Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ) - типы, диагностика

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Проблема лекарственных поражений печени относится к числу наиболее актуальных в медицине ввиду их высокой распространенности и нередко в связи с отсутствием возможности отменить причинный препарат.

Холестаз можно определить как уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушений ее образования, секреции или выведения. Патологический процесс при этом может локализоваться на любом участке от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка. Клеточные и молекулярные механизмы развития холестаза многообразны. К ним относится нарушение синтеза натриевой и калиевой АТФазы и транспортных белков под влиянием различных повреждающих факторов, таких как желчные кислоты, медиаторы воспаления, лекарственные препараты и их дериваты, изменения липидного состава и проницаемости мембран, нарушение целостности структур цитоскелета и микрофиламентов, которые обусловливают моторику канальцев.

С гистологической точки зрения можно выделить признаки холестаза, которые обусловлены застоем желчи и накоплением желчных компонентов. Что касается первой группы, к гистологическим признакам относятся дилатация желчных протоков, их разрыв при длительном или выраженном холестазе, образование так называемых желчных тромбов и микролиты. Накопление компонентов желчи можно непосредственно наблюдать в виде билирубиностаза в гепатоцитах или купферовских клетках, пенистой дегенерации гепатоцитов, отражающей накопление желчных кислот в гепатоцитах, накопления холестерина или фосфолипидов в макрофагах («ксантомные клетки»), гепатоцитах («псевдоксантомные клетки»), эпителии желчных протоков. Наконец, специальные окраски позволяют выявить накопление меди и металлопротеинов в различных клетках печени.

Следует помнить, что признаки холестаза всегда неспецифичны, поэтому можно говорить только о комплексе гистологических признаков, но не о причине холестаза. Что касается гистологических последствий холестаза, то к ним относятся пролиферация желчных протоков, хорошо описанная, например, при первичном билиарном циррозе, десквамация желчного эпителия, фиброз желчных протоков при длительном холестазе. При длительном течении холестаза, как правило, сопровождающегося воспалением, можно видеть фиброз портальных трактов, ступенчатые и фокальные некрозы, так называемые некрозы билиарного типа и как исход формирование вторичного билиарного цирроза печени. Необходимо помнить, что последствия холестаза также неспецифичны.

С точки зрения клиники целесообразно выделять гепатоцеллюлярный холестаз, который можно наблюдать практически при любом гепатите: остром и хроническом, разной этиологии - вирусном, алкогольном, лекарственном, аутоиммунном, обусловленном дефицитом a1-антитрипсина, реже - при амилоидозе и разнообразных острых и хронических нарушениях кровообращения. Канальцевый, или обструктивный, холестаз проявляется в первую очередь так называемым синдромом «исчезающих желчных протоков» (дуктопения), при котором происходит атрезия или гипоплазия внутрипеченочных протоков, как при ряде синдромов, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, например при первичном билиарном циррозе, аутоиммунном холангите, первичном склерозирующем холангите, саркоидозе и многих других заболеваниях. И, наконец, выделяют отдельные формы внутрипеченочного холестаза - при холангиокарциноме и специфический холестаз при эритропоэтической протопорфирии. Необходимо отметить, что различные метаболические нарушения, дефицит ферментов синтеза желчных кислот, формы внутрипеченочного семейного холестаза, прогрессирующего (синдром Байлера) и доброкачественного рецидивирующего холестаза, хронический холестаз беременных сочетают в себе признаки как гепатоцеллюлярного, так и обструктивного канальцевого холестаза, т. е. холестаз во многих ситуациях может иметь смешанные гистологические признаки.

Врач практически любой специальности может столкнуться с проблемой лекарственного холестаза. Описаны гепатотоксические реакции практически на все лекарственные препараты, и в 80% случаев лекарственные поражения печени проявляются либо холестазом в чистом виде, холестазом per se, либо холестазом в сочетании с воспалением, т. е. холестатическим гепатитом. В обзорах, вышедших с интервалом 10 лет, приведены одни и те же цифры: лекарственные поражения печени выявляют у 2-5% госпитализированных пациентов с желтухой, на долю этих поражений приходится до 40% всех острых гепатитов у пациентов старше 40 лет и до 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности.

Напомню, что биотрансформация ксенобиотиков, к которым относятся и лекарства, протекает в два этапа. На первом этапе наблюдаются опосредованные группой цитохромов P450 преимущественно окислительные реакции, которые приводят к образованию активных метаболитов, чаще всего выступающих в роли факторов, прямо или опосредованно повреждающих печеночные структуры. На втором этапе наблюдается конъюгация этих метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом с образованием нетоксичных соединений и последующей экскрецией их в желчь.

Следует отметить, что, выделяя различные формы лекарственных поражений печени, в том числе холестатические, с клинической точки зрения, можно говорить либо о прямой гепатотоксичности, либо об идиосинкразических реакциях. Однако наиболее часто мы имеем дело именно с комбинированными формами, и практически любой вариант такого комбинированного поражения печени может привести к развитию холестаза. В качестве примера молекулярных механизмов поражений печени при лекарственном холестазе можно привести ингибирование экспортной помпы желчных солей, которое протекает в двух вариантах: цис-ингибирование, или прямое ингибирование, осуществляемое, например, такими препаратами, как циклоспорин, рифампицин, глибенкламид и некоторые другие, и транс-ингибирование, протекающее с включением других ферментных систем, как при холестазе, который опосредуется эстрогенными препаратами. Наиболее часто внутрипеченочный холестаз вызывают такие лекарственные препараты, как эстрогены и анаболические стероиды, которые могут привести к развитию очень тяжелого холестатического гепатита, а также антибиотики, противотуберкулезные и противоопухолевые препараты, цитостатики. Особо следует подчеркнуть роль отпускаемых без рецепта фитопрепаратов, которые в последнее время буквально заполонили аптечные прилавки и сопровождаются агрессивной рекламой.

Лечение внутрипеченочного холестаза, как и любой нозологической формы, должно быть этиологическим, т. е. по возможности необходимо устранить причину холестаза - удалить опухоль, конкремент или отменить причинный препарат. В тех ситуациях, когда не удается ликвидировать причинный фактор, проводят патогенетическое лечение, назначая антихолестатические препараты, такие как урсодезоксихолевая кислота и аденозилметионин. Симптоматическое лечение включает борьбу с зудом, гиперхолестеринемией, в некоторых ситуациях - со стеатореей, наконец, при длительно существующем холестазе проводят заместительную терапию в виде жирорастворимых витаминов.

Один из наиболее эффективных препаратов для лечения внутрипеченочного холестаза наряду с урсодезоксихолевой кислотой - аденозил-метионин, или адеметионин, хорошо известный под торговым названием «Гептрал». Напомню, что аденозилметионин участвует в ряде биологически важных реакций, таких как трансметилирование (важный этап в синтезе фосфолипидов, биотрансформации ксенобиотиков и некоторых других веществ), реакции транссульфурирования (играет ключевую роль в синтезе основного внутриклеточного антиоксиданта - глутатиона) и реакции трансаминирования (принимает участие в синтезе полиаминов, что имеет прямое отношение к регенерации печени). В последние годы установлено, что аденозилметионин также оказывает влияние на обмен оксида азота, уменьшая выработку индуцибельной NO-синтазы, и цитокиновый баланс, сдвигая его в сторону противовоспалительных цитокинов. Как дополнительный положительный эффект можно отметить антидепрессивное действие аденозилметионина.

Клинический пример. Мужчина 50 лет внезапно «пожелтел». При обследовании были исключены инфекционные поражения печени и механические причины холестаза. Пациент не злоупотреблял алкоголем и вначале отрицал, что принимал лекарственные препараты. Вместе с тем у него был выявлен тяжелый холестатический гепатит с пятнадцатикратным повышением уровня билирубина от верхней границы нормы. Пациент несколько дней находился в отделении интенсивной терапии, где ему было проведено несколько сеансов плазмафереза. Комплексное лечение включало гептрал, который вначале вводили внутривенно, а затем больной принимал его внутрь, и урсодезоксихолевую кислоту. Только в период выздоровления пациент признался, что принимал неизвестного происхождения фитопрепараты для похудания, приобретенные по газетному объявлению. Продолжительность пребывания пациента в стационаре составила более 1 мес, а длительность реабилитации до полного разрешения холестаза - около 4 мес.

Во многих случаях отменить основной лекарственный препарат, вызвавший лекарственное поражение печени, невозможно. Рациональный подход в таких ситуациях - одновременное назначение препаратов гепатопротективного действия.

D. Santini и соавт. (2003) опубликовали результаты открытого исследования, которое проводили в популяции онкологических больных пожилого возраста (медиана возраста 63 года). В исследование включали больных со злокачественными опухолями и впервые развившейся на фоне химиотерапии гепатотоксичностью, в качестве критерия которой рассматривали повышение активности трансаминаз в пределах 2,5-4 норм. Пациентам назначали аденозилметионин по 400 мг 2 раза в день во время химиотерапии и в промежутках между курсами. В ходе исследования было выявлено снижение активности трансаминаз и ферментов холестаза более чем на 30% у всех пациентов независимо от наличия или отсутствия метастатического поражения печени. В ходе лечения снижение дозы химиопрепаратов потребовалось только одному больному, а отсрочка последующих курсов - 3 пациентам. Побочных эффектов аденозилметионина не отмечено.

В другом рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании S. Nei и соавт. оценивали эффективность гептрала для профилактики лекарственного гепатита, индуцированного иммуносупрессором циклоспорином. В исследование были включены пациенты с тяжелым экссудативным псориазом, которые были разделены на две равные группы. Пациенты первой группы дополнительно к основному лечению циклоспорином получали аденозилметионин в дозе 400 мг один раз в день; пациентам второй (контрольной) группы метаболическую терапию не проводили. В ходе исследования у половины пациентов контрольной группы отмечено повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, в то время как ни у одного пациента основной группы повышения активности печеночных ферментов не выявлено, что позволило им успешно завершить курс лечения циклоспорином.

Таким образом, основной принцип лечения лекарственного холестаза, особенно при невозможности отмены причинного препарата, - воздействие на механизмы его развития. Метаболические препараты, такие как аденозил-метионин, способствуют регрессу внутрипеченочного холестаза, и, что очень важно для практикующих врачей, применение их перед проведением основной терапии или одновременно с ней позволяет провести полноценное лечение многих пациентов без снижения доз гепатотоксических лекарств или уменьшения продолжительности терапии.

Педиатрия

Журнал имени Г.Н. Сперанского
издается с мая 1922 года

Каталог

2017 / Том 96 / № 6

Е.И. Кондратьева, О.М. Цирульникова, А.Ю. Воронкова, О.И. Маломуж, Н.А. Ильенкова, Н.Ю. Каширская, В.Д. Шерман

Н.В. Петрова, Н.Ю. Каширская, Т.А. Васильева, А.Ю. Воронкова, Е.И. Кондратьева, В.Д. Шерман, О.Г. Новоселова, С.А. Красовский, А.В. Черняк, Е.Л. Амелина, Е.К. Гинтер, С.И. Куцев, Р.А. Зинченко

И.Н. Протасова, С.В. Домрачева, О.Ю. Волкова, В.А. Каленский, О.В. Перьянова, О.Ф. Веселова, Е.Н. Бочанова, Т.А. Елистратова, Н.В. Бахарева, С.В. Сидоренко

Ю.А. Козлов, В.А. Новожилов, И.Н. Вебер, К.А. Ковальков, Д.М. Чубко, А.А. Распутин, П.Ж. Барадиева, А.Д. Тимофеев, Д.А. Звонков, А.В. Елисеев, Е.В. Полуконова, М.М. Шароглазов

Д.Ю. Овсянников, Д.Ю. Николаева, М.Г. Кантемирова, О.А. Коровина, А.А. Глазырина, Д.Ф. Быков, П.А. Фролов, М. Даниэл-Абу, С.М. Семятов, И.Е. Колтунов

Л.В. Горленко, Г.Н. Янкина, Т.В. Давыдова, С.В. Вторушин, Е.В. Лошкова, Е.И. Кондратьева, В.А. Желев, Т.С. Кривоногова

Н.Е. Щиголева, А.П. Пономарева, Н.С. Рачкова, Е.В. Костырко, П.В. Шумилов, А.А. Бологов, Е.Ю. Сергиенко

Л.А. Федорова, Е.С. Пушкова, С.Б. Зимин, И.А. Корсунский, Н.В. Зиновьева, А.П. Продеус, А.А. Корсунский

И.Г. Тулузановская, Н.А. Жученко, М.С. Балашова, М.И. Филимонов, Т.П. Розина, О.С. Глотов, А.Ю. Асанов

Коллектив кафедры педиатрии РМАНПО, педиатрического факультета РМАНПО, сотрудники ДГКБ им. З.А. Башляевой, многочисленные выпускники кафедрыпедиатрии РМАНПО, члены редколлегии журнала Педиатрия

Искать статью, автора

СТАТЬИ ПО НАЗВАНИЯМ

Архив журнала

Пресс-конференция к 100-летию журнала «Педиатрия» имени Г.Н. Сперанского»

Состоялся выпуск специальной программы на телеканале "Россия сегодня", посвященный 100-летию журнала «Педиатрия» имени Г.Н. Сперанского».

РУМЯНЦЕВ Александр Григорьевич - ЗАСЛУЖЕННЫЙ ВРАЧ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Указом Президента Российской Федерации, за заслуги перед государством и многолетнюю добросовестную работу присвоено почетное звание «ЗАСЛУЖЕННЫЙ ВРАЧ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ» РУМЯНЦЕВУ Александру Григорьевичу

Обновление разделов сайта

Российская научно-практическая конференция «Менингококковая инфекция - недооцененные проблемы. Другие бактериальные и вирусные поражения нервной системы» 15-16 февраля 2022 г

Мы приглашаем принять участие всех желающих 15-16 февраля в Российской научно-практической конференции «Менингококковая инфекция - недооцененные проблемы. Другие бактериальные и вирусные поражения нервной системы».

Материалы сайта предназначены для лиц 18 лет и старше.

Адрес для корреспонденции: 115054, Москва, М-54, а/я 32.

Индексы для индивидуальных подписчиков: 71458, 71695 (год)

Индексы для предприятий и организаций: 71459, 71696 (год)

Международный индекс:
ISSN 0031-403X (Print)
ISSN 1990-2182 (Online)

Импакт-фактор журнала можно уточнить на сайте: www . elibrary . ru

Холестаз

Холестаз - это клинико-лабораторный синдром, характеризующийся повышением в крови содержания экскретируемых с желчью веществ вследствие нарушения выработки желчи либо ее оттока. Симптомы включают кожный зуд, желтушность, запоры, привкус горечи во рту, болезненность в правом подреберье, темный цвет мочи и обесцвечивание кала. Диагностика холестаза заключается в определении уровня билирубина, ЩФ, холестерина, желчных кислот. Из инструментальных методов используют УЗИ, рентгенографию, гастроскопию, дуоденоскопию, холеграфию, КТ и другие. Лечение комплексное, назначаются гепатопротекторы, антибактериальные лекарственные средства, цитостатики и препараты урсодезоксихолевой кислоты.

МКБ-10

Общие сведения

Актуальность проблемы обусловлена сложностями диагностики данного патологического синдрома, выявления первичного звена патогенеза и подбора дальнейшей рациональной схемы терапии. Консервативным лечением синдрома холестаза занимаются гастроэнтерологи, а при необходимости проведения оперативного вмешательства - хирурги.

Причины холестаза

Этиология и патогенез холестаза определяются множеством факторов. По данным современной гастроэнтерологии, в возникновении холестаза ведущее значение имеет повреждение печени вирусного, токсического, алкогольного и лекарственного характера. Также в формировании патологических изменений существенная роль отводится:

наследственности (болезнь Байлера);
сердечной недостаточности;
нарушениям метаболизма (холестаз беременных, муковисцидоз и другие);
повреждению междольковых внутрипеченочных желчных протоков (первичный билиарный цирроз печени и первичный склерозирующий холангит).

Патогенез

В основе проявлений синдрома холестаза лежит один или несколько механизмов: поступление составляющих желчи в кровеносное русло в избыточном объеме, уменьшение или отсутствие ее в кишечнике, действие элементов желчи на канальцы и клетки печени. В результате желчь проникает в кровь, обусловливая возникновение симптомов и поражение других органов и систем.

Классификация

В зависимости от причин выделяют две основные формы: внепеченочный и внутрипеченочный холестаз.

Внепеченочный холестаз формируется при механической обструкции протоков, наиболее распространенным этиологическим фактором выступают камни желчевыводящих путей.
Внутрипеченочный холестаз развивается при заболеваниях гепатоцеллюлярной системы, в результате повреждения внутрипеченочных протоков или сочетает оба звена. При данной форме отсутствуют обструкция и механические повреждения билиарного тракта. Вследствие этого внутрипеченочную форму дополнительно подразделяют на следующие подвиды:

гепатоцеллюлярный холестаз, при котором возникает поражение гепатоцитов;
каналикулярный, протекающий с поражением транспортных систем мембран;
экстралобулярный, связанный с нарушением структуры эпителия протоков;
смешанный холестаз.

В зависимости от характера течения холестаз делят на острый и хронический. Также данный синдром может протекать в безжелтушной и желтушной форме. Дополнительно выделяют несколько типов: парциальный холестаз - сопровождается снижением секреции желчи, диссоцианный холестаз - характеризуется задержкой отдельных компонентов желчи, тотальный холестаз - протекает с нарушением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку.

Симптомы холестаза

При данном патологическом синдроме проявления и патологические изменения обусловлены избыточным количеством желчи в гепатоцитах и канальцах. Степень выраженности симптомов зависит от причины, которая вызвала холестаз, тяжести токсического поражения клеток печени и канальцев, обусловленного нарушением транспорта желчи.

Для любой формы холестаза характерен ряд общих симптомов: увеличение размеров печени, боли и ощущение дискомфорта в зоне правого подреберья, кожный зуд, ахоличный (обесцвеченный) кал, темный цвет мочи, нарушения процессов пищеварения. Характерной чертой зуда является его усиление в вечернее время и после контакта с теплой водой. Данный симптом влияет на психологический комфорт пациентов, вызывая раздражительность и бессонницу. При усилении выраженности патологического процесса и уровня обструкции кал теряет окраску до полного обесцвечивания. Стул при этом учащается, становясь жидким и зловонным.

Вследствие дефицита в кишечнике желчных кислот, которые используются для всасывания жирорастворимых витаминов (А, Е, К, D), в кале повышается уровень жирных кислот и нейтрального жира. За счет нарушения всасывания витамина К при затяжном течении заболевания у пациентов увеличивается время свертывания крови, что проявляется повышенной кровоточивостью. Недостаток витамина D провоцирует снижение плотности костной ткани, в результате чего больных беспокоят боли в конечностях, позвоночнике, спонтанные переломы. При длительном недостаточном всасывании витамина А снижается острота зрения и возникает гемералопия, проявляющаяся ухудшением адаптации глаз в темноте.

При хроническом течении процесса происходит нарушение обмена меди, которая накапливается в желчи. Это может провоцировать образование фиброзной ткани в органах, в том числе в печени. За счет увеличения уровня липидов начинается формирование ксантом и ксантелазм, вызванное отложением холестерина под кожей. Ксантомы имеют характерное расположение на коже век, под молочными железами, в области шеи и спины, на ладонной поверхности кистей. Эти образования возникают при стойком повышении уровня холестерина в течение трех и более месяцев, при нормализации его уровня возможно их самостоятельное исчезновение.

В некоторых случаях симптомы выражены незначительно, что затрудняет диагностику синдрома холестаза и способствует длительному течению патологического состояния - от нескольких месяцев до нескольких лет. Определенная часть пациентов обращается за лечением кожного зуда к дерматологу, игнорируя остальные симптомы.

Осложнения

Холестаз способен вызывать серьезные осложнения. При продолжительности желтухи более трех лет в подавляющем большинстве случаев формируется печеночная недостаточность. При длительном и некомпенсированном течении возникает печеночная энцефалопатия. У небольшого количества пациентов при отсутствии своевременной рациональной терапии возможно развитие сепсиса.

Диагностика

Консультация гастроэнтеролога позволяет выявить характерные признаки холестаза. При сборе анамнеза важно определение давности возникновения симптомов, а также степени их выраженности и связи с другими факторами. При осмотре пациента определяется наличие желтушности кожи, слизистых и склер различной степени выраженности. Также проводится оценка состояния кожи - наличие расчесов, ксантом и ксантелазм. Посредством пальпации и перкуссии специалист часто обнаруживает увеличение печени в размерах, ее болезненность.

Лабораторные анализы. В результатах общего анализа крови могут отмечаться анемия, лейкоцитоз, повышенная скорость оседания эритроцитов. В биохимическом анализе крови выявляется гипербилирубинемия, гиперлипидемия, превышение уровня активности ферментов (АлАТ, АсАТ и щелочной фосфатазы). Анализ мочи позволяет оценить наличие в ней желчных пигментов. Важным моментом является определение аутоиммунного характера заболевания путем обнаружения маркеров аутоиммунных поражений печени: антимитохондриальных, антинуклеарных антител и антител к гладкомышечным клеткам.
Сонография. Инструментальные методы направлены на уточнение состояния и размеров печени, желчного пузыря, визуализацию протоков и определение их размеров, выявление обтурации или сужения. Ультразвуковое исследование печени позволяет подтвердить увеличение ее размеров, изменение структуры желчного пузыря и поражение протоков.
Рентгеновская диагностика. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография эффективна для обнаружения камней и первичного склерозирующего холангита. Чрескожную чреспеченочную холангиографию используют при невозможности заполнения желчных путей контрастом ретроградно; эти методы дополнительно позволяют провести дренирование протоков при закупорке.
Томографические методы. Высокой чувствительностью (96%) и специфичностью (94%) обладает магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРПХГ); она является современной неинвазивной заменой ЭРХПГ. В сложных для диагностики ситуациях применяется позитронно-эмиссионная томография.
Инвазивная диагностика. При неоднозначности результатов возможно проведение биопсии печени, но и гистологический метод не всегда дает возможность дифференцировать вне- и внутрипеченочный холестаз.

Дифференциальная диагностика

При дифференциальной диагностике следует помнить, что синдром холестаза может встречаться при любых патологических изменениях печени. К таким процессам относятся вирусный и лекарственный гепатиты, холедохолитиаз, холангит и перихолангит. Отдельно стоит выделить холангиокарциному и опухоли поджелудочной железы, внутрипеченочные опухоли и их метастазы. Реже возникает необходимость дифференциальной диагностики с паразитарными заболеваниями, атрезией желчных протоков, первичным склерозирующим холангитом.

Лечение холестаза

Консервативное лечение

Консервативная терапия начинается с диеты с ограничением нейтральных жиров и добавлением в рацион жиров растительного происхождения. Это объясняется тем, что всасывание таких жиров происходит без использования желчных кислот. Лекарственная терапия включает назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты, гепатопротекторов (адеметионина), цитостатиков (метотрексата). Дополнительно применяется симптоматическая терапия: антигистаминные препараты, витаминотерапия, антиоксиданты.

Хирургическое лечение

В качестве этиотропного лечения в большинстве случаев используются хирургические методы. К ним относятся операции:

наложение холецистодигестивных и холедоходигестивных анастомозов;
наружное дренирование желчных протоков;
вскрытие желчного пузыря;
холецистэктомия.

Отдельной категорией являются оперативные вмешательства при сужениях и камнях желчных протоков, направленные на удаление конкрементов. В реабилитационном периоде применяются физиотерапия и лечебная физкультура, массаж и другие методы стимуляции естественных защитных механизмов организма.

Прогноз и профилактика

Своевременная диагностика, адекватные лечебные мероприятия и поддерживающая терапия позволяют добиться у большей части пациентов выздоровления или стойкой ремиссии. При соблюдении профилактических мероприятий прогноз благоприятный. Профилактика заключается в соблюдении диеты, исключающей употребление острой, жареной пищи, животных жиров, алкоголя, а также в своевременном лечении патологии, вызывающей застой желчи и повреждение печени.

Болезнь Байлера ( Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа )

Болезнь Байлера - это редкое наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением транспорта желчных кислот из клеток печени, что приводит к быстрому развитию цирроза. Основные клинические проявления включают желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек, кожный зуд, увеличение размеров печени и селезенки. Моча приобретает темный оттенок, кал - светлый. Диагноз ставится на основании обнаружения генетической мутации (ATP8B1). Единственное радикальное лечение - хирургическое вмешательство (шунтирование, трансплантация печени). Консервативные лечение (противозудные, желчегонные препараты, антицирротическая терапия) носит симптоматический характер -

Болезнь Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа) была описана у потомков Джейкоба Байлера и с тех пор названа его именем. Первое наблюдение данного заболевания сделал педиатр Р. Клейтон в 1965 году. По разным эпидемиологическим данным, распространенность патологии составляет от 1 на 50 000 до 1 на 100 000 новорожденных. Однако на сегодняшний день описано менее 200 клинических случаев болезни Байлера. Наибольшее число больных отмечается среди амишей - этнически изолированной группы, представляющей особое религиозное движение.

Причины

Развитие болезни Байлера обусловлено мутацией гена ATP8B1, расположенного в 18 хромосоме (локус 18q21-22). Этот ген ответственен за синтез фермента П-тип АТФазы. Данный фермент располагается на поверхности гепатоцитов. Его основная функция заключается в регулировании транспорта урсодезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот из печеночных клеток в желчные протоки. Тип наследственной передачи патологии − аутосомно-рецессивный.

В результате генетической мутации активность энзима П-типа АТФазы резко снижается. Из-за нарушения транспорта в протоки желчные кислоты (ЖК) начинают задерживаться в гепатоцитах, возникает внутрипеченочный холестаз. Вследствие этого ЖК не поступают в просвет кишечника, поэтому не происходит важного этапа в пищеварении - эмульгирования жиров.

Значительно ухудшается всасывание многих питательных веществ, в том числе жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К), что может нести за собой серьезные осложнения. Задержанные в гепатоцитах желчные кислоты обладают высокой реакционной способностью. Запускается процесс перекисного окисления липидов, который поражает клеточные мембраны, органеллы, ядро.

Это приводит к гибели печеночных клеток, разрастанию соединительной ткани. В виду того, что данные механизмы протекают практически с периода новорожденности, в достаточно раннем возрасте развивается цирроз печени. При патологоанатомическом исследовании отмечаются типичные признаки билиарного цирроза - нарушение цитоархитектоники, некроз гепатоцитов, большое количество фиброзных тяжей и узлов.

Симптомы болезни Байлера

Первые клинические признаки, которые появляются практически сразу после рождения - желтуха и зуд. Желтуха имеет волнообразный характер, может самостоятельно регрессировать. Рецидивы часто провоцируются острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ). Кожный зуд нередко мучительный, усиливается в ночное время. На коже видны множественные следы расчесов.

Ребенок становится раздражительным, плаксивым, у него нарушается сон и аппетит. Значительно увеличиваются печень и селезенка (гепатоспленомегалия). Моча становится темной, кал светлеет, вплоть до состояния ахолии. Из-за нарушенного всасывания жиров объем стула возрастает, каловые массы приобретают маслянистый блеск, неоформленный характер, плохо смываются водой.

При развитии цирроза печени и портальной гипертензии живот еще больше увеличивается в размерах из-за скопления жидкости в брюшной полости (асцит). Присоединяются «внепеченочные знаки» - пальмарная эритема, сосудистые звездочки (телеангиэктазии) на коже лица и живота. Пациент начинает терять в весе, становится ослабленным, возникает инверсия сна (бессонница днем, сонливость ночью).

Стремительно развивающийся внутрипеченочный холестаз при болезни Байлера имеет большое количество неблагоприятных последствий. Нарушение абсорбции питательных веществ приводит к отставанию ребенка в росте и физическом развитии. Из-за дефицита витамина Д у детей возникает рахит, искривление позвоночника, у взрослых - остеопороз, что повышает риск переломов костей.

Вследствие недостаточности витамина К нарушаются процессы свертывания крови, возможны носовые, десневые кровотечения. Но наиболее серьезные осложнения, нередко ведущие к летальному исходу, связаны с циррозом печени. К ним относятся гиперспленизм, печеночно-клеточная недостаточность, кровотечения из пищеводных вен и пр. Также у некоторых пациентов обнаруживается рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома).

Так как болезнь Байлера встречается в основном у детей, курацией больных занимаются врачи-педиатры. Взрослые пациенты наблюдаются у гастроэнтерологов. Огромное значение имеет семейный анамнез: если у кого-то из ближайших родственников была диагностирована болезнь Байлера, то эту патологию обязательно необходимо исключить. Назначается дополнительное обследование, включающее:

Лабораторные тесты. При развитии гиперспленизма на фоне цирроза печени в общем анализе крови отмечается снижение уровня тромбоцитов, эритроцитов и гемоглобина. В биохимическом анализе крови практически у всех пациентов наблюдается повышение концентрации прямого билирубина, печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы, снижение показателей гамма-глутамилтранспептидазы, липопротеидов высокой плотности и кальция.
УЗИ. На УЗИ органов брюшной полости у больных со сформировавшимся циррозом обнаруживается увеличение печени, селезенки, наличие жидкости, расширение и извитость воротной и селезеночной вен.
Генетический анализ. Методом полимеразной цепной реакции выявляется мутация гена ATP8B1 18 хромосомы.

Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, протекающими с выраженным синдромом холестаза:

первичным склерозирующим холангитом;
первичным билиарным циррозом;
аутоиммунным гепатитом.

Также необходимо отличать болезнь Байлера от других наследственных метаболических заболеваний, поражающих печень и желчевыводящие пути - дефицит альфа-антитрипсина, синдром Алажиля и т.д.

Лечение болезни Байлера

Консервативная терапия

Все пациенты подлежат обязательной госпитализации в стационар. Эффективных лекарственных препаратов, позволяющих добиться излечения от генетической патологии, в настоящее время не существует. Категорически запрещено употребление алкоголя. Больным с циррозом рекомендуется ограничение потребления белка и поваренной соли. Вся консервативная терапия направлена на устранение симптомов и коррекцию осложнений:

Препараты желчных кислот. Урсодезоксихолевая кислота назначается в целях подавления синтезирования эндогенных желчных кислот и уменьшения выраженности холестаза.
Противозудные средства. Для снижения концентрации в крови желчных кислот, вызывающих мучительный кожный зуд, эффективны смолы, связывающие ЖК (холестирамин) и индукторы микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, рифампицин).
Витамины. С целью коррекции витаминной недостаточности и ассоциированных с ней осложнений (кровотечения, остеопороз) назначается парентеральное введение витаминов Д, К (холекальциферол, фитоменадион) и пероральные формы витаминов А, Е (ретинол, токоферол). Для лучшего лечебного эффекта к витамину Д добавляется глюконат кальция.
Антицирротическая терапия. Чтобы уменьшить явления асцита, назначаются инфузии альбумина и мочегонные лекарственные средства (верошпирон, фуросемид). Для уменьшения тяжести интоксикации и энцефалопатии, применяются ЛС, связывающие аммиак (натрия бензоат, лактулоза).

Наиболее радикальным методом лечения болезни Байлера на стадии формирования цирроза считается пересадка печени. Трансплантация позволяет продлить жизнь больным на 5-15 лет. При невозможности проведения пересадки выполняется трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование - создание канала, соединяющего воротную и печеночную вены. Данная операция позволяет снизить портальную гипертензию и тем самым уменьшить риск жизнеугрожающих осложнений.

Болезнь Байлера является тяжелым заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Продолжительность жизни в подавляющем большинстве случаев составляет от 2 до 15 лет. Имеются данные о пациентах, доживших до 25-30 лет. Самая частая причина смерти больных - желудочно-кишечное кровотечение, связанное с варикозом вен пищевода и дефицитом витамина К.

Реже летальный исход вызван печеночной энцефалопатией и печеночной комой. Единственным эффективным методом первичной профилактики считается пренатальная диагностика с прерыванием беременности. Она обоснована только в том случае, если кому-то из близких родственников одного из родителей был поставлен диагноз «болезнь Байлера».

1. Update on progressive familial intrahepatic cholestasis/ Alissa F.T., Jaffe R., Shneider B.L.// J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2008. - Vol. 46.

2. Byler disease: fatal familial intrahepatic cholestasis in an Amish kindred/ Clayton R.J., Iber F.L., Ruebner B.H., McKusick V.A// J. Pediatr. - 1965. - Vol. 67.

3. Progressive familial intrahepatic cholestasis/ Davit-Spraul A, Gonzales E, Baussan C, Jacquemin E.// Orphanet J Rare Dis. - 2009 - Jan 8.

Холестатический гепатит

Холестатический гепатит - это заболевание, в развитии которого ключевое значение имеет затруднение тока желчи, а также накопление составляющих ее компонентов в печени. Клинически болезнь проявляется зудом, дискомфортом в зоне правого подреберья, интенсивной желтухой, диспепсией, увеличением печени и появлением ксантелазм на коже. В диагностике основное значение имеют общеклиническое и биохимическое исследования крови с определением печеночных проб, УЗИ печени и желчного пузыря, сонография поджелудочной железы, МРТ органов брюшной полости. Терапия направлена на улучшение оттока желчи и нормализацию функции органа.

Холестатический гепатит представляет собой достаточно редкую патологию, в основе патогенеза которой лежит внутрипеченочный холестаз с ухудшением экскреторной функции клеток и повреждением протоков. Частота выявления заболевания не превышает 10% среди всех гепатитов с хроническим течением. Холестатический гепатит преимущественно встречается у людей пожилого возраста.

Несмотря на свою относительно низкую распространенность, заболевание плохо поддается лечению в связи с тем, что не всегда возможно четко установить его причину. Изучением этиологии и патогенеза, а также разработкой новых методов терапии холестатического гепатита занимается клиническая гастроэнтерология.

Данная патология может быть обусловлена внутрипеченочным или внепеченочным застоем желчи. В первом случае нарушение оттока желчи возможно как на уровне клеток печени, так и на уровне внутрипеченочных протоков. Причинами внутрипеченочного холестаза с последующим развитием гепатита может выступать:

переход острого вирусного гепатита В, С или других типов в хроническую форму;
поражение печени вирусами Эбштейна-Барра, герпеса, цитомегаловирусом, микоплазменная инфекция;
прием различных препаратов, таких как аминазин, некоторые диуретики, антибиотики, анаболические стероиды, контрацептивы;
воздействие токсинов, алкоголя, ядов;
эндокринные заболевания.

Внепеченочный холестаз является следствием обструкции крупных протоков. В этом случае его возможными причинами служат:

закупорка камнем общего желчного протока;
хронический калькулезный холецистит;
хронический панкреатит;
рак головки поджелудочной железы и опухоли других органов гепатобилиарной системы.

На фоне холестаза в печени происходит деструкция гепатоцитов с последующим нарушением функции органа. В некоторых случаях установить причину развития заболевания не удается, что трактуется как идиопатический холестатический гепатит.

Симптомы холестатического гепатита

Симптоматика холестатического гепатита похожа на проявления других хронических заболеваний печени. Отличительными особенностями являются более выраженная желтуха и кожный зуд, который часто выступает первым проявлением болезни. Зуд в данном случае обусловлен попаданием в кровь желчных кислот вследствие застоя желчи в печени. Также у больных холестатической формой гепатита часто возникают ксантомы, которые имеют вид желтых пятен.

Цвет кала, как правило, становится более светлым, а моча темнеет. Пальпаторно определяется увеличение размеров и повышение плотности печени без спленомегалии. В период обострения возможно повышение температуры и неяркие симптомы интоксикации. Тяжесть клинической картины зависит от выраженности холестаза.

В диагностике заболевания важную роль играют лабораторные и инструментальные методы исследования. Из лабораторных методик основным для постановки диагноза холестаза считают биохимический анализ крови.

Печеночные пробы. При биохимическом исследовании отмечается увеличение уровня билирубина за счет прямой фракции, повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы (более чем в 5 раз), гамма-глутаминтрансферазы и холестерина. Также можно определить повышенное количество в крови фосфолипидов, В-липопротеидов и желчных кислот.
Серологическая и ПЦР-диагностика. Для подтверждения вирусной этиологии заболевания проводится исследование специфических маркеров методами ИФА и ПЦР. Характерным серологическим маркером внутрипеченочного холестаза является определение антимитохондриальных антител.

Из инструментальных методов используется эхографическая, рентгеновская, магнитно-резонансная, инвазивная диагностика:

УЗИ печени и желчного пузыря. При ультразвуковом исследовании выявляются признаки хронического гепатита. УЗИ желчных путей, желчного пузыря и поджелудочной железы позволяет подтвердить или исключить внепеченочный холестаз.
Рентгенография. При наличии сложностей в диагностике холестаза проводится ретроградная холангиопанкреатография, чрескожная чреспеченочная холангиография или холецистография, которые позволяют обнаружить камни в желчных путях в тех случаях, когда они не видны на УЗИ.
МРТ. Современными неинвазивными методами выявления причин холестатического гепатита являются МР-панкреатохолангиография и МРТ гепатобилиарной зоны.
Биопсия с гистологией. Для изучения морфологических изменений может проводиться пункционная биопсия печени, хотя она и не играет решающей роли в диагностике холестаза.

Лечение холестатического гепатита

Лечение хронического гепатита с холестатическим синдромом должно быть основано на устранении причины, которая привела к холестазу. Если причиной заболевания является воздействие токсических факторов или медикаментозных препаратов, то необходимо прекратить их поступление в организм. Всем больным рекомендуется придерживаться диеты №5, которая предусматривает исключение острой, жирной и жареной пищи. Обязательно минимизировать употребление алкоголя, который негативно влияет на клетки печени. Также рекомендовано полноценное питание с достаточным содержанием белка.

Медикаментозная терапия

На любой стадии заболевания желателен прием жирорастворимых витаминов А, Е, а также В12. Для улучшения функции гепатоцитов могут назначаться гепатопротекторы, эссенциальные фосфолипиды и липоевая кислота. При наличии внутрипеченочного холестаза с высокой активностью воспалительного процесса показано назначение небольших доз преднизолона для уменьшения выраженности патологических изменений.

Если больного беспокоит сильный зуд, необходимо применение препаратов для нейтрализации желчных кислот, таких как холестирамин или лигнин. Самым эффективным средством для лечения внутрипеченочного холестаза считается урсодезоксихолевая кислота, которая улучшает отток желчи. Препарат рекомендован всем больным с холестатическим гепатитом.

Если гепатит вызван внепеченочным холестазом, необходимо устранить его причину. Для этого используются различные оперативные методы:

лапароскопическая или открытая холецистэктомия;
резекция головки поджелудочной железы;
экстракция конкрементов желчных протоков при РПХГ;
эндоскопическая баллонная дилатация сфинктера Одди и др.

При правильном лечении и устранении причины холестаза прогноз при холестатическом гепатите в целом благоприятный. Профилактика заболевания сводится к прекращению поступления в организм алкоголя и других гепатотоксических веществ, а также своевременному лечению патологии печени.

Читайте также: