Синдром Имерслунд-Гресбека (Imerslund-Grasbeck) - синонимы, авторы, клиника

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Синдром Имерслунда-Гресбека - редкая аутосомно-рецессивная патология, характеризующаяся дефицитом витамина B12, что приводит к врожденной МбА (мегалобластная анемия), чувствительной к парентеральному введению витамина B12.

Заболевание впервые описано в 1912 г. в Финляндии и Норвегии, где частота его встречаемости составляет около 1:200 000 (Grasbeck R., 2006).

В большинстве случаев молекулярной основой селективной мальабсорбции витамина В12 с протеинурией является мутация в одном из двух генов: кубилина (CUBN) на хромосоме 10 или амнионлеса (AMN) на хромосоме 14, кодирующих компоненты кишечного рецептора к комплексу витамин B12- внутренний фактор Castle, и рецептора, участвующего в канальцевой реабсорбции белка из первичной мочи.

Симптомы заболевания начинают проявляться с 4-месячного возраста до нескольких лет. Помимо типичных клинических симптомов, характерных для В12-ДА, другими проявлениями этого заболевания являются задержка роста и развития, инфекционные и неврологические осложнения. Небольшая протеинурия (без других признаков почечного заболевания) обнаруживается приблизительно у 50% пациентов. Иногда могут выявляться аномалии развития мочевыводящих путей. Нарушенный тест на абсорбцию витамина B12 не корригируется назначением внутреннего фактора Castle.

Лечение заключается в пожизненном назначении инъекций витамина B12, однако, несмотря на проводимую терапию, у больных сохраняется протеинурия.

Синдром Имерслунд — Гресбека


Синдром Имерслунд — Гресбека — это редкая рецессивно-наследуемая форма анемии, при которой нарушается всасывание витамина В12 в кишечнике и имеет место протеинурия. Более 50 лет назад болезнь практически одновременно описали норвежский педиатр — Ольга Имерслунд (Olga Imerslund, 1907-1987 гг.) и финский физик и клинический биохимик — Ральф Гресбек (Armas Ralph Gustaf Grasbeck (родился в 1930 году). Синдром Имерслунд — Гресбека чаще встречается среди народов, где распространены близкородственные браки или имело место резкое сокращение численности, т. е. снижение генетического разнообразия. По данным самого Гресбека и его коллеги доктора Харольда Броха (Dr. H. Broch), максимальная концентрация заболевших — на Ближнем Востоке, а в Европе и Северной Америке около половины случаев обнаруживаются среди недавних иммигрантов из Северной Африки и с Ближнего Востока (работа была опубликована в Human Mutation в 2004 году). Заболевание может манифестировать до 18 лет, но чаще всего это происходит в первые два года жизни ребенка. Ежегодно фиксируется 400-500 новых случаев ­болезни.

В большинстве случаев основа избирательной мальабсорбции витамина B12 и протеинурии — это мутация в одном из двух генов: кубилина (cubilin, CUBN) на хромосоме 10 или амнионлес (amnionless, AMN) на хромосоме 14. Оба белка входят в состав рецептора CUBAM энтероцитов и почечных канальцев, где рецептор отвечает за реабсорбцию ­белков.

В конце 2011 года в газете «Поиск» Российской академии наук появилась громкая новость — мутация в гене AMN, которая приводит к развитию синдрома Имерслунд — Гресбека, — вторая древнейшая мутация человека. Самой древней считается мутация муковисцидоза. Поломка в гене AMN возникла на Ближнем Востоке около 13 600 лет назад у одного человека, затем передавалась по наследству и в результате получила широкое ­распространение.

Финские врачи во главе с Гресбеком досконально изучили оба случая. На основании полученных данных вышла публикация (Gräsbeck R. et al, B12 malabsorption and proteinuria in young people, Acta Med Scand, № 167, 1960), и в это же время стало известно, что в Норвегии аналогичный синдром у 10 пациентов из 6 семей описала педиатр Ольга Имерслунд в своей диссертационной работе (Imerslund O, Idiopathic chronic megaloblastic anemia in children, Acta Paediatr Scand Suppl, № 49, 1960). Все это позволило Имерслунд сделать следующие выводы: синдром наследуется аутосомно-рецессивно, секреция желудочного сока не нарушена, почечная функция, несмотря на протеинурию, не снижена. Кроме того, Имерслунд описала аномалии в мочевых путях (двойные мочеточники и подковообразная почка), однако доктор Брох, продолживший работу Имерслунд, не нашел связи синдрома с аномалиями развития мочевой системы. Наблюдаемые им 14 пациентов (6-46 лет) выделяли в сутки от 13 до 1460 мг белка (в среднем 750 мг). Диссертация Ольги так и не была принята, предположительно из‑за малого количества лабораторных ­данных.

После первых упоминаний об этом синдроме стали появляться всё новые и новые описания клинических случаев. К 1967 году было известно о 47 случаях. А к 2011 году было опубликовано 300 клинических случаев синдрома Имерслунд — Гресбека. В конце прошлого века были установлены генетические маркеры ­синдрома.

Один из ведущих симптомов — витамин-В12‑дефицитная (мегалобластная) анемия, поэтому синдром Имерслунд — Гресбека в МКБ относят к этому виду анемий. Напомним механизм поступления витамина B12 в кровь и его участие в биохимических ­процессах.

Витамин В12, получаемый человеком извне с пищей животного происхождения, называют внешним фактором Касла. Для его всасывания в кишечнике необходим внутренний фактор Касла — термолабильный гликопротеин с молекулярной массой порядка 50 000-60 000 дальтон, секретируемый париетальными клетками тела и дна желудка. В желудке витамин B12 высвобождается из пищи под действием соляной кислоты и соединяется с R-белком слюны. В двенадцатиперстной кишке R-белок расщепляется панкреатическими протеазами, и витамин B12 связывается с внутренним фактором (ВФ), что делает его устойчивым к действию протеолитических ферментов. Комплекс витамина В12 с ВФ затем абсорбируется в подвздошной кишке с помощью рецепторов в присутствии ионов кальция. Выйдя из энтероцита, витамин B12 в крови соединяется с белком-переносчиком транскобаламином и поступает в воротный кровоток ­печени.

Чистый витамин В12 в биохимических реакциях выступает как кофермент при синтезе тетрагидрофолиевой кислоты, метионина, тимина и, соответственно, белков и нуклеиновых кислот. Наиболее частая причина нарушения всасывания витамина B12 — атрофия слизистой желудка, при которой отсутствует секреция соляной кислоты, пепсина и внутреннего ­фактора.

При синдроме Имерслунд — Гресбека механизм нарушения всасывания витамина В12, по всей видимости, обусловлен наследственным изменением структуры белков, входящих в состав рецептора CUBAM, находящегося на поверхности энтероцитов и почечных ­канальцев.

Известно, что отсутствие абсорбции витамина происходит при нормальной секреции внутреннего фактора и антитела к внутреннему фактору не выявляются. Протеинурия остается после лечения больных витамином В12, т. е. в период гематологической ремиссии. При гистологическом исследовании почек в большинстве случаев патологических изменений обнаружить не удается. Изредка обнаруживают признаки хронического мембранозного ­гломерулонефрита.


Болеют дети обоих полов. Симптомы проявляются чаще всего до 2‑летнего возраста и, как правило, во втором полугодии первого года жизни, хотя встречаются редкие случаи, когда симптомы проявляются к 18‑летнему возрасту. Изредка синдром выявляется только при лабораторной ­диагностике.

Для развернутой клинической картины характерно поражение кроветворной ткани, пищеварительной и нервной систем. У детей отмечают вялость или раздражительность, беспокойство; снижение аппетита вплоть до анорексии; замедление весовых прибавок, отставание в физическом развитии. Возможны тошнота, рвота, диарея. Повышена восприимчивость к инфекциям. Постепенно нарастает бледность кожных покровов и слизистых, появляется субиктеричность. Характерны афтозный стоматит, глоссит, ­гепатоспленомегалия.

Характерная особенность В12‑дефицитной анемии — мегалобластный тип кроветворения, когда нарушается синтез нуклеиновых кислот, созревание и дифференцировка ядер эритрокариоцитов отстают от созревания цитоплазматических структур, в частности гемоглобина. Одновременно нарушается дифференцировка и других клеток миелоидного ряда: мегакариобластов и ­миелобластов.

Также характерным признаком является фуникулярный миелоз — подострая комбинированная дегенерация спинного мозга с поражением задних и боковых канатиков. Наиболее ранние признаки миелоза — парестезии, атаксия, гипорефлексия, выпадение чувствительности. Иногда у больных могут развиваться психические нарушения и галлюцинации. Без лечения у пациентов наблюдаются периоды спонтанной клинической ремиссии, сменяющиеся рецидивами. Заместительная терапия витамином B12 приводит к устойчивой ­ремиссии.

Дети с небольшой протеинурией и поведенческими отклонениями могут иметь недиагностированный синдром Имерслунд — ­Гресбека.

Мегалобластная анемия у детей — серьезный повод заподозрить синдром Имерслунд — Гресбека. Картина крови представляет собой сочетание анизоцитоза эритроцитов наряду с очень крупными (более 12 мкм в диаметре) клетками — мегалоцитами; резчайший пойкилоцитоз, повышенное насыщение эритроцитов гемоглобином — гиперхромия, появление полисегментированных нейтрофилов, гиперхромный, реже нормохромный характер анемии, тромбоцитопения, лейкопения. Степень цитопении может быть различной, редко отмечается снижение уровня всех трех форменных элементов крови. Решающее значение в диагностике принадлежит исследованию костного мозга, которое обнаруживает резкое увеличение в нем числа элементов эритроидного ряда с преобладанием мегалобластов. Протеинурия без поражения почек и нарушения их функции позволяет поставить клинический диагноз синдрома Имерслунд — Гресбека. Однако для подтверждения диагноза необходим генетический тест на мутации в генах CUBN и ­AHM.

Поскольку ведущий симптом — витамин-В12‑дефицитная анемия, лечение заключается в пожизненном назначении инъекций витамина B12. Терапия позволяет сохранять здоровье, расти и развиваться соответственно возрасту. Однако протеинурия сохраняется. Прогноз ­благоприятен.

Итальянские ученные во главе с Жанпауло Де Филиппо в 2013 году описали случай синдрома Имерслунд — Гресбека у 25‑месячной девочки. Девочка родилась на 38‑й неделе путем кесарева сечения. Семейный анамнез не был отягощена по каким‑либо наследственным заболеваниям. Вес при рождении — 2,950 кг, рост — 49 см. Период новорожденности прошел без особенностей. Вскармливание искусственное с рождения, дополнительно получала только препараты витамина D. Рост и вес до 3 месяцев был в пределах нормы, после 3‑х месяцев девочка стала плохо набирать в весе, и рост перестал соответствовать возрастной норме. Психомоторное развитие было нормальным. В 21 месяц девочка начала терять аппетит, появился запор, плохо корректирующийся слабительными. К 24 месяцам она потеряла еще 200 г веса, началась рвота один раз в день в течение недели до госпитализации. На момент госпитализации девочка была вялой, бледной. Вес — 9,370 кг, рост — 85 см (25‑й процентиль, ниже среднего) и окружность головы — 49 см (75‑й процентиль, выше среднего). Пульс — 120 ударов в минуту, артериальное давление 80/50 мм рт. ст., а температура 36,6 °C. При аускультации легких и пальпации живота особенностей не выявлено, кожа сухая. Неврологический статус также без особенностей. Гематологические параметры указывали на макроцитарную анемию. Периферический мазок показал наличие нейтрофильных гранулоцитов увеличенного размера, с полисегментарными ядрами. Все остальные биохимические показатели были в норме (проверяли функции печени, почек и щитовидной железы, воспалительные маркеры, маркеры мальабсорбции и целиакии). Выделение с мочой общего белка и альбумина не превышало нормы. Лечение было начато с парентерального введения витамина В12 (500 мкг/день, в течение 5 дней) и привело к быстрому улучшению состояния, рвота прекратилась, аппетит улучшился. В течение последующих трех лет на фоне базовой терапии витамином В12 (1000 мкг/день, парентерально) девочка хорошо прибавляла в весе и росте, психомоторное развитие соответствовало возрасту. Гематологические параметры нормализовались и оставались стабильными. Для обоснования клинического диагноза был проведен генетический анализ генов АМН и CUBN. Пациентка оказалась гомозиготой по мутации гена ­АМН.

Синдром Имерслунд-Гресбека (мегалобластная анемия)

Синдром Имерслунд-Гресбека - это состояние, вызванное низким уровнем витамина B12 (также известного как кобаламин). В медицинской терминологии этот синдром называют мегалобластной анемией.

Эта форма анемии характеризуется нехваткой красных кровяных клеток - эритроцитов, которые присутствуют в крови в аномально больших количествах.

Около половины больных с синдромом Имерслунд-Гресбека также имеют высокий уровень белка в моче (протеинурию). Хотя протеинурия может быть признаком проблем с почками, люди с синдромом Имерслунд-Гресбека часто имеют нормальную функцию почек.

Синдром Имерслунд-Гресбека - это редкое состояние, которое впервые было зафиксировано в Финляндии и Норвегии. Один из 200 тысяч человек страдает от этого синдрома. Степень распространенности в других странах точно не установлена.

Причины синдрома Имерслунд-Гресбека

Мутации в гене АМН или CUBN могут вызвать синдром Имерслунд-Гресбека. Ген АНМ содержит данные для создания белка под названием амнионлес (amnionless, AMN), а ген CUBN содержит данные для создания белка под названием кубилин (cubilin). Эти белки играют важную роль в усвоении витамина В12, поступаемого из пищи. Витамин В12, который организм не в состоянии производить, может быть получен только из продуктов питания. Он имеет большое значение для образования ДНК и белков, производства клеточной энергии и расщепления жиров. Этот витамин участвует в формировании красных кровяных клеток и поддержания функций мозга и спинного мозга (центральной нервной системы).

Белок амнионлес встроен в мембрану клеток почек и клеток, выстилающих внутреннюю поверхность тонкой кишки. Амнионлес важен для кубилина, поскольку как бы прикрепляет последний к клеточной мембране. Кубилин может взаимодействовать с молекулами белков, проходящих через кишечник или почки. Во время процесса пищеварения витамин В12 высвобождается из пищи. Когда витамин проходит через тонкую кишку, кубилин связывается с ним. Амнионлес помогает передать B12 комплекс в кишечные клетки. Оттуда витамин поступает в кровь и транспортируется по всему телу. В почках эти соединения участвуют в реабсорбции некоторых белков, которые попадают в мочу. Без полноценного функционирования белка кубилина витамин В12 не усваивается организмом. Нехватка этого витамина ухудшает нормальное образование эритроцитов, что приводит к мегалобластной анемии. Низкие уровни витамина B12 могут также повлиять на центральную нервную систему, вызвать неврологические проблемы. Кроме того, без функции кубилина в почках, белки не поглощаются, а уходят в мочу, что и приводит к протеинурии.

Симптомы синдрома Имерслунд-Гресбека

Синдром Имерслунд-Гресбека обычно развивается в младенчестве или раннем детстве. Аномальность состава крови приводит к появлению таких признаков и симптомов:

  • неспособность расти и набирать вес в необходимых количествах;
  • бледность кожи;
  • повышенная утомляемость, усталость;
  • расстройства желудочно-кишечного тракта;
  • инфекции дыхательных путей.

Другими признаками синдрома Имерслунд-Гресбека является слабый мышечный тонус (гипотония), онемение или покалывание рук и ног, проблемы с движением, задержка развития и заторможенность сознания. В редких случаях больные могут иметь отклонения в развитии органов или тканей, из которых состоят мочевыводящие пути, например, мочевой пузырь или каналы, которые перенаправляют мочу из почек в мочевой пузырь (мочеточники).

Врожденный дефицит внутреннего фактора

Врожденный дефицит внутреннего фактора (ВДФ) является редким расстройством усвоения витамина В12 (кобаламина) и характеризуется как мегалобластная анемия, приводящая к неврологическим нарушениям.

Симптомы врожденного дефицита внутреннего фактора

Заболевание обычно проявляется в возрасте до 5 лет, но встречались и пациенты в возрасте от 10 до 30 лет. ВДФ проявляется в задержке роста и симптомах анемии (астения, слабость, головная боль, инфекции). При отсутствии лечения может произойти неврологическое повреждение, выражающееся в периферической невропатии, подострой комбинированной дегенерации спинного мозга и /или атаксии. Неврологические симптомы могут проявляться в мышечной слабости и неровной походке.

Больные с врожденным дефицитом внутреннего фактора имеют би-аллельные мутации в гене GIF на 11 хромосоме, отвечающей за внутренний желудочный фактор - белок, необходимый для поглощения витамина В12. GIF-мутации приводят к нарушению усвоения витамина В12 (кобаламина), его всасывания и, как следствие, провоцируют его дефицит.

При диагностике крови можно отметить в сыворотке низкие уровни кобаламина и наличие мегалобластной анемии (снижение количества эритроцитов вместе с увеличением их среднего объема). Секреция кислоты обычно присутствует, однако в малом количестве. Анализы мочи показывают повышенное количество метилмалоновой кислоты (ММА) и гомоцистеина. Обычно наряду с врожденным дефицитом внутреннего фактора присутствует также синдром Имерслунд-Гресбека, дефицит транскобаламина II и приобретенная пернициозная анемия, что обусловлено аутоиммунными расстройствами или инфекциями, вызываемыми Helicobacter (хеликобактером).

Дородовая диагностика данного состояния в настоящее время недоступна.

Зафиксированные случаи - спорадические и семейные с аутосомно-рецессивной передачей.

Лечение врожденного дефицита внутреннего фактора

Стандартизированное лечение состоит из внутримышечных инъекций витамина В12. Инъекции препарата гидроксокобаламина предпочтительнее инъекций цианокобаламина, поскольку последний может вызвать мышечную боль и иметь офтальмо-неврологические побочные эффекты. Оральный прием витамина В12 может быть неэффективным и не рекомендуется.

Прогноз хороший. Однако без лечения возникают неврологические и кроветворные осложнения, которые могут стать фатальными для больного.

ПРОТЕИНУРИЯ И В12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ В СТРУКТУРЕ СИНДРОМА ИМЕРСЛУНД-ГРЕСБЕКА: КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

В статье представлены данные литературы, посвященной редкому генетическому синдрому Имерслунд-Гресбека. Обсуждены патогенетические основы, особенности клинической картины, течения и лечения данного синдрома у детей. Представлено собственное клиническое наблюдение синдрома Имерслунд-Гресбека у девочки 8 лет. Составлена сводная таблица описанных в литературе мутаций у пациентов разных этнических групп. Авторами указано на важность молекулярно-генетического исследования генов CUBN и AMN у детей, имеющих протеинурию и В12-дефицитную анемию, с целью подтверждения синдрома Имерслунд-Гресбека. Пациенты с данным синдромом нуждаются в пожизненной заместительной терапии кобаламином, наблюдении нефролога и гематолога.

Ключевые слова

Об авторах

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ
Россия

Андреева Эльвира Фаатовна - педиатр-нефролог, кандидат медицинских наук, ассисиент кафедры факультетской педиатрии

194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

Савенкова Надежда Дмитриевна - доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой факультетской педиатрии

Мясников Александр Абрамович - гематолог, кандидат медицинских наук, зав. гематологическим отделением

185019 Республика Карелия, Петрозаводск, ул. Пирогова, д.3

Суспицын Евгений Николаевич - генетик, кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей и молекулярной медицинской генетики

Харисова Эмилия Ринатовна - врач-интерн каф. факультетской педиатрии

Список литературы

1. Imerslund O. Idiopathic chronic megaloblastic anemia in children. Acta Paediat Scand 1960; 1:1-115.

2. Grasbeck R., Gordin R., Kantero I. et al. Selective vitamin B12 malabsorption and proteinuria in young people. Acta Med Scand 1960; 167:289-296.

5. Grasbeck R. Imerslund-Grasbeck syndrome (selective vitamin B12 malabsorption with proteinuria). Orphanet J Rare Dis 2006; 1: 17. DOI: 10.1186/1750-1172-1-17.

8. Storm T., Zeitz C., Cases O., Amsellem S., Verroust P.J., Madsen M. еt al. Detailed investigations of proximal tubular function in Imerslund-Grasbeck syndrome. BMC Med Genet 2013; 14: 111. DOI: 10.1186/1471-2350-14-111.

9. Beech C.M., Liyanarachchi S., Shah N.P., Sturm A.C., Sadiq M.F., de la Chapelle A., Tanner S.M. Ancient founder mutation is responsible for Imerslund-Grasbeck Syndrome among diverse ethnicities. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 74. DOI: 10.1186/1750-1172-6-74.

10. Tanner S.M., Li Z., Bisson R., Acar C., Oner C., Oner R. et al. Genetically heterogeneous selective intestinal malabsorption of vitamin B12: founder effects, consanguinity, and high clinical awareness explain aggregations in Scandinavia and the Middle East. Hum Mutat 2004; 23(4): 327-333. DOI: 10.1002/humu.20014.

11. Aminoff M., Carter J.E., Chadwick R.B., Johnson C., Grasbeck R., Abdelaal M.A. et al. Mutations in CUBN, encoding the intrinsic factor-vitamin B12 receptor, cubilin, cause hereditary megaloblastic anaemia1. Nat Genet 1999; 21(3): 309-313. DOI: 10.1038/6831.

12. Tanner S.M., Sturm A.C., Baack E.C., Liyanarachchi S., de la Chapelle A. Inherited cobalamin malabsorption. Mutations in three genes reveal functional and ethnic patterns. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 56. DOI: 10.1186/1750-1172-7-56.

13. Luder A.S., Tanner S.M., de la Chapelle A., Walter J.H. Amnionless (AMN) mutations in Imerslund-Grasbeck syndrome may be associated with disturbed vitamin B(12) transport into the CNS. J Inherit Metab Dis 2008; 31(3): 493-496. DOI: 10.1007/s10545-007-0760-2.

14. Montgomery E., Sayer J.A., Baines L.A., Hynes A.M., Vega-Warner V., Johnson S., Goodship J.A., Otto E.A. Novel compound heterozygous mutations in AMN cause Imerslund-Grasbeck syndrome in two half-sisters: a case report. BMC Med Genet 2015; 16: 35. DOI:10.1186/s12881-015-0181-2.

15. Broch H., Imerslund O., Monn E., Hovig T., Seip M. Imerslund-Grasbeck anemia. A long-term follow-up study. Acta Paediatr Scand 1984; 73(2): 248-253.

16. Goudarzipour K., Zavvar N., Behnam B., Ahmadi M.A. Imerslund-Grasbeck syndrome in a 5-year-old Iranian boy.Indian J Nephrol 2016; 26(6): 455-457. DOI: 10.4103/0971-4065.175984.

17. Laxminarayana K.P.H., Yeshvanth S.K., Shetty J.K., Permi H.S., Rao C. Unusual Cause of Childhood Anemia: Imerslund Grasbeck Syndrome. J Lab Physicians 2011; 3(2): 113-115. DOI: 10.4103/0974-2727.86845.

18. Krzemień G., Turczyn A., Szmigielska A., Roszkowska-Blaim M. Vit. B12 deficiency in children (Imerslund-Grasbeck syndrome in two pairs of siblings). Dev Period Med 2015; 19(3 pt 2): 351-355.

19. Grasbeck R., Tanner S.M. Juvenile selective vitamin B12 malabsorption: 50 years after its description-10 years of genetic testing. Pediatr Res 2011; 70: 222-228. DOI: 10.1203/PDR.0b013e3182242124.

20. Lin S.H., Sourial N.A., Lu K.C., Hsueh E.J. Imerslund-Grasbeck syndrome in a Chinese family with distinct skin lesions refractory to vitamin B12. J Clin Pathol 1994; 47(10): 956-958.

21. Madhavan S., Vijayakumar M., Rajajee S., Nammalwar B.R. Imerslund-Grasbeck Syndrome: Association With Diabetes Mellitus. Indian Pediatrics 2009; 46: 251-253.

22. Grasbeck R. Megaloblastic anaemia. Hematology 2005; 10: 227-228. DOI: 10.1080/10245330512331390384.

23. Сатаева М.С., Астапкевич Л.А., Рахимбекова Г.А., Ахматуллина С.К., Клодзинский А.А., Нефедова Е.Д., Маслова Н.В. Синдром Имерслунд-Гресбека - второе из древнейших аутосомно-рецессивных заболеваний человека. Клиническая медицина Казахстана 2013; 27(1): 79-81 [Sataeva M.S., Аstapkevich L.А., Rakhimbekova G.А., Аkhmatullina S.K., Klodzinskij А.А., Nefedova E.D., Maslova N.V. Syndrome Imerslund-Gresbek - is the second of the oldest autosomal recessive diseases. Klinicheskaya meditsina Kazahstana 2013; 27(1): 79-81. (in Russ)]

24. Nielsen R., Christensen E.I. Proteinuria and events beyond the slit. Pediatr Nephrol 2010; 25(5): 813-822. DOI: 10.1007/ s00467-009-1381-9.

25. Настаушева Т.Л., Ситникова В.П., Швырев А.П. Стахурлова Л.И., Стеньшинская Е.В., Звягина Т.Г. и др. Протеинурия у детей и подростков: генез, диагностический алгоритм, принципы терапии. Нефрология 2011; 2: 70-76. [Nastausheva T. L., Sitnikova V.P., Shvyrev A.P., Stakhurlova L.I., Sten’shinskaya E.V., Zvyagina T.G. et al. Proteinuria in children and adolescents: aetiology, diagnostic algorithms, treatment principles. Nefrologiya 2011; 2: 70-76. (in Russ)]

26. Папаян А.В., Жукова Л.Ю. Анемии у детей. Руководство для врачей. Cпб: Питер, 2001; 384. (Papayan А.V., Zhukova L.Yu. Anemia in children. А guide for physicians. Spb: Piter, 2001; 384. (in Russ)]

Читайте также: