Профилактическое лечение мигрени. Общие принципы профилактики мигрени.

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Мигрень - распространенное заболевание, по разным данным, встречающееся у 10-15% членов популяции. Так, согласно эпидемиологическим исследованиям в США в 1999 г. проживало 27,9 млн страдающих мигренью, т.е. в каждой четвертой семье как минимум один из ее членов переносил приступы мигрени [1]. Установлено, что мигренью чаще страдают женщины (соотношение женщин и мужчин составляет приблизительно 3:1). Вместе с тем соотношение может изменяться в разных популяциях, что может быть обусловлено влиянием сложной совокупности генетических, социо-культуральных, экономических и других факторов [2]. Заболевание связано с очень высокими финансовыми затратами, обусловленными необходимостью посещения врачей, проведением инструментального и лабораторного обследования, приобретением лекарственных препаратов. Так, отмечено, что в сумме ежегодные прямые и непрямые затраты на оказание медицинской помощи больных с мигренью в США превышают 14 млрд дол. [3, 4]. Еще большие финансовые расходы обусловлены часто возникающей необходимостью освобождения от выполнения служебных обязанностей.

Результаты клинических и экспериментальных исследований позволяют предположить, что в основе мигрени лежит генетически детерминированная дисфункция вазомоторной регуляции, приводящая к пароксизмам головной боли, хотя в реализации приступов принимают участие и другие многочисленные факторы.

Характерным для приступа мигрени является развитие боли в одной половине головы (гемикрания), при этом боль носит пульсирующий характер, как правило, сопровождается тошнотой, иногда - рвотой, не облегчающей состояние, хотя нередко приводящей к ослаблению боли (редко - к полному ее устранению), плохой переносимостью яркого света и громких звуков, тактильной гиперестезией.

В подавляющем большинстве случаев наблюдается типичная смена стадий в развитии приступа мигрени: продромальный период, аура, собственно приступ мигрени, стадия разрешения головной боли и период последствий приступа. Обычно имеет место плавная смена стадий, постепенный переход из одной в другую.

Продромальные симптомы развиваются за несколько часов, реже - за сутки до возникновения приступа головной боли, в той или иной степени выраженности они встречаются у 30-40% больных, страдающих мигренью. Наиболее характерными продромальными проявлениями являются снижение настроения, повышенная раздражительность, дисфория, повышенная утомляемость, снижение способности концентрировать внимание или замедленное мышление. Относительно реже наблюдаются двигательное или психомоторное возбуждение, эйфория.

Непосредственно приступу мигрени предшествует аура (наблюдается у 10-15% больных). Как правило, аура проявляется субъективными нарушениями зрения по типу скотом, фотопсий (нередко возникают блестящие ломаные линии по периферии полей зрения - «фортификационная линия»), реже наблюдаются гемианопсия, скотомы. Также возможны парестезии, распространяющиеся на верхние конечности, лицо, ротовую полость, язык. Обычно аура продолжается 10-30 мин, после чего развивается собственно головная боль. Следует иметь в виду, что аура не всегда предшествует каждому приступу мигрени. В отдельных случаях приступ мигрени носит абортивную форму: после типичной ауры не возникает приступа собственно головной боли или боль носит умеренный характер («обезглавленная» мигрень). Также крайне редко имеет место одновременное возникновение ауры и головной боли.

Головная боль при приступе мигрени имеет характерные особенности. Как правило, интенсивность ее нарастает на протяжении нескольких десятков минут (обычно - до 1 ч) от ощущения дискомфорта, тяжести, давления до очень тяжелой, нередко труднопереносимой. В 50% случаев головная боль носит пульсирующий, распирающий характер. У большинства больных головная боль носит характер типичной гемикрании, однако на высоте приступа боль может приобретать разлитой, диффузный характер, распространяясь на обе половины головы. Возможна смена стороны гемикрании у одного и того больного.

Одновременно с головной болью развиваются гиперестезия, в том числе фото- и фонофобия, особенно характерна повышенная чувствительность кожных покровов головы. Больные предпочитают оставаться одни в затемненном помещении, выключив радиоприемник и телевизор, избегают прикосновения, разговоров, громких, резких звуков, других форм контактов. Головная боль сопровождается интенсивной тошнотой, иногда - рвотой (возможно, повторной). Характерными являются вегетативные расстройства в виде озноба, тахикардии, гипергидроза, умеренного повышения температуры тела, сухости во рту, повторных позывов на мочеиспускание и дефекацию. В отдельных случаях в клинической картине приступа мигрени могут присутствовать головокружение (как системного, так и несистемного характера), тревожные расстройства, эпизоды утраты сознания (обмороки). Возможна избыточная сонливость пациентов, частая зевота, заторможенность. Наличие очагового неврологического дефицита не характерно для приступа мигрени.

Длительность приступа бывает разной, как правило, составляет порядка 12-24 ч. Наступление сна может привести к уменьшению головной боли или полному прекращению приступа. В том случае, если приступ боли не заканчивается, имеются основания говорить о мигренозном статусе.

Постепенно интенсивность головной боли уменьшается, одновременно уменьшается выраженность тошноты. У 50% больных избыточная сонливость заканчивается сном. Указанный период рассматривается как стадии разрешения или окончания приступа мигрени.

Стадия последствий приступа характеризуется ощущением физической усталости, слабости, утомляемости, снижением настроения. Имеют место нелокализованные мышечные боли, снижение способности к концентрации внимания, рассеянность. Указанная симптоматика может сохраняться на протяжении нескольких часов, реже - суток.

Патогенез мигрени достаточно сложен, имеющиеся данные позволяют предположить в качестве ведущих механизмов нарушение регуляции сосудистого тонуса, в основе которого лежит комплекс нейрогенных и химических компонентов. Существует определенная фазность в развитии приступа мигрени. Согласно традиционным представлениям на начальном этапе развивается спазм артерий, в первую очередь экстракраниальных, впоследствии распространяющийся на внутричерепные сосуды. Считается, что именно спазм мозговых артерий может быть связан с развитием зрительных нарушений, в частности фотопсий [5].

Однако следует отметить, что церебральная ишемия, возникающая вследствие вазоспазма, не всегда является причиной очагового неврологического дефицита при ауре у больных с мигренью. Результаты исследований, выполненных с использованием современных методов прижизненной визуализации структур мозга и оценки метаболизма нервной ткани (функциональная магнитно-резонансная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография), напротив, свидетельствуют о том, что кровоток в коре затылочных долей не только не снижается, но и может повышаться, так же как повышается содержание кислорода в ткани затылочных долей [6].

Есть все основания предполагать, что выявляющаяся гипоперфузия является следствием не спазма церебральных артерий, а обусловлена распространяющейся депрессией, мигрирующей по коре больших полушарий со скоростью 3-6 мм/с [7, 8].

В последующем на смену спазму сосудов происходит их расширение, при этом обратимое снижение кровотока сменяется гиперперфузией, в значительной степени обусловленной высвобождением кальцитонин-генродственного пептида [9]. Предполагается, что вследствие вазоспазма развивается ишемия стенок артерий, их отек и отек периваскулярных тканей. Вследствие этого развивается гиперестезия, повышена чувствительность к болевым раздражителям, усиление боли при кашле, чиханье, натуживании. Дилатация наблюдается не только в артериальных сосудах, но и в артериолах, венах, венулах.

Третья фаза характеризуется развитием периваскулярного отека, полнокровием мозговых оболочек. Указанным изменениям соответствует интенсивная, пульсирующая головная боль, тошнота, повторная рвота. В последующем в четвертой фазе наблюдается постепенное регрессирование имеющихся изменений сосудистого русла, восстановление нормального сосудистого тонуса, разрешение периваскулярного отека.

В инициации приступа мигрени важную роль играет изменение функционального состояния тромбоцитов. Установлено, что непосредственно перед приступом наблюдается высвобождение из тромбоцитов серотонина, вследствие чего значительно повышается его концентрация в сыворотке крови. Есть основания полагать, что именно с активацией серотониновых рецепторов (подтипов 5HT1B/D и некоторых других) связано развитие мигренозного приступа. Высвобождающееся из тромбоцитов значительное количество серотонина способно обусловить регионарную вазоконстрикцию церебральных артерий, нередко способную привести к ишемии [10, 11]. По мере деградации серотонина и увеличения его экскреции с мочой спазм артерий сменяется их дилатацией, периваскулярным отеком и раздражением ноцицепторов, в частности, заложенных в мозговых оболочках [19]. Одним из подтверждений роли нарушений обмена серотонина в патогенезе приступа мигрени служит высокая эффективность агонистов серотониновых рецепторов, в частности, триптанов, в купировании мигренозного приступа (следует при этом отметить, что стимуляция 5-НТ_1D-рецепторов способна прекратить уже развившийся приступ мигрени, тогда как применение антагонистов 5-НТ₂-рецепторов является достаточно эффективным при предупреждении приступов).

Значительный интерес вызывает концепция развития мигрени вследствие дисфункции ионных каналов нейронов. Клиническая картина мигрени в целом соответствует основным характерным чертам каналопатий - дебют на 2-3-м десятилетии жизни и наступление благоприятного течения в возрасте после 50 лет, пароксизмальность течения заболевания, разная частота и продолжительность эпизодов обострений заболевания, существование установленных провоцирующих факторов развития приступов (например, характер и интенсивность физических нагрузок, гормональные изменения, стрессы, особенности пищевого рациона). Исходя из указанной концепции, высказывается предположение о роли дисфункции потенциалзависимых кальциевых каналов P/Q-типа, имеющей как первичный характер, так и связанный с нарушением обмена нейро-трансмиттеров, в частности серотонина [13]. Важным следствием указанных изменений является избыточная возбудимость нейронов центральной нервной системы, рассматриваемая в качестве одной из характерных особенностей развития мигрени [14]. Возникающие при этом нарушения обработки сигналов, выявляемые при регистрации спонтанной и вызванной биоэлектрической активности головного мозга, могут обусловливать основные клинические проявления мигрени [15].

Имеется генетическая предрасположенность к развитию мигрени, во всяком случае, к некоторым ее формам. Интересно, что семейная гемиплегическая форма мигрени ассоциирована с мутацией гена CACNA1A, локализованного на 19-й хромосоме, связанного с потенциалзависимыми кальциевыми каналами [16].

Имеются также данные о роли системы тройничного нерва в развитии мигрени. Важно, что иннервация мозговых сосудов осуществляется волокнами, идущими в составе тройничного нерва (тригеминоваскулярная система), при этом в состав нерва входят как вазодилататоры, так и вазоконстрикторы. Вследствие того что активация указанных нейронов может происходить на разных уровнях, имеются предпосылки для реализации нейрогенного компонента возникновения приступа. Считается, что важную роль играет недостаточность собственных противоболевых, в частности серотонинергических, систем головного мозга, хотя дисбаланс активности ноцицептивных и антиноцицептивных систем вовлекает самые разные структуры мозга, имеющие разнообразную биохимическую организацию [17]. В подавляющем большинстве случаев в процесс вовлекается не только система тройничного нерва, но и верхние шейные корешки, вследствие чего боль иррадиирует в область затылка и шеи [18].

Серьезную проблемы представляет собой связь приступов мигрени и гормонального фона, что в особенности важно для женщин [19]. Имеются данные о том, что как непосредственно гормональные изменения, так и сопутствующие эмоциональные расстройства играют важную роль в инициации приступов мигрени. Учитывая эти данные, можно строить терапевтическую тактику с применением как противомигренозных препаратов, так и гормонозаместительной терапии.

В настоящее время разработаны основные подходы к лечению больных с мигренью, при этом выделяют мероприятия, направленные на купирование уже развившегося приступа мигрени и его предупреждение. При приступе боли традиционно широко назначаются ненаркотические анальгетики (парацетамол), нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, напроксен). Эффективность их может увеличиваться при одновременном применении небольших доз кодеина (входит в состав некоторых комбинированных фиксированных прописей).

В качестве специфических препаратов, оказывающих вазоконстрикторное действие, используются α-блокаторы (оказывают влияние на α1- и α2-подтипы рецепторов) эрготамин и его дигидрированное производное - дигидроэрготамин. Противопоказаниями к их применению являются стенозирующее поражение артериальных сосудов (ишемическая болезнь сердца, артериальная недостаточность нижних конечностей и др.).

Широко используются синтетические агонисты серотониновых рецепторов, в частности, оказывающие влияние на 5-НТ_1В- и 5-НТ 1D -рецепторы (триптаны) [20]. Положительный эффект может быть достигнут применением метоклопрамида как за счет купирования тошноты, так и вследствие непосредственного воздействия на сосудистую систему мозга.

В том случае, если приступы мигрени повторяются не менее 2 раз в месяц, целесообразно провести профилактическое лечение. С этой целью назначают ß-адреноблокаторы (пропранолол), блокаторы кальциевых каналов (циннаризин, флунаризин), антидепрессанты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, противоэпилептические средства.

Одним из препаратов, широко применяемых для предупреждения приступов мигрени, является Вазобрал, который представляет собой комбинированное лекарственное средство, в состав которого входят дигидроэргокриптин (дигидрированное производное спорыньи) и кофеин. Дигидроэргокриптин обладает способностью блокировать α1- и α2-адренорецепторы тромбоцитов и гладкомышечных клеток артериальной стенки, снижает проницаемость сосудистой стенки. Кроме того, препарат оказывает умеренно выраженное дофаминергическое и серотонинергическое действие, вследствие чего обладает способностью уменьшать агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Важным следствием применения дигидроэргокриптина является улучшение кровообращения и обменных процессов в головном мозге, повышение устойчивости ткани мозга к ишемии и гипоксии. Исходя из представлений о патогенезе мигрени, ценными свойствами препарата являются предупреждение или ослабление реакции активации тромбоцитов, уменьшение выраженности вазоспазма, лежащих в основе инициации приступа мигрени. Содержащийся в Вазобрале кофеин обладает легким психостимулирующим и аналептическим действием, уменьшает повышенную утомляемость и сонливость, оказывает умеренно выраженное тонизирующее действие на сосудодвигательные центры.

Накоплен достаточный клинический опыт применения препаратов α-дигидроэргокриптина в качестве средства предупреждения приступа мигрени. Так, в ходе рандомизированного двойного слепого перекрестного исследования проводили сравнение дигидроэргокриптина (10 мг 2 раза в сутки) и пропранолола (40 мг 2 раза в сутки) как средств профилактики приступов мигрени с аурой [21]. В исследование были включены 40 больных (30 женщин и 10 мужчин), лечение продолжалось 12 нед. В качестве критериев эффективности проводимой терапии расценивали частоту приступов мигрени, суммарное количество дней с головной болью или без таковой, необходимость дополнительного приема обезболивающих препаратов. Оба испытуемых лекарственных средства продемонстрировали достаточно высокую эффективность при хорошей переносимости и минимальных побочных эффектах. Вероятность наступления эффекта не была связана с наличием тех или иных биохимических маркеров в крови или особенностями психоэмоционального состояния пациентов.

Специальное исследование было посвящено изучению биодоступности и быстроты наступления эффекта при назначении таблетированной и растворимой форм производных спорыньи [24]. Исследование проводилось на 20 здоровых добровольцах, которые получали дигидроэрготоксина мезилат из расчета 9 мг 1 раз в сутки, представляющий собой комбинацию из четырех дигидрированных алкалоидов спорыньи (дигидроэргокорнин, дигидроэргокристин, α- и ß-дигидроэргокриптин) в виде соли мезилата. Авторы смогли установить практически равную биодоступность алкалоидов. Незначительные отличия в достижении максимальной концентрации препарата в крови были обусловлены временем, необходимым для растворения таблетки. Полученные результаты позволили исследователям установить равную биодоступность разных лекарственных форм при том, что достаточно высокая назначавшаяся доза препарата характеризовалась хорошей переносимостью.
α-Дигидроэргокриптин в значительной степени метаболизируется гепатоцитами, метаболизм данного алкалоида осуществляется преимущественно цитохромом Р-450, изоформой CYP3A4 [23].

Вазобрал хорошо переносится, побочные эффекты встречаются достаточно редко и заключаются в возникновении тошноты, гастралгии, умеренной тахикардии. Как правило, указанные явления регрессируют самостоятельно и не требуют прекращения приема препарата.

Единственным противопоказанием к его применению является повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.

Таким образом, имеющиеся сведения позволяют рассматривать препарат Вазобрал в качестве эффективного и безопасного средства для предупреждения приступов мигрени.

Список использованной литературы

Принципы лечения мигрени

Мигрень - хроническое заболевание нервной системы, которое характеризуется повторяющимися приступами тяжелой головной боли. Являясь чрезвычайно распространенным состоянием (3,6-10% среди мужчин и 7,4-19% среди женщин) [12,21,25], мигрень вызывает выраженную дезадаптацию. Тяжелые мигренозные приступы являются причиной нетрудоспособности: 13% пациентов отсутствуют на работе и 17% из них теряют более 7 рабочих дней в году [18]. При этом даже при сохранении работоспособности 51% женщин и 38% мужчин отмечают резкое снижение продуктивности в течение 6 и более дней по причине мигренозной головной боли [26]. При этом 25% женщин, страдающих мигренью, переносят 4 и более тяжелых приступов в месяц; у 35% приступы возникают с частотой от 1 до 4 раз в месяц и только в 38% случаев мигренозные приступы возникают 1 раз в месяц [10].

Частые повторяющиеся атаки мигрени влекут за собой значительные функциональные последствия. Исследования, проведенные в Северной Америке, Европе и Японии, показали, что в целом 75% больных мигренью отмечают снижение уровня повседневного функционирования по причине мигренозных приступов [16,26]. Около половины пациентов крайне тяжело переносят приступы, и треть пациентов во время мигренозной атаки вынуждены находиться в постели [10]. Более 70% больных мигренью отмечают трудности взаимоотношений с окружающими по причине своего заболевания. Мигрень представляет серьезное бремя не только в отношении пациентов, но и для общества в целом. Анализ экономических последствий мигрени в 11 европейских странах [3] показал, что в среднем совокупность прямых и непрямых затрат на ведение пациента с мигренью составляет 590 И в год.

Важнейшей проблемой мигрени в целом является крайне низкий уровень ее диагностики. В большом популяционном исследовании в США в 1990-х годах пациенты, которым не был установлен диагноз, составили 50% среди женщин и 71% среди мужчин, больных мигренью [7]. В исследовании аналогичного рода, проведенном 10 лет спустя [11], недиагностированная мигрень выявлялась в среднем в 47% случаев. В исследовании FRAMIG 3, проведенном в 2003 году во Франции, выявлено, что около 60% пациентов с мигренью не знали о наличии этого заболевания [13]. При этом эффективность лечения приступов мигрени имела прямую зависимость от обращаемости больных за консультацией к специалистам. В целом среди больных мигренью 78,6% вынуждены прибегать к различным средствам для купирования боли. Из них 38,6% применяют средства по рекомендации врачей и 51,1% используют самостоятельно безрецептурные средства, включающие простые и комбинированные анальгетики. При этом удовлетворенность купирования мигрени по самоотчетам пациентов имела прямую зависимость от обращаемости к специалистам и использования рекомендуемых фармакологических средств.

Общая стратегия лечения мигрени предполагает соблюдение нескольких подходов:

рекомендации по соблюдению стиля жизни и поведенческая терапия;
профилактическое лечение;
купирование приступов.

Рекомендации по соблюдению стиля жизни:

Первым шагом, определяющим успешность лечения мигрени, является установление партнерских взаимоотношений между доктором и пациентом. Необходимо разъяснять пациенту природу его заболевания и последствия, существующие возможности фармакологического и нефармакологического лечения. Крайне важным является анализ возможных провоцирующих приступы мигрени факторов у конкретного пациента, т.к. их исключение будет влиять на частоту приступов.

Факторы, провоцирующие приступы мигрени:

Гормональные: менструация, овуляция, оральные контрацептивы, гормональная заместительная терапия;
Диетические: алкоголь, шоколад, сыр, цитрусовые, молоко, какао, орехи, яйца и др.;
Психологические: стресс, релаксация после стресса, тревога, депрессия;
Физические: яркий свет, резкие запахи, смена погоды, высотные нагрузки.

Факторами, способствующими увеличению частоты и выраженности мигренозных атак, могут быть: тревожные и депрессивные состояния; артериальная гипертензия; использование оральных контрацептивов и препаратов, обладающих свойствами вазодилататоров; чрезмерное использование анальгетиков, кофеина и эрготамина. Принципиальным является анализ принимаемых препаратов и их эффективность в соответствии с индивидуальным опытом.

Общие рекомендации для эффективного лечения мигрени:

соблюдение режима труда и отдыха, избегание стресса и чрезмерных перегрузок;
соблюдение режима сна и избегание избыточного сна в выходные дни, поскольку чрезмерно длительный сон нередко служит причиной «мигрени выходного дня»;
регулярность приема пищи, избегание диетических погрешностей, в особенности тех, которые подозрительны, как провокаторы приступов головной боли;
избегание приема алкоголя, в особенности красного вина и пива;
ограничение приема кофе, крепкого чая;
ограничение приема простых и комбинированных анальгетиков (не более двух раз в неделю), что связано с высоким риском формирования «головных болей обратного эффекта»;
избегание чрезмерных позных нагрузок, в особенности длительное пребывание в сидячем положении с согнутой головой;
исключение возможных триггеров мигрени, характерных для конкретного пациента (яркий мерцающий свет или световые вспышки, резкие громкие звуки, резкие запахи).

Пациентам с мигренью могут быть рекомендованы методы нефармакологического лечения, которые в некоторых случаях увеличивают устойчивость к переносимым приступам и улучшают состояние в целом:

психотерапевтические стратегии;
биологическая обратная связь,
акупунктура;
постизометрическая релаксация;
физиотерапия;
массаж головы и шеи.

Профилактическое лечение мигрени

Профилактическая терапия с использованием фармакологических препаратов предполагает курсовое лечение и назначается лишь в определенных случаях [23].

Показания для профилактики мигрени:

Два и более приступа мигрени в месяц на протяжении 6 последних месяцев с существенным нарушением самочувствия и ограничением повседневной активности.
Низкая эффективность препаратов, применяемых для лечения приступа, или наличие противопоказаний к ним.
Применение средств купирования мигрени более двух раз в неделю.
Особые обстоятельства: гемиплегическая мигрень, мигрень с редкими приступами, но с пролонгированной аурой и высоким риском развития инсульта.

Перечисленные обстоятельства далеко не исчерпывают список показаний для профилактики, но относятся к наиболее частым причинам, по которым пациенту должно быть назначено превентивное лечение. При этом назначение профилактических препаратов преследует несколько целей: снижение частоты, интенсивности и длительности мигренозных атак; улучшение ответа на препараты для купирования головной боли; снижение потребления средств купирования мигренозной боли; повышение адаптации и повседневного функционирования пациента.

Применение профилактического лечения предполагает соблюдение нескольких принципов ее проведения. Независимо от класса препарата лечение мигрени начинают с низких доз лекарственных препаратов, постепенно увеличивая дозу до достижения клинического эффекта, максимальной для профилактики мигрени дозы препарата или появления побочных эффектов (табл. 1). Во всех случаях профилактического лечения предпочтительной является монотерапия. Длительность лечения не должна быть менее 8-12 недель. Приступая к профилактическому лечению, следует информировать пациента о возможной эффективности такого лечения в целом. Стандартным показателем эффективности профилактического лечения является 50%-е снижение частоты приступов. При достижении этого показателя у конкретного пациента профилактическое лечение считается эффективным. Достигается оно в целом у 20-50% больных, и только в 10% случаев удается добиться 100%-й редукции мигренозных приступов.

Лечение приступа мигрени

Если профилактическое лечение предполагает наличие определенных показаний, то купирование приступа необходимо практически каждому пациенту с мигренью. Использование средств купирования приступа мигрени преследует несколько целей: устранение головной боли и сопутствующих симптомов тошноты, рвоты, фоно- и фотофобии; предотвращение возобновления головной боли; улучшение общего состояния и возвращение к полноценному функционированию. Несмотря на широкий арсенал средств, используемых для лечения мигрени, следует признать, что лечение мигренозных атак является нерешенной проблемой. Как показано в большом исследовании с применением телефонного интервью 688 больных мигренью, более 70% пациентов не удовлетворены применяемым средством для купирования головной боли. Наиболее частыми причинами плохой эффективности препарата пациенты считали: слишком длительное действие (87%), неполный обезболивающий эффект (84%), непостоянный эффект (84%), возврат головной боли (71%), множество побочных эффектов (35%) [9].

Фармакологические средства, применяемые для купирования приступа мигрени

Препараты с неспецифическим механизмом действия:

анальгетики (парацетамол, кодеин);
нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, индометацин, диклофенак);
комбинированные препараты (кофергот, саридон, солпадеин).

Селективные агонисты 5-НТ1-рецепторов (триптаны): суматриптан, золмитриптан, элетриптан, наратриптан.

Неселективные агонисты 5-НТ1-рецепторов: эрготамин, дигидроэрготамин.

Вспомогательные средства: метоклопрамид, домперидон.

Из всего арсенала средств купирования мигрени специфическими антимигренозными являются триптаны, поскольку они создавались специально для лечения приступа мигрени. Триптаны обладают высоким аффинитетом к 5-НТ1D и 5-НТ1B рецепторам, и у них отсутствует активность по отношению к адренергическим, дофаминергическим, мускариновым, гистаминовым рецепторам и серотониновым рецепторам других подтипов. Триптаны имеют патофизиологически оправданные механизмы действия при мигрени: сужение избыточно расширенных краниальных сосудов, ингибирование выделения провоспалительных и вазоактивных пептидов (кальцитонингенродственный пептид, субстанция Р), ингибирование трансмиссии боли на уровне ствола мозга [1,17]. Триптаны являются эффективными и в целом хорошо переносимыми препаратами для острой терапии приступов мигрени [4,6,28] и рекомендованы, в частности, Американской академией неврологии, как препараты первой линии для умеренной и сильной головной боли при мигрени или любой выраженности головной боли, когда неспецифические средства не обеспечивают адекватного купирования мигрени [23].

Для достижения оптимальных эффектов купирования повторяющихся приступов мигрени важным является соблюдение некоторых принципов [15].

Принципы купирования приступов мигрени:

Использование общепринятых эффективных доз;
Раннее применение купирующих средств при умеренной головной боли;
Исключение средств, потенциально способных вызывать злоупотребление ими: кофеина, комбинаций ацетаминофен/ацетилсалициловая кислота, буталбитал/кофеин/ацетаминофен/ацетилсалициловая кислота с или без кофеина;
Использование стратифицированного подхода в выборе купирующего средства;
Купирование ассоциированных симптомов (тошноты, головокружения);
Учет предшествующего опыта эффективного купирования приступов;
Использование оптимального способа применения препарата;
Учет противопоказаний;
Применение комбинаций триптан/НПВП и НПВП/метоклопрамид (при необходимости).

Мигрень характеризуется чрезвычайной гетерогенностью частоты, интенсивности, основных проявлений приступа. В связи с этим в практическом ведении больных наиболее оправданной является тактика стратифицированного подхода в выборе абортивного средства. Пациентам с низкой или умеренной степенью дезадаптации могут быть применены простые анальгетики и НПВП. В случаях средней и высокой интенсивности головной боли и степени дезадаптации следует сразу назначать триптаны.

Сравнительные исследования эффективности различных классов купирующих средств показывает несомненное преимущество триптанов над остальными классами. Так, если в целом приемом анальгетиков удовлетворены 9-10% пациентов, НПВП - 25-27%, эрготаминами - 31-39%, то триптанами - 62-66% [14]. Несмотря на общее признание лидерства триптанов над остальными классами антимигренозных средств, практический опыт показывает необоснованное предпочтение безрецептурным анальгетикам как простым, так и комбинированным, чья антимигренозная активность существенно ниже. Так, в международном исследовании MAZE, включающем 5553 пациентов мигренью в разных странах (Франция, Германия, Италия, Великобритания, США) показано, что среди препаратов, которые используют пациенты, 22-54% составляют простые анальгетики, и во всех странах отмечается недостаточное использование триптанов (3-13%) [14]. В отечественной практике эта тенденция носит еще более очевидный характер - в России среди всех средств купирования мигренозных головных болей доля триптанов составляет менее 1% [2].

К настоящему времени накоплен огромный опыт применения триптанов для терапии приступов мигрени. Наличие многочисленных клинических исследований эффективности и безопасности триптанов обусловливает оправданность более широкого их использования в лечении мигренозной головной боли. Золмитриптан относится к селективным агонистам 5-Т1B/1D рецепторов, биодоступность которого составляет 40%, а время нарастания максимальной концентрации в крови достигается через 2 часа.

Эффективность золмитриптана (Зомиг) была показана в многочисленных плацебо-контролируемых исследованиях [20,24,27,29,30]. Изучение дозозависимости эффектов золмитриптана исследовалось в нескольких работах [5,22], где была показана минимальная эффективная доза 1 мг и достоверно большая эффективность дозы 2,5 мг, а последующее повышение дозы не отличалось достоверным повышением эффективности. Рекомендуемая терапевтическая доза 2,5 мг в сравнении с плацебо изучалась в 6 клинических исследованиях [20,24]. 1583 пациента использовали золмитриптан для купирования приступа мигрени и 795 пациентов - плацебо. Терапевтический ответ через 2 часа после приема золмитриптана был достоверно выше, чем при применении плацебо (63 и 29% соответственно). В этих исследованиях частота побочных эффектов при приеме золмитриптана отмечалась у 38% пациентов и у 30% пациентов, получавших плацебо.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 334 пациенток с менструальной мигренью, у которых было проанализировано 625 мигренозных атак с использованием золмитриптана и 529 атак с использованием плацебо [30]. Эффективность золмитриптана в целом по показателю процента пациентов с облегчением головной боли в течение 2 часов вдвое превышала плацебо (65,7% по сравнению с 32,8%). Достоверно превышали эффекты золмитриптана и по показателям динамики боли по визуальной аналоговой шкале через 1, 2 и 4 часа после приема препарата. Достоверно ниже был и процент возврата головной боли (29,1% по сравнению с 45,1%). Авторы пришли к заключению, что золмитриптан проявил высокую эффективность и переносимость при пероральном приеме, сходную с таковой при мигрени в целом.

Таким образом, золмитриптан (Зомиг) обладает высокой эффективностью в терапии приступов мигрени, что делает перспективным применение препарата в клинической практике.

Профилактическое лечение мигрени

В последние годы отмечается возрастающий интерес к проблеме профилактического (межприступного) лечения мигрени. Это связано с увеличением числа больных, страдающих частыми и тяжелыми приступами головных болей и нуждающихся в профилактическом лечении мигрени. Главная цель профилактического лечения - уменьшение частоты и тяжести мигренозных атак. Эффективное межприступное лечение способствует сокращению количества потребляемых анальгетиков, предупреждает развитие лекарственной зависимости и лекарственной формы головной боли, повышает качество жизни больных.

Основанием для назначения профилактического лечения являются следующие показания:

два приступа мигрени и более в месяц на протяжении последних 6 мес, с существенным ограничением дееспособности больного;
низкая эффективность препаратов, применяемых для лечения приступа и/или наличие противопоказаний к их применению;
применение лекарств, используемых для купирования приступа мигрени более 2 раз в неделю;
специальные обстоятельства: гемиплегическая форма мигрени или мигрень с редкими приступами, но с устойчивыми очаговыми неврологическими симптомами и высоким риском развития инсульта.

Цели профилактического лечения в первую очередь должны достигаться путем модификации образа жизни (табл. 1) и только при необходимости добавлением медикаментов. Если изменение образа жизни не привело к уменьшению частоты и интенсивности приступов мигрени, то может быть применено медикаментозное лечение. Несмотря на значительный арсенал препаратов, используемых для профилактического лечения мигрени, высокоэффективная профилактика ее приступов представляет на сегодняшний день большие трудности. Это обусловлено недостаточной изученностью патогенеза мигрени, специфических механизмов действия лекарственных средств, а также индивидуальной чувствительностью больного к препаратам.

Медикаментозная профилактика приступов мигрени может осуществляться эпизодически или постоянно, на протяжении длительного периода времени. Примером эпизодического превентивного лечения является ситуация, когда провоцирующий приступ мигрени фактор хорошо известен больному (физическая нагрузка, определенная пища и т.д.), но возникает не регулярно. В таких случаях для предупреждения приступа головной боли препарат принимается непосредственно перед действием провоцирующего фактора. Другой пример периодической профилактики мигренозного приступа это применение за 3-4 дня перед предстоящими месячными нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при менструальной форме мигрени. При наличии большого числа провоцирующих факторов, частого возникновения приступов мигрени, невозможности предвидеть их появление профилактическое лечение проводится регулярно, на протяжении нескольких месяцев и даже лет.

Если согласно алгоритму (см. рисунок) принято решение начать профилактическую лекарственную терапию, первичный выбор препарата осуществляется с учетом сопутствующей патологии, сочетаемости с лекарствами, используемыми для купирования приступа, а также имеющихся данных о его клинической эффективности и спектре побочных эффектов.

В большинстве случаев первое лекарство, используемое для профилактического лечения, следует назначать в минимальной дозе, а затем медленно повышать ее, «титруя» дозировку до получения положительного терапевтического результата или появления побочных эффектов. Доза первого препарата повышается, если желаемого уменьшения частоты и интенсивности головной боли не удается добиться в течение 1 мес. Обычно у больных с мигренью для получения терапевтического эффекта требуются более низкие дозы лекарства, по сравнению с дозами, необходимыми для лечения других болезней. Например, трициклический антидепрессант амитриптилин при депрессии обычно используется в дозе от 100 до 200 мг/сут, в то время как при мигрени он бывает эффективен в дозе 10-20 мг/сут. Кроме того, у больных мигренью побочные эффекты нередко появляются при назначении даже сравнительно небольших доз лекарств. Так, доза амитриптилина 25-50 мг является стартовой для лечения депрессии, но может вызвать серьезные побочные эффекты у пациента с мигренью. Препараты вальпроевой кислоты обычно эффективны при мигрени в дозе 500-750 мг/сут, в то время как для лечения эпилепсии и мании применяются в значительно более высоких дозах. Антиконвульсант топирамат эффективен при мигрени в дозе 50-100 мг/сут, а при эпилепсии в дозе 200 мг/сут и выше.

Для получения максимального эффекта от профилактического лечения больные не должны злоупотреблять приемом анальгетиков или алколоидов спорыньи в больших дозах. Кроме того, оральные гормональные контрацептивы, гормональная заместительная терапия, вазодилататоры (нифедипин, нитраты) могут препятствовать действию профилактически назначаемых препаратов. Женщины, получающие превентивное лечение мигрени, должны позаботиться о надежной негормональной контрацепции, в случае возникновения беременности должны быть предупреждены о возможном негативном воздействии препаратов на плод.

Результат профилактического лечения принято считать положительным в случае уменьшения частоты приступов мигрени или количества дней головной боли на 50% и более, по сравнению с исходным периодом. Для достижения положительного результата без развития побочных эффектов может потребоваться несколько месяцев. Окончательное заключение об эффективности первого выбранного лекарства и необходимости его замены или сочетания с другим препаратом можно делать в случае отсутствия терапевтического эффекта в течение 3 мес лечения. Не следует отказываться от выбранного препарата, если его доза не была повышена до индивидуально максимальной и хорошо переносимой. При отсутствии положительной реакции на лечение или появлении побочных эффектов рекомендуется выбранный препарат заменить на средство другого класса. В случае недостаточной эффективности, но хорошей переносимости первично выбранного препарата к нему можно добавить второе лекарство из другого класса. Комбинации двух средств из разных классов, но в низких дозах, могут дать более выраженный лечебный эффект при меньшей вероятности возникновения побочных явлений.

Решение об увеличении или уменьшении дозы препарата должно приниматься на основе критической оценки соотношения эффективности проводимого лечения и степени риска развития побочных эффектов. Попытка уменьшить дозу и/или количество применяемых лекарств оправдана только после того, как положительный терапевтический результат поддерживается на желаемом уровне на протяжении 1 года. Внезапное прерывание лечения может привести к рецидиву мигрени, развитию синдрома отмены (b-блокаторы, клонидин, антидепрессанты).

Принципы выбора препаратов для межприступного лечения

Практически все применяемые сегодня препараты для межприступного лечения мигрени были выявлены случайно, в результате их клинического применения, а не созданы специально для этого показания. Для превентивной терапии мигрени применяются b-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, топирамат, вальпроевая кислота, антидепрессанты, антисеротониновые средства, клонидин, НПВП, препараты женских половых гормонов.

Как отмечено, при выборе лекарства следует учитывать эффективность препарата, сопутствующую патологию, спектр побочных действий препарата, предыдущий опыт применения лекарств (табл. 2).

В ряде случаев пациентам с трудно поддающейся лечению головной болью могут быть рекомендованы комбинации нескольких препаратов (табл. 3). Некоторые из них являются высокоэффективными и безопасными (например, b-блокаторы и циннаризин, b-блокаторы и антидепрессанты). В то же время с осторожностью надо относиться к совместному применению b-адреноблокаторов с верапамилом и дилтиаземом, так как сочетание с верапамилом повышает риск развития брадикардии и внутрисердечной блокады. Из-за высокого риска развития опасных побочных эффектов противопоказана комбинация ингибиторов МАО с ингибиторами обратного захвата серотонина.

Клинический опыт свидетельствует, что большинство российских врачей для профилактики мигренозных приступов применяют антагонисты кальция, b-блокаторы, топирамат или комбинацию b-блокаторов с антидепрессантами или антагонистов кальция (циннаризин) с антиконвульсантами. Комбинация вальпроевой кислоты с антидепрессантами является логичной у пациентов с сопутствующей депрессией или манией. Сочетание метисергида и некоторых блокаторов кальциевых каналов (флунаризин, циннаризин) может уменьшить вазоконстрикторные побочные эффекты первого.

Превентивное лечение может оказывать существенное влияние на выбор препаратов, используемых во время приступа. Некоторые сочетания взаимно полезны, а ряд комбинаций являются недопустимыми. Например, алколоиды спорыньи и агонисты 5НТ1B/1D-рецепторов могут усилить вазоспастические свойства метисергида и b-блокаторов, но в то же время имеются клинические свидетельства, что эффективность алколоидов спорыньи во время приступа значительно повышается на фоне предварительного применения метисергида. В связи с этим, с одной стороны, комбинация этих препаратов возможна и даже эффективна, а с другой - потребует от врача пристального контроля за ходом лечения.

Таблица 1. Рекомендации по изменению образа жизни для предупреждения приступов мигрени

Исключить или значительно ограничить потребление продуктов, содержащих тирамин (сыр, шоколад, какао, кофе, чай, маринады, цитрусовые, орехи, яйца, помидоры).

Поддерживать адекватный режим питания (исключить диеты, длительный перерыв в приеме пищи).

Ограничить потребление алкоголя, особенно красного вина.

Прекратить или значительно уменьшить курение.

Избегать физического переутомления, внезапного изменения образа жизни.Увеличить аэробную физическую активность (ходьба 30-45 мин не менее 4 дней в неделю).

Нормализовать режим сна (вредны как недостаточный, так и избыточный сон).

Предупреждать ситуации, приводящие к избыточному эмоциональному напряжению.

Поддерживать потребление магния на уровне, необходимом для вашего здоровья (продукты питания, препараты, содержащие магний).

Женщинам не использовать гормональные контрацептивные средства.

Лечение сопутствующей артериальной гипертензии.

Ограничить время контакта с источниками яркого света (солнечный свет, монитор компьютера, телевизор), резкого запаха (краски, парфюмерия), интенсивного шума.

Таблица 2. Выбор препарата для межприступного (профилактического) лечения мигрени

Снижение массы тела

Примечание: * - выраженность признака от + (минимальная) до ++++ (максимальная);
** - при мигрени эффективны b-блокаторы без внутренней симпатомиметической активности.

Таблица 3. Комбинирование препаратов для межприступного лечения мигрени

Рациональные сочетания
Антидепрессанты	b-Блокаторы
Блокаторы Са-каналов
Вальпроевая кислота
Топирамат
Метисергид	Блокаторы Са-каналов
Ингибиторы обратного захвата серотонина(флуоксетин)	Трициклические антидепрессанты (амитриптилин)
Топирамат	Блокаторы Са-каналов
Допустимые сочетания
b-Блокаторы	Блокаторы Са-каналов (циннаризин)
Метисергид
Ингибиторы МАО	Амитриптилин, нортриптилин
Недопустимые сочетания
Ингибиторы МАО	Ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин)
Большинство трициклических антидепрессантов (за исключением амитриптилина, нортриптилина)
Карбамазепин
НПВП	Литий

Ингибиторы МАО увеличивают период полувыведения и распределение в тканях суматриптана, принятого внутрь, что повышает риск кумуляции препарата и развития побочных эффектов при его повторном применении. Меперидин и симпатомиметики, входящие в состав ряда комбинированных препаратов, применяемых для купирования приступа, потенцируют действие ингибитров МАО и повышают риск развития серотонинового синдрома или гипертонического криза.

Одновременный прием НПВП, в том числе и аспирина, для профилактики и купирования приступа значительно повышает риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Совместное применение препаратов вальпроевой кислоты и барбитуратов потенцирует их супрессивное действие на центральную нервную систему.

Имеется значительное число зарубежных и отечественных исследований, свидетельствующих об эффективности антагонистов кальция при профилактическом лечении мигрени. Проведены 45 контролируемых клинических испытаний антагонистов кальция при мигрени. Результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показали, что назначение флунаризина в дозе 10 мг в день оказалось эффективным у 46-48% больных. Однако сравнение флунаризина с пропранололом и метопрололом не выявило преимуществ антагониста кальция перед b-блокаторами. Следует отметить, что основным побочным эффектом флунаризина является развитие синдрома паркинсонизма, мышечная слабость и депрессия. В двойном слепом многоцентровом исследовании (Nimodipine European Study Group) было показано, что эффективность нимодипина (120 мг/сут) при лечении мигрени с аурой и без ауры не отличается от эффективности плацебо. Результаты трех плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют, что верапамил в дозе 320 мг/сут оказался достоверно эффективнее плацебо при лечении мигрени, а в дозе 240 мг/сут достоверных различий не получено.

Зарубежные публикации о лечении мигрени антагонистами кальция посвящены в основном флунаризину, не получившему широкого распространения в отечественной медицинской практике, в то время как большинство отечественных исследований посвящены циннаризину. Накопленные клинические данные показывают эффективность этого антагониста кальция примерно у 48% пациентов, что соответствует результатам лечения такими препаратами, как b-блокаторы и антидепрессанты. Однако применение циннаризина для профилактики мигрени ограничивается его седативным действием, особенно часто развивающимся при длительном применении препарата.

Попытка нивелирования седативного эффекта циннаризина была реализована в препарате «Фезам». Препарат представляет собой удачную комбинацию фармакодинамических эффектов двух известных препаратов - циннаризина и пирацетама - в терапевтических дозах 25 и 400 мг соответственно. Фезам обладает антигипоксическим, метаболическим и сосудорасширяющим действием. Активизирующий эффект пирацетама уменьшает седативное действие циннаризина и позволяет фезаму оказывать нормотимическое действие, обеспечивая хорошую переносимость препарата при его длительном применении. Взаимное потенцирование фармакодинамических свойств двух препаратов обеспечивает выраженный антигипоксический эффект фезама.

Эффективное действие препарата обусловлено метаболическими и сосудистыми эффектами пирацетама и циннаризина. Вызываемая циннаризином дилатация мозговых сосудов не приводит к снижению артериального давления, а входящий в состав фезама пирацетам повышает внутриклеточный метаболизм, оптимизирует внутриклеточное потребление глюкозы и энергообмен, ингибирует агрегацию тромбоцитов, стимулирует холинергические нейроны, улучшает межполушарную передачу. Не известно, какой из перечисленных механизмов действия обеспечивает эффективность препарата при мигрени.

Нами проведено сравнительное исследование эффективности фезама (по 1 капсуле 3 раза в день) и циннаризина (75 мг/сут) при профилактическом лечении мигрени в течение 3 мес. Полученные результаты показали хорошую эффективность фезама и подтвердили эффективность циннаризина при лечении частых приступов мигрени. Через 3 мес лечения число пациентов с положительными результатами лечения (уменьшение частоты приступов на 50% и более) составило 49 и 47% соответственно, что сравнимо с эффективностью b-блокаторов и антидепрессантов при лечении мигрени. Следует отметить хорошую переносимость длительного применения фезама и достоверно меньшее число жалоб на сонливость и мышечную слабость в группе пациентов, получавших этот препарат по сравнению с группой, получавшей циннаризин. В этой же группе пациентов выявлено достоверное улучшение внимания и памяти, повышение толерантности к стрессам. Таким образом, комбинация циннаризина и пирацетама (фезам) подтвердила свою эффективность и безопасность при лечении пациентов с мигренью.

Хорошо известно о связи женских половых гормонов (эстрогенов, прогестерона) и мигрени. В предпубертатном периоде мигрень встречается с одинаковой частотой как у мальчиков, так и у девочек, но после 15-летнего возраста она значительно преобладает у женщин. Первые приступы мигрени появляются с первыми менархе у 33% женщин. В дальнейшем приступы мигрени могут появляться за несколько дней до менструации, во время нее и реже в период овуляции. Мигрень, возникающая только в период месячных, часто сочетается с дисменореей и называется менструальной.

Мигрень, появляющуюся за несколько дней до месячных, рассматривают как один из симптомов предменструального синдрома. Для этого периода также характерны дисфория (изменения настроения, депрессия, тревожность, напряженность, приступы плаксивости); чувство усталости или истощения; сонливость; боли в пояснице; отечный синдром; тошнота; булимия; употребление избыточного количества соли, сахара. Появление предменструального синдрома и менструальной мигрени связывают с недостатком прогестерона в конце лютеиновой фазы менструального цикла, а также повышением уровня простагладнинов и нарушением продукции эндорфинов. Поэтому в основу профилактики предменструальной и менструальной мигрени положен принцип возмещения эстрогенов и прогестерона перед менструацией и подавление синтеза простагландинов. НПВП подавляют синтез простагландинов и являются эффективными средствами профилактической терапии менструальной мигрени. Гормональная терапия мигрени проводится при отсутствии лечебного эффекта от применения НПВП или с целью усиления их действия, но только после консультации с гинекологом.

Таким образом, сегодня для профилактического лечения мигрени предлагается широкий круг препаратов с разной степенью эффективности и переносимости. Поэтому выбор того или иного средства должен базироваться на результатах доказательных клинических исследований и личном опыте врача и пациента.

Читайте также: