генетических аномалий de novo. Течение определенных вариантов зависит от типа прионного белка. Инкубационный период может достигать 15 лет. Продолжительность жизни пациентов с прионными болезнями чаще всего составляет около года, реже - чуть более двух лет. Лечениесимптоматическое.

Синонимы русские

Трансмиссивная губчатая энцефалопатия.

Синонимы английские

Human prion diseases, transmissible spongiform encephalopathies, TSE.

Симптомы

Симптомыпатологии могут возникнуть в период от полугода до 10-15 лет после заражения. Проявления болезни могут развиваться постепенно, с неспецифических симптомов - бессонницы, вялости, апатии, заторможенности. В ряде случаев болезнь начинается внезапно и может напоминать делирий. Наиболее частыми проявлениями прионовых болезней являются:

Прогрессирующая деменция
Нарушение зрения
Нарушение координации
Нарушение речи
Тремор
Ригидность мышц
Миоклонии
Депрессия
Тревожность
Эмоциональная лабильность

Все проявления прионных болезней неуклонно прогрессирую, приводя в конечных стадиях болезни к акинетическому мутизму и коме.

Общая информация о заболевании

Прионные болезни встречаются как у человека, так и среди животных. Патогенез прионных болезней связывают с накоплением в организме патологического прионного белка. Прионный белок в норме присутствует в клетках организма животных и человека - это так называемый нормальный прионный белок. Он находится в наибольших количествах в нейронах и частично в клетках лимфоидной ткани. Прионный белок устойчив к высоким температурам, радиации, действию протеаз и химических веществ - алкоголя, формалина и других. Функции прионных белков неизвестны. Информация о структуре этих полипептидов закодирована в коротком плече 20 хромосомы у человека.

При изменении конфигурации нормальный прионный белок может превращаться в патологический. Патологический прионный белок, в свою очередь, способен запускать механизм преобразования нормального прионного белка в патологическую форму. Патологический прионный белок может возникать в организме спонтанно. В некоторых случаях накопление патологического прионного белка связано с наследственными генетическими нарушениями. На данный момент известно порядка 30 вариантов генетических нарушений, в результате которых меняется структура прионного белка. В ряде случае прионные болезни носят инфекционную природу. Это означает, что патологический прионный белок может попасть в организм человека извне - при пересадке роговицы, твердой мозговой оболочки, нейрохирургических операциях. В данном случае большое значение имеет устойчивость прионов к любым видам стерилизации. Известны случаи заражения патологоанатомов. Считается, что существует вероятность заражения человека при употреблении мяса коров, зараженных коровьим бешенством.

Несмотря на то, что часть прионных заболеваний имеет инфекционную природу, прионы отличаются от других инфекционных агентов - в их составе отсутствуют нуклеиновые кислоты (ДНК или РНК). Это осложняет процесс изучения патогенеза прионовых болезней. Известно, что накопление патологического прионового белка приводит к разрушению клеток нервной системы, мультифокальным спонгиоформным (губкоподобным) повреждениям тканей нервной системы, астроглиозу при отсутствии признаков воспалительной реакции. В связи с устойчивостью к действию протеаз, патологический прионный белок не может быть выведен из организма. Около 85 % пациентов погибают в течение года после появления первых симптомов болезни.

Кто в группе риска?

Люди определенных профессий (медицинские работники, ветеринары, работники скотобоен, зоологи)
Люди, перенесшие хирургические вмешательства, в том числе гемотрансфузии
Люди, среди родственников которых были выявлены случаи наследственных прионных болезней
Люди, употребляющие плохо термически обработанное мясо

Диагностика

К сожалению, на данный момент диагностика прионных болезней возможна лишь после возникновения клинических проявлений, то есть на этапе, когда болезнь зашла уже достаточно далеко. Раннее, пресимптоматическое выявление данной патологии невозможно. Схема диагностики прионных болезней не разработана окончательно.

Обзор прионных заболеваний (Overview of Prion Diseases)

Прионные болезни представляют собой прогрессирующие дегенеративные, неизлечимые и в конечном итоге летальные поражения головного мозга.

Известные типы включают

Прионные болезни возникают в результате структурного изменения нормального поверхностного мембранного белка, который называют клеточным прионным белком (РгР C ), чья точная функция неизвестна. Белки прионов с неправильной конформацией называются прионами или скрепи PrP (PrP Sc от названия прототипической прионной болезни овец).

Прионы (PRP Sc ) являются патогенными и часто заразными. Они вызывают прионную болезнь благодаря

Ауторепликации: PrP Sc индуцирует конформационные превращения PrP C , с созданием дубликатов PrP Sc , которые при цепной реакции вызывают дальнейшее превращение PrP C в PrP Sc . Этот процесс преобразования прионного белка PrP Sc распространяется на различные области головного мозга.

Вызывая гибель нейронов

Нормальный PrP C водорастворимый и чувствительный к протеазе, но большой процент PrP Sc не растворяется в воде и обладает заметной устойчивостью к разрушению протеазой (аналогичный бета-амилоиду при болезни Альцгеймера, который PrP Sc напоминает), приводя к медленной, но стабильной клеточной аккумуляции и гибели нейронов. Постепенное накопление прионов вызывает глиоз и характерные вакуолярные (спонгиформные) гистологические изменения, приводящие к развитию деменции и другим видам неврологических расстройств. Симптомы и признаки приобретенной прионной болезни формируются на протяжении многих месяцев и лет после первоначального заражения PrP Sc .

Прионные заболевания следует исключать у пациентов с деменцией, особенно если она быстро прогрессирует.

Механизм передачи прионных заболеваний

Возникает прионная болезнь

Спорадически (по-видимому, начинаясь спонтанно, без известной причины)

Вследствие генетического наследования (семейные)

Через инфекционную передачу

Спорадические прионные болезни являются наиболее распространенными, с ежегодной заболеваемостью в мировом масштабе 1 случай на 1 млн населения. Как с самого начала образуется PrP Sc неизвестно.

Семейные прионные заболевания вызваны дефектами в гене PrP, который содержится в коротком плече хромосомы 20. Генетические мутации, вызывающие прионные болезни являются аутосомно-доминантными, т.е. они могут вызывать болезнь при наследовании только от одного родителя. Кроме того, пенетрантность является вариабельной, т.е., в зависимости от типа мутации процент вариабельности носителей мутации имеют клинические признаки заболевания в течение их жизни.

Существует более 50 мутаций. Различные генные дефекты вызывают разные виды прионных заболеваний, которые включают

Семейная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ)

Синдром Герстманна-Штройсслера-Шейнкера (ГШШ);

Заболевания со смешанными признаками болезни Крейтцфельда-Якоба (англ. CJD) и болезни Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (англ. GSS)

Заболевания, которые клинически и патогенетически отличаются от других прионных заболеваний, таких как прионная болезнь, связанная с диареей и вегетативной нейропатией

Фатальная семейная бессонница (FFI)

На сегодняшний день исследователи определили только одну мутацию, которая вызывает фатальную семейную бессонницу (ФСБ), наследственную форму фатальной бессонницы.

Мутации гена PrP изменяют аминокислотную последовательность PrP C , приводя к неправильной конформации белка и образованию белка PrP Sc . Небольшие аномалии в определенных кодонах (нуклеотидные последовательности, которые являются строительными блоками генов), которые сами по себе не вызывают заболевания, могут определять преобладающие симптомы и скорость прогрессирования заболевания при семейных и других прионных заболеваниях (1 Справочные материалы по механизмам передачи Прионные болезни представляют собой прогрессирующие дегенеративные, неизлечимые и в конечном итоге летальные поражения головного мозга. Известные типы включают Болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ). Прочитайте дополнительные сведения ).

Инфекционно передаваемые прионные заболевания являются редкими. Они могут передаваться

От человека к человеку: ятрогенно, при пересадке органов и тканей, при использовании загрязненных хирургических инструментов или, реже, при переливании крови (как в случае заражения вБКЯ); или с помощью каннибализма (как в случае заражения куру)

От животного к человеку: после употребления зараженного мяса (как в случае заражения вБКЯ)

Для прионных болезней нет подтвержденных данных, насколько заразен случайный контакт человека с человеком.

Прионные болезни присущи многим млекопитающим (например, норкам, лосям, оленям, домашним овцам и крупному рогатому скоту) и могут передаваться между видами через пищевую цепь. Тем не менее, передача от животных к человеку наблюдается только при вБКЯ, после того как люди употребляли говядину, полученную от крупного рогатого скота, больного губкообразной энцефалопатией крупного рогатого скота (ГЭКРС или коровьего бешенства).

В нескольких западных штатах США, Канаде и сейчас Южной Кореи и Норвегии (2 Справочные материалы по механизмам передачи Прионные болезни представляют собой прогрессирующие дегенеративные, неизлечимые и в конечном итоге летальные поражения головного мозга. Известные типы включают Болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ). Прочитайте дополнительные сведения ) существуют опасения, что хроническая изнуряющая болезнь (ХИБ), прионовая болезнь лосей и оленей, может передаваться мясникам, людям, которые охотятся или принимают в пищу мясо зараженных животных. Хотя передача ХИБ от животных к человеку является маловероятной, недавние данные указывают на то, что барьеры между видами могут быть ослаблены, если ХИБ передается от животного к животному несколько раз (как это может произойти в дикой природе [ 3 Справочные материалы по механизмам передачи Прионные болезни представляют собой прогрессирующие дегенеративные, неизлечимые и в конечном итоге летальные поражения головного мозга. Известные типы включают Болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ). Прочитайте дополнительные сведения ]).

Справочные материалы по механизмам передачи

1. Pocchiari M and Manson J, editors. Human Prion Diseases. В Handbook of Clinical Neurology , edited by M Pocchiari, and J Manson. New York, Elsevier, 2018, vol 153, pp. 2-498.

2. Benestad SL, Mitchell G, Simmons M, et al: First case of chronic wasting disease in Europe in a Norwegian free-ranging reindeer. Vet Res 47 (1):88, 2016. doi: 10.1186/s13567-016-0375-4.

3. Barria MA, Telling GC, Gambetti P, et al: Generation of a new form of human PrP Sc in vitro by interspecies transmission from cervid prions. J Biol Chem 286 (9):7490-7495, 2011. doi: 10.1074/jbc.M110.198465.

Общие сведения о прионных болезнях

Прионные болезни — это редкие прогрессирующие дегенеративные заболевания головного мозга (и редко других органов), неизлечимые в данное время и заканчивающиеся смертью больного. Их причина состоит в том, что белок приобретает аномальную форму. Эта форма называется прион.

Перед тем как были выявлены прионы, такие заболевания как болезнь Крейтцфельда-Якоба и другие губчатые энцефалопатии считались вирусными. Прионы гораздо меньше вирусов и отличаются от вирусов, бактерий и живых клеток тем, что не содержат генетического материала.

При прионных болезнях нормальный белок, который называется клеточным прионным белком (cellular prion protein, PrP C ), изменяет форму (неправильно сворачивается) и становится патологическим. Этот неправильный прионный белок называется прионным белком скрейпи, или прионом (PrP Sc ). Скрейпи — это прионная болезнь, впервые обнаруженная у овец. Болезнь скрейпи (почесуха овец) получила такое название, потому что больные овцы начинают так сильно чесаться (scrape) об деревья, изгороди и другие твердые предметы, что протирают шерсть. Эта болезнь приводит также в другим отклонениям в поведении овец и является смертельной.

Некоторые новообразованные прионы устойчивы к действию ферментов мозга, расщепляющих белки. Из-за этого прионный белок медленно накапливается. Кроме того, прионы превращают соседние белки PrP C в прионы, и процесс продолжается. Когда прионов становится много, начинается заболевание. Прионы никогда не превращаются обратно в нормальный белок PrP C .

Белок PrP C есть во всех клетках организма, но в головном мозгу он содержится в высокой концентрации. Вот почему большинство прионных болезней поражают преимущественно или даже исключительно нервную систему. Наиболее частым изменением, вызванным прионами, является образование в клетках головного мозга маленьких пузырьков, при этом в головном мозге появляется много микроскопических отверстий. При исследовании тканей мозга под микроскопом они напоминают швейцарский сыр или губку (вот почему эта энцефалопатия называется губчатой). Через некоторое время (которое может изменяться) пораженные клетки перестают функционировать и гибнут.

Прионные болезни могут быть

спорадическими: возникнуть неожиданно, без каких-либо известных причин (чаще всего);

семейными: возникнуть в семьях;

приобретенными: возникнуть в результате контакта с зараженным материалом (редко).

Спорадические прионные болезни

Спорадические прионные болезни возникают наиболее часто среди всех прионных болезней человека, и на них приходится 85-90 % всех случаев прионных болезней.

Можно выделить три типа спорадической прионной болезни:

Самый частый случай спорадических прионных болезней человека — это болезнь Крейтцфельда-Якоба. Во всем мире спорадическая болезнь Крейтцфельда-Якоба возникает у 1 человека из миллиона в год.

При спорадических прионных болезнях неизвестно, как образовывается первый прион. Однако имеется подозрение, что в процессе жизнедеятельности клетки (клеточный метаболизм) возникает ошибка, которая вызывает спонтанное изменение формы PrP C .

Семейные прионные болезни

Семейные прионные болезни вызваны мутацией гена, кодирующего белок PrP C . Эта мутация может передаваться по наследству Мутация повышает вероятность превращения белка PrP C в прион. Существует более 50 мутаций. Каждой мутации соответствует своя прионная болезнь. Семейные прионные болезни наследуются по аутосомно-доминантному типу Наследование, не сцепленное с X-хромосомой (аутосомное) Гены представляют собой сегменты дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и содержат код для определенного белка, функционирующего в одном или нескольких типах клеток в организме. Хромосома состоит. Прочитайте дополнительные сведения . Это означает, что мутации не сцеплены с половыми хромосомами (X или Y) и для развития заболевания необходим только одни ген болезни от любого из родителей.

Медленные инфекции ЦНС

Медленные инфекции ЦНС — поражения центральной нервной системы вирусными вирионами или инфекционными прионами, возникающие после длительного скрытого (инкубационного) периода. Клинически характеризуются парезами, гиперкинезами, расстройством мозжечковых функций, психическими нарушениями, когнитивным снижением до глубокой деменции. Диагностика осуществляется при помощи неврологического обследования, церебральной томографии, анализа спинномозговой жидкости, определения антивирусных антител в крови. Лечение проводится симптоматическими средствами.

Общие сведения

Понятие медленные инфекции ЦНС включает целый ряд неврологических болезней, обусловленных вирионами (вирусными частицами) и прионами (вирусоподобными белками). Первые данные были опубликованы в 1954 году в Исландии учёным, длительно наблюдавшем неописанные ранее заболевания овец, поражающие ЦНС. Автор дал им название медленные инфекции. В 1957 году появилось описание нового заболевания — куру, распространённого среди жителей Новой Гвинеи. Болезнь полностью соответствовала критериям медленных инфекций и открыла список подобных патологий у человека, который продолжает пополняться. Медленные инфекции ЦНС — редко встречающаяся группа нозологий, точные данные о заболеваемости не собраны. Одни формы распространены повсеместно, другие имеют эндемичный характер.

Причины медленных инфекций ЦНС

Изучение свойств возбудителей позволило установить вирусный характер инфекций. Ранее ошибочно предполагалось, что возбудителями выступают специфические вирусные агенты. В последующем удалось определить два этиологических фактора возникновения патологии: вирусы и прионы.

Вирусы. В настоящее время опровергнута теория специфической этиологии, подтверждена роль обычных вирусов: полиомавируса, флавивируса, цитомегаловируса, вирусов кори, краснухи, простого герпеса. Медленные инфекционные процессы в ЦНС развиваются вследствие персистирования вируса в организме на протяжении многих лет после перенесённого в типичной форме заболевания. Заражение может происходить воздушно-капельным, алиментарным, парентеральным, трансплацентарным путём.
Прионы. Являются белками, обладающими некоторыми свойствами вирусов, в отличие от последних не имеют ДНК или РНК. Инфекционные прионы вызывают развитие болезни путём трансформации аналогичных нормальных белков нервных клеток в патологические. Инфицирование происходит при употреблении в пищу недостаточно термически обработанного мяса заражённых животных, трансплантации содержащих патогенные прионы тканей, гемотрансфузиях, нейрохирургических вмешательствах.

Доподлинно неизвестно, что становится причиной многолетнего персистирования вирусов, которые остаются в организме переболевших обычной инфекцией пациентов. Возможными причинами считают дефектное строение вирионов, недостаточность иммунной системы, сопровождающуюся пониженной выработкой антител, активацию пролиферативных процессов внутри поражённых вирусами клеток.

Патогенез

Общей патогенетической характеристикой, объединяющей различные медленные инфекции, выступает длительное скрытое развитие патологии, сопровождающееся накоплением возбудителя в церебральных тканях. После перенесённого вирусного заболевания (чаще внутриутробно или в раннем детстве) возбудители остаются в клетках головного мозга в неактивной форме. Причины и механизмы их активации не установлены. Перейдя в активную фазу, возбудители вызывают постепенное развитие воспалительных изменений в ЦНС.

Попавший в клетку прион взаимодействует с находящимся внутри неё геном, что приводит к синтезу аналогичных прионов вместо нормальных клеточных белков. Продолжительный скрытый период обусловлен временем, требующимся для попадания прионов в головной мозг, длительным процессом внутриклеточного накопления синтезируемых патологических белков. Результатом аномального белкового синтеза являются метаболические изменения, приводящие к гибели нейрона.

Морфологическая картина медленных инфекций достаточно вариабельна. Наиболее часто в тканях ЦНС наблюдается формирование очагов глиоза, демиелинизирующихся участков. При истинно вирусной этиологии процесса типично образование периваскулярных лимфоцитарных инфильтратов, фокусов астроцитоза. Морфологические изменения захватывают различные области мозга, часто носят распространённый характер.

Классификация

Медленные инфекции ЦНС имеют различную клиническую картину, однако отмечаются отдельные особенности течения болезней, связанные с их вирусным или прионным генезом. С учетом этого обстоятельства в неврологии заболевания подразделяются по этиологическому принципу на:

Вирионные — вызванные типичными вирусами. Сопровождаются выработкой специфичных противовирусных антител. Наиболее распространены подострый склерозирующий панэнцефалит, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, краснушный панэнцефалит.
Прионные — вызванные белками-прионами. Близкое сходство инфекционных прионов с внутриклеточными белками организма обуславливает практически полное отсутствие иммунного ответа при их внедрении. Большинство случаев составляет болезнь Крейтцфельдта-Якоба. К прионным инфекциям относятся также фатальная семейная инсомния, куру, синдром Герстмана.

Симптомы медленных инфекций ЦНС

Общей чертой заболеваний этой группы является медленное незаметное начало без температурной реакции. Характерен продромальный период, в котором отмечается раздражительность, эмоциональная неуравновешенность, рассеянность больного, лёгкие расстройства координации, шаткость во время ходьбы. Период клинической манифестации отличается постепенным нарастанием симптоматики, длящимся 1-3 недели. Типичны экстрапирамидные и пирамидные нарушения, атаксия, психические расстройства, когнитивное снижение.

Экстрапирамидные симптомы включают гиперкинезы (атетоз, тремор, дистонические синдромы), иногда — брадикинезию, паркинсоническую скованность. Пирамидные двигательные расстройства протекают в виде прогрессирующих геми- и тетрапарезов. Возможно поражение черепных нервов, проявляющееся парезом лицевой мускулатуры, тугоухостью, нарушением зрения, затруднением глотания и пр. Психические отклонения характеризуются эпизодами эйфории, фобий, бреда, спутанного сознания, отрывочных галлюцинаций. Все медленные инфекции сопровождаются постепенным распадом интеллектуальных функций (памяти, мышления, внимания) с исходом в глубокую деменцию. Нарушения речи обусловлены одновременно сенсомоторной афазией и когнитивным дефицитом. В терминальной стадии наблюдается мутизм — речь отсутствует полностью.

Симптоматика каждой отдельной инфекции имеет свои особенности. Для болезни Крейтцфельдта-Якоба, краснушного панэнцефалита характерна мозжечковая атаксия. Отличительным клиническим проявлением фатальной бессонницы выступает инсомния, доводящая пациентов до психического и физического истощения. Базовым симптомом болезни куру является тремор, типична насильственная улыбка. Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера протекает с мышечной гипотонией и угнетением сухожильных рефлексов.

Диагностика

Поскольку медленные инфекции — редкие заболевания, диагностировать их непросто. Неспецифическая клиническая симптоматика, трудности выделения вируса-возбудителя, инфекционного приона осложняют диагностику. Диагностический поиск осуществляется в рамках следующих исследований:

Сбор анамнеза. Большое значение имеет расспрос относительно перенесённых в прошлом (возможно внутриутробно) инфекций, операций с пересадкой тканей. Опрос включает выявление продромальных симптомов, особенностей дебюта патологических проявлений.
Оценка неврологического статуса.Неврологи исследует двигательную, чувствительную, рефлекторную, когнитивную сферы, координацию. На основании полученных данных формируется картина многоочагового поражения, свидетельствующая о диффузном характере патологических изменений церебральных тканей.
Нейровизуализация. Проводится при помощи МРТ, КТ, МСКТ головного мозга. Томография определяет мультифокальное поражение мозга в виде демиелинизации, дегенерации, атрофии. Наблюдается расширение желудочков, говорящее о наличии гидроцефалии.
Исследование цереброспинальной жидкости. Материал получают при люмбальной пункции. Отсутствие воспалительных изменений спинномозговой жидкости позволяет исключить типичные нейроинфекции. Проводятся ПЦР-исследования, направленные на выявление ДНК вероятных возбудителей, анализ на наличие противовирусных антител. В случае вирионного генеза инфекции эти методики дают возможность верифицировать возбудителя у 70-90% больных.
Анализ крови на антитела. Информативен в случае вирусной этиологии. Осуществляется с определением противокоревых, противокраснушных антител. Диагностически значимы повторные исследования, демонстрирующие нарастание титра в период активации вируса.
Биопсия мозга. Выполняется при крайней необходимости. Исследование биоптатов позволяет выявить интранейрональные скопления прионов. Однако в ходе биопсии существует вероятность забора участка неизменённых тканей.

При наличии показаний проводятся консультации смежных специалистов: офтальмолога, психиатра, инфекциониста, генетика. Необходима дифференциальная диагностика с энцефалитами, имеющими подострое начало, сосудистой деменцией, хроническими энцефалопатиями, болезнью Альцгеймера.

Лечение медленных инфекций ЦНС

Эффективная терапия не разработана. Предложенные схемы лечения противовирусными фармпрепаратами оказались безрезультатными. Назначается симптоматическая терапия, которая позволяет облегчить состояние пациентов, но не может замедлить прогрессирование патологического процесса. Она включает противоотёчные, нейропротекторные, витаминные, психотропные, противосудорожные средства. Поиск эффективных способов лечения продолжается.

Прогноз и профилактика

Медленные инфекции ЦНС остаются смертельными заболеваниями. Гибель пациентов вследствие тотального поражения мозга происходит в среднем в течение 1-2 лет от момента развития клинических симптомов. Наибольшая продолжительность жизни наблюдается у больных синдромом Герстмана — 3-5 лет. Профилактические мероприятия сводятся к предупреждению распространения вирусных инфекций, поддержанию должного уровня иммунитета. В отношении кори и краснухи возможна специфическая профилактика, которая проводится путём обязательной вакцинации детей соответствующими вакцинами. Способы предупреждения прионных заболеваний не найдены, поскольку отсутствуют методики определения прионов в трансплантируемых тканях, препаратах крови.

Читайте также: