Синдром Маркиафавы (Marchiafava) - синонимы, авторы, клиника

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 14.12.2024

В обзорной статье рассматриваются этиопатогенетические, клинические, диагностические и терапевтические аспекты (особенности) болезни (синдрома) Маркиафавы-Биньями. Подчеркивается, что это состояние в большинстве случаев связано с хроническим алкоголизмом, однако может возникать и при других заболеваниях (сахарный диабет, сепсис и др.). Вопреки существовавшему ранее мнению о неизбежной летальности при болезни Маркиафавы- Биньями, широкое использование в клинической практике методов нейровизуализации, особенно МРТ, показало, что это заболевание может иметь и не столь негативный прогноз. Не исключено, что в практической деятельности более легкие варианты болезни Маркиафавы-Биньями не диагностируются. Дифференциальная диагностика проводится с целым рядом неврологических заболеваний, включая острые нарушения мозгового кровообращения, лимфому, рассеянный склероз. Основную роль в правильной диагностике болезни Маркиафавы-Биньями играют результаты МРТ головного мозга. Для лечения используются витамины группы B, особенно витамин B1 (тиамин), а также кортикостероиды, однако оценка эффективности подобного лечения требует дальнейших исследований.

Ключевые слова

Полный текст

О дним из серьезных осложнений алкоголизма традиционно очитаетоя болезнь (оиндром) Маркиа- фавы-Биньями (иопользование термина «оиндром» представляется более правильным, поокольку это оо- отояние являетоя ооложнением ряда заболеваний, в первую очередь алкогольной болезни, однако иоторичеоки оложилооь так, что повоемеотно иопользуетоя термин «болезнь Маркиафавы-Биньями») 3. В 1903 г. два итальяноких патоморфолога - Ettore Marchiafava и Amico Bignami - привели опиоание оиндрома, позднее названного их именем, у трех мужчин, проживавших в южной чаоти Италии и в течение длительного периода времени употреблявших краоное вино (кьянти) меотно- го проиохождения, у них имелиоь оудорожные припадки и кома. Вое три олучая закончилиоь летальным иоходом. На секции у этих больных был выявлен выраженный некроз оредних двух третей мозолиотого тела. Болезнь Маркиафавы-Биньями (БМБ) очитаетоя довольно редким ооотоянием - к концу прошлого века было опиоано лишь около 100-150 таких олучаев, а в начале нашего века - 200-300 больных [3, 5-7]. Вое пациенты были мужчинами, отрадавшими алкоголизмом. Вопреки высказывавшемуся ранее мнению далеко не вое они были итальянцами, поокольку подобные олучаи опиоаны и в других регионах, в чаотнооти в Скандинавии, ореди заболевших вотречалиоь не только мужчины, но и женщины, и не вое они употребляли красное вино (случаи этого заболевания описаны и при злоупотреблении другими алкогольными напитками - виски, ликер, пиво) [6, 8]. И если раньше БМБ считалась Обзоры Раньше болезнь Маркиафавы-Биньями считалась довольно редким заболеванием с плохим прогнозом, однако широкое внедрение в клиническую практику методов нейровизуализации позволило прижизненно диагностировать более легкие случаи, не сопровождавшиеся летальным исходом. В ряде случаев это заболевание отмечается у лиц, не страдающих алкоголизмом. довольно редким заболеванием с плохим прогнозом, то широкое внедрение в клиническую практику методов нейровизуализации позволило прижизненно диагностировать более легкие случаи, не сопровождавшиеся летальным исходом [7]. В ряде случаев это заболевание отмечалось у лиц, не страдавших при жизни алкоголизмом [9, 10]. Частота этих не связанных с алкогольной болезнью случаев составляет около 7% среди всех случаев с клиникой БМБ [9]. В частности, аналогичные изменения головного мозга в эксперименте может вызывать цианид [6], а в клинической практике - отравление угарным газом, сепсис [11], черепно-мозговая травма, сопровождающаяся длительной комой (следует заметить, что этот пациент до травмы в течение длительного периода времени курил марихуану) [12], и ряд других состояний, указанных ниже в разделе, посвященном дифференциальной диагностике БМБ. По данным аутопсии выявляется дегенерация мозолистого тела, проявляющаяся вначале микроскопическими очагами демиели- низации, затем - некрозом. При болезни Маркиафавы-Бинья- ми изменения мозолистого тела сопровождаются его истончением. В некоторых случаях помимо изменений мозолистого тела также выявляются изменения окружающего белого вещества и/или передней спайки. Кроме того, патологический процесс может затрагивать базальные ганглии и в крайне редких случаях - серое вещество полушарий головного мозга. При БМБ изменения мозолистого тела сопровождаются его истончением [5]. В некоторых случаях помимо изменений мозолистого тела также выявляются изменения окружающего белого вещества и/или передней спайки. Кроме того, патологический процесс может затрагивать базальные ганглии и в крайне редких случаях - серое вещество полушарий головного мозга [5, 13]. Иногда БМБ возникала как осложнение энцефалопатии Вернике-Корсакова. Хотя и предполагались дефицит питания и электролитные нарушения (в частности, снижение уровня фосфора [3, 8]) как причина БМБ, истинная причина развития этого состояния оставалась неясной. Однако не вызывает сомнений то, что определенную роль играет дефицит витамина Bj (тиамина), поскольку его назначение может приводить к существенному улучшению в состоянии больных [14]. Ранее авторами постулировался аутопсийный характер постановки диагноза, а БМБ рассматривалась как имеющая крайне неблагоприятный прогноз. По данным аутопсии выявляется дегенерация мозолистого тела, проявляющаяся вначале микроскопическими очагами демиелинизации, затем - некрозом [2]. Также выявляется ламинарный кортикальный склероз Мореля, в основе которого лежит выраженное исчезновение пирамидных нейронов в 3-м слое коры и пролиферация глии [2]. Однако определенные успехи в понимании патогенеза БМБ были достигнуты с помощью методов нейровизуализации [4, 5, 9, 15, 16]. При однофотонной эмиссионной КТ было выявлено характерное для этого состояния двустороннее снижение мозгового кровотока, что, в частности, сопровождалось синдромом игнорирования в сочетании с аграфией и апраксией, а при помощи МРТ и КТ - возможность восстановления когнитивного состояния больных, в ряде случаев довольно значительного. Высказывается мнение, что частота встречаемости этого заболевания гораздо выше, чем предполагалось ранее, а прогноз не столь неблагоприятен [6]. Возможно, что у значительной части пациентов с БМБ врачи общей практики просто не диагностируют ее [6]. В основном этим заболеванием страдают мужчины в возрасте 45-46 лет. У большинства из них алкоголизм сочетается с неадекватным питанием. Начало заболевания протекает по- разному: у кого-то сразу развивается коматозное состояние (тип А БМБ), в ряде случаев ему предшествует судорожный синдром; в типе В БМБ, при котором столь грубые нарушения сознания отсутствуют, также выделяют хроническую форму, для которой характерно медленное развитие психоневрологического дефекта, в первую очередь в когнитивной сфере, вплоть до степени деменции [4, 5, 14, 16-18]. Помимо когнитивных расстройств у больных могут быть постуральные и психотические нарушения, тазовые расстройства, гемипарез или апраксия. У пациентов с быстрым развитием коматозного состояния какая-либо очаговая или латерализованная неврологическая симптоматика может отсутствовать [7]. Если состояние больного позволяет провести нейропсихологическое обследование, то могут быть обнаружены проявления апраксии, в основном в левой руке, что связывают с нарушением передачи информации правому полушарию головного мозга вследствие поражения волокон, составляющих мозолистое тело. У некоторых больных помимо деменции отмечается и афазия. Собственно патогномоничные для БМБ клинические проявления отсутствуют, поскольку в подавляющем большинстве случаев они все же характерны для энцефалопатии Вернике-Корсакова либо для других форм алкоголизма (мозжечковая атаксия, другие двигательные расстройства, нарушения памяти, глазодвигательные расстройства) [6, 19]. Считается, что БМБ сочетается с энцефалопатией Вернике-Корсакова в 15-20% случаев [3]. Прижизненная диагностика БМБ основывается главным образом на результатах неврологического осмотра и данных, полученных нейровизуализационными методами исследования, в первую очередь МРТ головного мозга [9, 15, 18, 20]. КТ имеет не большую ценность в диагностике этого заболевания и в основном служит для исключения иных причин ухудшения состояния больного, например, внутримозгового кровоизлияния [4, 21]. Однако при МРТ в области мозолистого тела удается визуализировать гипоинтенсивные в режиме Т1 и ги- перинтенсивные в режиме Т2 очаги. Во FLAIR-режиме выявляются перивентрикулярные изменения в виде округлых очагов повышенной интенсивности сигнала с гипоинтеноивной его центральной чаотью в оочетании о гиперинтенсивными зонами в области мозолистого тела. Предполагаетоя, что гиперинтеноивные в режиме Т2 очаги отражают процессы демиелинизации, гипоинтен- оивные - зоны некроза. Также нередко (почти у 40% больных по данным аутопсии) изменения захватывают и расположенное рядом белое вещество полушарий головВысказывается мнение, что частота встречаемости этого заболевания гораздо выше, чем предполагалось ранее, а прогноз не столь неблагоприятен. Возможно, что у значительной части пациентов с болезнью Маркиафавы-Биньями врачи общей практики просто не диагностируют ее. ного мозга, а также ножки мозга [3, 16, 20]. Кроме того, экстраколлозальные изменения могут отмечаться и в области базальных ганглиев [22], и в коре головного мозга (ламинарный склероз Мореля) [7, 15, 23, 24], и в субкортикальном белом веществе [25], особенно лобных долей [7, 26, 27]. В большинстве олучаев экстраколлозальные изменения нооят оимметричный характер, однако в литературе есть описания и асимметричных очагов, которые регреооировали по данным МРТ на фоне терапии витамином Bj [28]. Даже в острую фазу заболевания эти очаги не сопровождаются развитием маоо-эффекта, однако они могут накапливать по периферии контрастное вещество [24]. Почему лобные доли столь подвержены повреждению при дефиците тиамина, а не овязаны о прямым токсическим действием алкоголя, до настоящего времени является предметом дискуссий. Возможно, что это связано о нарушением обмена глутамата, приводящего к увеличению его содержания именно в лобной коре и овязанному о этим каокаду иных нейротраномит- терных нарушений [7]. Прижизненная диагностика болезни Маркиафавы-Биньями основывается главным образом на результатах неврологического осмотра и данных нейровизуализационных методов исследования, в первую очередь - МРТ головного мозга. МРТ-изменения претерпевают определенную динамику - от гиперинтеноивных до гипоинтеноивных - в зависимости от срока заболевания, однако данные, свидетельствующие об этом, носят весьма фрагментарный характер [5]. Несмотря на то что одновременное вовлечение мозолиотого тела, глубинных отделов белого вещеотва полушарий головного мозга и коры считается признаком неблагоприятным [24, 26], имеются данные, не подтверждающие это утверждение [16]. Результаты проведенных иооледований позволяют выоказать предположение о воспалительной реакции как ответе на де- миелинизацию и некроз, однако даже авторы этого предположения к нему отнооятоя о ооторожноотью из-за крайне небольшого чиола наблюдений [5]. Полученные в последнее время данные овидетельотвуют о вазогенном отеке как одном из патогенетичеоких механизмов, приводящих к поражению коры головного мозга при БМБ [13]. Что каоаетоя мозолиотого тела, то вазогенный отек оменяетоя цито- токсическим отеком, что в свою очередь приводит к его некротическим изменениям [13]. При этом возникновение очагов в мозолиотом теле приводит к гипоперфузии и гипометаболизму коры головного мозга, что оопрово- ждаетоя характерными для поражения этих корковых зон когнитивными нарушениями [20, 29]. Кроме того, отмечается уменьшение числа волокон, проходящих че- Reviews рез мозолистое тело [17, 30]; в литературе, основываясь на результатах трактографии, при обсуждении механизма развития поихоневрологичеоких нарушений при БМБ даже употребляетоя термин «приобретенная кол- лозотомия» [31]. В оонове клиничеоки явных корковых нарушений, как считается, лежит синдром разобщения [20, 29]. Однако возможно и непооредотвенное поражение коры и оубкортикального белого вещеотва, что показано о помощью диффузионно-взвешенного режима МРТ [24, 27]. Клинические и нейровизуализа- ционные данные овидетельотвуют о оочетании в тяжелых олучаях БМБ о энцефалопатией Вернике-Короакова [24]. Также возможно сочетание БМБ о экотрапонтинным миелинолизом, который также в основном отмечается при алкогольной болезни, однако имеющиеоя данные нооят довольно противоречивый характер [23]. Дифференциальная диагноотика, учитывая данные МРТ, проводится о рассеянным склерозом, лимфомой, вируоным энцефалитом, оотрыми нарушениями мозгового кровообращения, прогреооирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией и задней обратимой энцефалопатией [17, 23, 32, 33]. По данным МРТ головного мозга, БМБ в ооновном отличаетоя от этих ооотояний симметричностью изменений в мозолистом теле [15, 23]. В крайне редких случаях клиника БМБ может напоминать клинику бокового амиотрофичеокого оклеро- за - БАС (прогрессирующие дизартрия и дисфагия в оочетании о признаками поражения верхнего и нижнего мотонейронов), однако для БАС не характерны нормальные результаты электронейромиографичеокого иооледо- вания, изменения мозолиотого тела и лобных долей по данным МРТ, а также низкий уровень витамина В1 в сыворотке крови (в норме >24 нг/мл) [8]. Кроме того, при БМБ, как было отмечено в одном из иооледований, на фоне лечения витамином В1 отмечаетоя уже на 3-й неделе регресс неврологических нарушений параллельно о исчезновением изменений на МР-томограммах [8]. Также у пациентов о БМБ может выявлятьоя онижение уровня витамина В12 и фолатов в сыворотке крови [28]. В редких олучаях, когда у больных отмечаетоя развитие галлюцинаций, проводят дифференциальную диагно- отику о поихичеокими заболеваниями, для которых не характерны имеющиеоя у пациентов о БМБ изменения на МР-томограммах [34]. В литературе имеется описание случая возникновения БМБ у больного СПИДом, который злоупотреблял алкоголем, причем при назначении тиамина характерные для БМБ оимптомы быотро регреооировали [33]. Также имеютоя опиоания возникновения БМБ о характерной нейровизуализационной картиной у больных о неконтролируемым оахарным диабетом, никогда не принимавших алкогольные напитки [35, 36], а также у мужчины, у которого подобные нарушения возникли Обзоры При подозрении на болезнь Маркиафавы-Биньями необходимо немедленное внутривенное введение раствора глюкозы с тиамином. В большинстве случаев тиамин используется в сочетании с другими витаминами этой группы, а также с фолиевой кислотой. спустя полтора года после химиотерапии, проводившейся по поводу удаленной опухоли, на фоне неадекватного питания (потеря аппетита, тошнота) [11]. Также БМБ может дебютировать симптоматикой, напоминающей симптоматику при транзиторных ишемических атаках, и психозом [32]. Считается, что следует иметь в виду возможность наличия БМБ в случаях, когда отмечаются характерные для этого заболевания симптомы в сочетании с соответствующими результатами МРТ, даже при отсутствии в анамнезе указания на злоупотребление алкоголем [11]. Прогноз для жизни при типе А считается неблагоприятным, при типе В возможно в той или иной степени восстановление неврологических функций [4]. Считается, что прогноз носит неблагоприятный характер в 90% случаев [2, 11]. Причиной летального исхода является сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, связанная с некрозом структур, входящих в лимбическую систему [35]. В литературе особо подчеркивается, что при подозрении на БМБ необходимо немедленное внутривенное введение раствора глюкозы с тиамином. Обычно тиамин назначается в дозе 500 мг/сут, а парентеральное введение этого препарата проводится не менее 5 дней [32]. В большинстве случаев тиамин используется в сочетании с другими витаминами этой группы, а также с фолиевой кислотой, однако даже сейчас в литературе подчеркивается, что эффективность этой терапии требует дальнейших подтверждений [5, 14, 16, 22]. Среди прочих лекарственных препаратов, используемых при БМБ, упоминается амантадин [19]. Следует заметить, что в литературе имеются описания регресса характерных для БМБ МРТ-изменений одновременно с улучшением клинического состояния, причем начало заболевания в этих случаях носило острый характер [11, 16, 22]. Раннее начало терапии витаминами группы В, особенно тиамином, в сочетании с фолатами существенно улучшает прогноз [11, 28]. Так, лучший исход отмечается у больных, которым терапия тиамином парентерально проводится в первые 2 нед от появления симптомов БМБ [9]. Имеются данные, свидетельствующие о благоприятном влиянии больших доз кортикостероидов при БМБ, что сопровождается как уменьшением выраженности МРТ-изменений, так и улучшением клинического состояния больных [25], хотя примерно у 10% пациентов в течение последующих полутора лет состояние может ухудшаться [3]. Имеется описание случая БМБ, при котором на фоне назначения кортикостероидов и витаминов группы В МРТ-изменения претерпели обратное развитие, однако больной так и остался в вегетативном состоянии [7]. Также использование кортикостероидов приводит к улучшению состояния при сахарном диабете, осложнившемся развитием БМБ [36]. В последнем случае параллельно улучшению состояния больной отмечена и положительная динамика выявленных при МРТ изменений. Почему кортикостероиды могут приводить к улучшению при БМБ, остается предметом дискуссий [3]. При этом положительный эффект кортикостероидов при БМБ подтверждается не всеми авторами [9]. В целом прогноз при БМБ может носить различный характер, однако вовлечение в патологический процесс экстраколлозальных структур [11], особенно лобных долей, считается прогностически неблагоприятным признаком [7]. При этом в литературе описаны случаи полного восстановления как клинических нарушений, так и имевшихся нейровизу- ализационных изменений (последнее даже без атрофии мозолистого тела и образования кист) [21]. Особо подчеркивается, что большое значение имеет раннее начало терапии - симптоматика может регрессировать параллельно с нормализацией МРТ-изменений уже через 3 дня от начала терапии [37]. Таким образом, БМБ представляет собой довольно редкое состояние, в большинстве случаев связанное с длительным употреблением алкоголя. Патогенез БМБ остается не до конца ясным. Вопреки существовавшему ранее мнению о неизбежной летальности при данном заболевании в настоящее время с помощью методов нейровизуализации показано, что БМБ может и не приводить к летальному исходу. При этом следует учитывать и то, что целый ряд заболеваний могут имитировать БМБ как по клинической картине, так и по данным нейровизуализации. При подозрении на БМБ необходимо назначать тиамин и проводить это лечение столь долго, сколь долго продолжается восстановление. Подобный подход позволяет улучшить прогноз. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Игорь Владимирович Дамулин

А. А Струценко

Кафедра нервных болезней и нейрохирургии 110000, г. Москва, Россия

Список литературы

Болезнь Маркиафавы-Микели

Болезнь Маркиафавы-Микели - достаточно редкая форма приобретенной гемолитической анемии, характеризующаяся нарушением структуры эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, сопровождающаяся признаками внутрисосудистого разрушения эритроцитов. При этом очень часто наблюдаются увеличение гемоглобина, гемосидеринурия (гемосидерин в моче), повышение свободного гемоглобина плазмы. Болезнь нередко осложняется тромбозами периферических вен и сосудов внутренних органов.

Болезнь была подробно описана в 1928 г. Markiafava под названием «гемолитическая анемия с постоянной гемосидеринурией», затем в том же году Micheli и названа болезнью Маркиафавы - Микели.

Общее распространенное название заболевания «пароксизмальная ночная гемоглобинурия» (ПНГ).

Данное название мало соответствует сути заболевания, так как при этой болезни нет ни настоящих пароксизмов, ни обязательной гемоглобинурии.

Внутрисосудистое разрушение эритроцитов с гемосидеринурией, кроме болезни Маркиафавы - Микели, наблюдается при ряде других заболеваний. Оно обнаруживается при многих формах аутоиммунной гемолитической анемии как с тепловыми, так и с Холодовыми антителами, особенно при формах с тепловыми гемолизинами; постоянное внутрисосудистое разрушение эритроцитов выявляется при некоторых формах наследственных гемолитических анемий, связанных с нарушением структуры мембраны эритроцита.

Болезнь Маркиафавы - Микели относится к числу редких форм гемолитической анемии.

Что провоцирует / Причины Болезни Маркиафавы-Микели:

В настоящее время не вызывает сомнений, что при болезни Маркиафавы - Микели причиной повышенного разрушения эритроцитов является их дефект. Это было доказано при переливаниях донорских эритроцитов больным и эритроцитов больных здоровым людям.

Патогенез (что происходит?) во время Болезни Маркиафавы-Микели:

При болезни Маркиафавы - Микели поражаются не только эритроциты, но и лейкоциты и тромбоциты. Уменьшение количества этих форменных элементов связано, с одной стороны, с некоторым уменьшением их производства, с другой - с нарушением их структуры и ускоренным разрушением. Было доказано, что тромбоциты и лейкоциты больных синдромом Маркиафавы - Микели обладают повышенной чувствительностью к воздействию комплемента. Они во много раз чувствительнее к действию изоагглютининов, чем донорские тромбоциты и лейкоциты. Другими словами, тромбоциты и лейкоциты имеют тот же дефект мембраны, что и эритроциты.

На поверхности эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов не удается обнаружить иммуноглобулинов самыми чувствительными методами и таким образом показать принадлежность болезни Маркиафавы - Микели к группе аутоагрессивных заболеваний.

Убедительно доказано существование двух самостоятельных популяций эритроцитов при болезни Маркиафавы Микели. Наиболее стойкие клетки у здорового человека, ретикулоциты, оказываются наиболее хрупкими при болезни Маркиафавы - Микели.

Идентичность поражения мембраны эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов указывает на то, что патологическую информацию, скорее всего, получает клетка, следующая за стволовой: общая клетка - предшественница миелопоэза.

Описаны единичные случаи развития быстрого лейкоза на фоне этой болезни.

Главную роль в механизме развития тромботических осложнений приписывают внутрисосудистому распаду эритроцитов и стимуляции свертывания факторами, освобождающимися из клеток во время их распада. Было доказано, что ретикулоциты содержат большое количество факторов, способствующих свертыванию крови.

При болезни Маркиафавы - Микели разрушаются в основном ретикулоциты; может быть, этим следует объяснить высокую частоту тромботических осложнений при болезни Маркиафавы - Микели и сравнительную редкость таких осложнений при других формах гемолитических анемий с выраженным внутрисосудистым гемолизом.

Симптомы Болезни Маркиафавы-Микели:

Болезнь чаще начинается внезапно. Больной жалуется на слабость, недомогание, головокружение. Иногда больные обращают внимание на небольшую желтизну склер. Обычно наиболее распространенной первой жалобой является жалоба на боли: сильные головные боли, боли в области живота. Возможно бессимптомное течение заболевания, и тогда лишь склонность к повышенному тромбообразованию заставляет больного обратиться к врачу. Гемоглобинурия редко бывает первым симптомом болезни.

Приступы боли в животе - один из характерных признаков болезни Маркиафавы -Микели. Локализация боли может быть самой различной. Описаны операции в связи с подозрением на острый аппендицит, язву желудка, желчнокаменную болезнь, вплоть до удаления части желудка у таких больных. Вне криза болей в животе, как правило, не бывает. Нередко к болям в животе присоединяется рвота. Вероятно, боли в животе связаны с тромбозами мелких мезентериальных сосудов. Нередко наблюдаются тромбозы периферических сосудов. Тромбофлебит встречается у 12% больных с болезнью Маркиафавы - Микели, как правило, при этом поражаются вены конечностей. Описаны тромбозы сосудов почек. Тромботические осложнения - наиболее частая причина смерти при болезни Маркиафавы - Микели.

При обследовании больного выявляются бледность с небольшим желтушным оттенком, одутловатость лица, иногда излишняя полнота. Небольшое увеличение селезенки возможно, но не обязательно. Печень нередко увеличена, хотя это также не является специфическим признаком болезни.

Болезнь Маркиафавы - Микели сопровождается признаками внутрисосудистого гемолиза, в первую очередь повышением свободного гемоглобина плазмы, наблюдаемым почти у всех больных. Однако выраженность такого повышения различна и зависит от того, в какой период болезни проводилось исследование. В период криза этот показатель значительно возрастает, увеличивается также количество метальбумина плазмы. Уровень свободного гемоглобина зависит и от содержания гаптотлобина, фильтрации гемоглобина в почках, скорости разрушения комплекса гемоглобин - гаптоглобин.

При прохождении через канальцы почек гемоглобин частично разрушается, откладывается в эпителии канальцев, что приводит к выделению с мочой гемосидерина у большинства больных. Это важный признак болезни. Иногда гемосидеринурия выявляется не сразу, лишь в процессе динамического наблюдения за больным. Следует также отметить, что гемосидерин выделяется с мочой при ряде других заболеваний.

Диагностика Болезни Маркиафавы-Микели:

Содержание гемоглобина у больных с болезнью Маркиафавы - Микели колеблется от 30 до 50 г/л в период обострения, до нормы - в период улучшения. Содержание эритроцитов снижается соответственно снижению гемоглобина. Цветовой показатель долго остается близким к единице. Если больной теряет много железа с мочой в виде гемосидерина и гемоглобина, то содержание железа постепенно падает. Низкий цветовой показатель наблюдается приблизительно у половины больных. Иногда повышен уровень гемоглобина F, особенно при обострении.

У значительной части больных содержание ретикулоцитов бывает повышенным, но сравнительно невысоким (2-4%). Иногда в эритроцитах обнаруживаются точечные дефекты. Количество лейкоцитов при болезни Маркиафавы - Микели в большинстве случаев снижено. У многих больных количество лейкоцитов составляет 1,5-3,0 Ч 109/л, но иногда снижается до очень низких цифр (0,7-0,8 Ч 109/л). Лейкопения у большинства больных обусловлена уменьшением количества нейтрофилов. Однако иногда при болезни Маркиафавы - Микели содержание лейкоцитов бывает нормальным и редко повышенным до 10-11 Ч 109 г/л.

При болезни Маркиафавы - Микели снижается фагоцитарная активность нейтрофилов. Тромбоцитопения тоже встречается часто, однако снижения агрегации не наблюдается. Вероятно, с этим связана редкость геморрагических осложнений, хотя количество тромбоцитов иногда падает до очень низких цифр (10-20 Ч 109/л). Обычно у большинства больных содержание тромбоцитов колеблется от 50 до 100 Ч 109/л. Нормальное количество тромбоцитов не исключает болезни Маркиафавы - Микели.

Исследование костного мозга выявляет в основном признаки гемолитической анемии -раздражение красного ростка при нормальном количестве миелокариоцитов. У ряда больных несколько снижено количество мегакариоцитов.

Уровень железа сыворотки при болезни Маркиафавы - Микели зависит от стадии болезни, выраженности внутрисосудистого разрушения эритроцитов и активности кроветворения. В ряде случаев болезнь Маркиафавы - Микели начинается с признаков гипоплазии. Запасы железа в организме у больного зависят, с одной стороны, от потери

железа с мочой, с другой - от интенсивности кроветворения. В частности, это не позволяет считать дефицит железа диагностическим признаком болезни Маркиафавы -Микели.

Болезнь Маркиафавы - Микели может протекать по-разному. П-и этом самочувствие больных вне криза не страдает, содержание гемоглобина около 8090 г/л.

При другом, также типичном, варианте общее состояние больных вне криза нарушается значительно больше. Уровень гемоглобина постоянно низкий - 40-50 г/л. За все время болезни может не быть черной мочи, а если и бывает, то после трансфузии плазмы или свежих неотмытых эритроцитов. Кроме этих двух вариантов, существует ряд переходных форм, когда вначале имеются гемолитические кризы, а затем при прогрессировании анемии они сглаживаются. У некоторых больных тяжелые гемолитические кризы следуют один за другим, приводят к выраженной постоянной анемии. Кризы часто сопровождаются тромботическими осложнениями. У некоторых больных картина болезни в основном определяется тромбозами, а уровень гемоглобина держится около 9,5-100 г/л.

У части больных болезнь Маркиафавы - Микели начинается с апластической анемии.

Дифференциальная диагностика проводится с рядом заболеваний в зависимости от того, на какой симптом болезни врач обратил внимание.

Если у больного бывает черная моча, а в лаборатории не вызывает затруднений идентификация гемосидерина в моче, то диагностика облегчается. Круг болезней с внутрисосудистым разрушением эритроцитов ограничен, поэтому правильный диагноз ставят довольно быстро.

Чаще, однако, внимание врача привлекают другие симптомы болезни: боли в животе, тромбозы периферических сосудов, анемия. Нередко это заставляет заподозрить злокачественное новообразование желудочно-кишечного тракта. У таких больных проводят рентгенологические исследования желудка, кишечника, а если видят красную мочу, то исследуют почки.

Нередко врачи обращают внимание на высокий белок в моче и предполагают какое-либо заболевание почек. При этом не учитывается, что выраженная протеинурия, темный цвет мочи и отсутствие в ней эритроцитов чаще бывают при гемоглобинуриях, поскольку гемоглобин - это тоже белок.

В этих случаях целесообразно выполнить бензидиновую пробу Грегерсена с мочой, если в ней нет эритроцитов. Кроме гемоглобина, положительную пробу Грегерсена может обусловить миоглобин, однако миоглобинурии бывают значительно реже, чем гемоглобинурия, и при них содержание гемоглобина не снижается.

Выраженная панцитопения при болезни Маркиафавы - Микели приводит к диагностике апластической анемии. Однако для этой группы заболеваний не характерны повышение количества ретикулоцитов, раздражение красного ростка костного мозга, внутрисосудистое разрушение эритроцитов.

Гораздо труднее отличить от болезни Маркиафавы - Микели с гемолизиновой формой аутоиммунную гемолитическую анемию. Они практически почти не различаются по

клинической картине, однако количество лейкоцитов при болезни Маркиафавы - Микели чаще снижено, а преднизолон практически неэффективен, тогда как при аутоиммунной гемолитической анемии лейкоциты чаще повышены, а при ее гемолизиновых формах преднизолон часто дает хороший эффект.

Диагностике помогают выявление гемолизинов сыворотки по стандартной методике и по модификациям сахарозной пробы, а также выявление на поверхности эритроцитов антиэритроцитарных антител.

Выделение с мочой гемосидерина в сочетании с болями в животе, гипохромной анемией, тромбоцитопенией наблюдается иногда при тяжелой свинцовой интоксикации. Однако в этих случаях бывает полиневритический синдром, отсутствующий при болезни Маркиафавы - Микели. Кроме того, для болезни Маркиафавы - Микели характерны положительные сахарозная проба и проба Хема. При свинцовом отравлении они отрицательные. Свинцовое отравление сопровождается резким повышением содержания 6-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина в моче.

Лечение Болезни Маркиафавы-Микели:

Методов лечения, направленных на механизм развития заболевания, не существует. Глубина анемии при болезни Маркиафавы - Микели определяется выраженностью, с одной стороны, гипоплазии, а с другой - разрушением эритроцитов. Тяжелое общее состояние больного и низкий уровень гемоглобина служат показателями для переливания крови.

Число переливаний крови определяется состоянием больного, быстротой повышения уровня гемоглобина. Многие больные постоянно нуждаются в переливаниях крови с интервалами от 3-4 дней до нескольких месяцев. Вначале больные хорошо переносят процедуры, но после месяцев или лет болезни у них нередко развиваются тяжелые реакции даже на тщательно отмытые эритроциты. Это требует подбора эритроцитов по непрямой пробе Кумбса.

Часть больных получали неробол по 5 мг 4 раза в день с некоторым эффектом. Неробол следует применять в течение нескольких месяцев под контролем функции печени в связи с возможностью развития холестатического гепатита. Действие препарата пролонгированного действия (ретаболила) слабее.

Оксиметалон значительно менее токсичен, чем неробол, назначается по 150-200 мг/сут.; холестатический эффект больших доз препарата значительно меньше, чем у неробола. Анаполон применяется по 150-200 мг/сут. в течение 3-4 месяцев.

В связи с повышенной способностью к образованию перекисей непредельных жирных кислот в мембране эритроцитов больных болезнью Маркиафавы - Микели возникает вопрос о применении препаратов токоферола. Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами, способен противостоять действию окислителей. В дозе 3-4 мл/сут. (0,15-0,2 мкг ацетата токоферола) препарат оказывает определенное антиоксидантное действие. В частности, его можно использовать для профилактики гемолитического криза при применении препаратов железа.

Препараты железа показаны при его значительной потере и выраженном дефиците.

Для борьбы с тромбозами при болезни Маркиафавы - Микели используют гепарин, чаще в небольших дозах (5000 ЕД 2-3 раза в день в кожу живота), а также антикоагулянты непрямого действия.

Прогноз

Продолжительность жизни больных колеблется от 1 до 7 лет, описаны больные, жившие 30 лет. Возможны улучшение и даже выздоровление. Полное клиническое улучшение у больных говорит о принципиальной возможности обратного развития процесса.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Болезнь Маркиафавы-Микели:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Болезни Маркиафавы-Микели, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия ( Болезнь Маркиафавы-Микели , Болезнь Штрюбинга-Маркиафавы )

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - это редкое жизнеугрожающее гематологическое заболевание, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, артериальными и венозными тромбозами, системным поражением внутренних органов. Клиническая картина разнообразна. Наиболее типичные симптомы включают общую слабость, приступообразные абдоминальные, поясничные боли, потемнение мочи. Основной диагностический метод - проточная цитометрия (сниженная экспрессия GPI-связанных белков на клетках крови). В качестве основного патогенетического лечения применяются моноклональные антитела (экулизумаб). Также используются препараты железа, фолаты, переливания крови.

МКБ-10

Общие сведения

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, болезнь Маркиафавы-Микели, болезнь Штрюбинга-Маркиафавы) - тяжелое хроническое заболевание крови с высоким уровнем смертности, в основе которого лежит внутрисосудистый гемолиз. При данной патологии происходит изменение структуры эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. ПНГ впервые подробно была описана итальянским патологоанатомом Е. Маркиафавой и его учеником Микели в 1928 году. Распространенность составляет 15,9 случаев на 100 000 человек. Средний возраст начала заболевания - 30 лет. Несколько чаще страдают женщины (соотношение с мужчинами 1,2:1). Патология нередко сочетается с миелодиспластическим синдромом, апластической анемией.

Причины

Главной причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии является соматическая мутация в стволовых клетках костного мозга, приводящая к нарушению регуляции системы комплемента, гемолизу, венозным и артериальным тромбозам, костномозговой недостаточности. Мутация локализуется в Х-сцепленном гене фосфатидилинозитолгликана класса А (PIG-A), Несмотря на этиологию, заболевание не передается по наследству, а приобретается в течение жизни.

При наличии патологического клона клеток в периферической крови многие физиологические и патологические факторы могут активировать систему комплемента, вызвав первую клиническую манифестацию либо обострение ночной гемоглобинурии. В качестве таких факторов выступают хирургические вмешательства, различные инфекции и даже интенсивная физическая нагрузка (особенно маршевая ходьба). Основной причиной обострения болезни Маркиафавы-Микели у женщин считается беременность.

Патогенез

Система комплемента - важная часть иммунной системы человеческого организма. В ходе его активации синтезируются специальные белки (компоненты комплемента), разрушающие чужеродные микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибки). Чтобы эти белки не атаковали собственные клетки крови, на их мембране образуются специальные защитные маркеры - ингибиторы комплемента (на эритроцитах - CD 55, CD 59, на гранулоцитах - CD16, CD 24, на моноцитах - CD14, CD 48).

При пароксизмальной гемоглобинурии в результате мутации развивается дефицит гликозилфосфатидилинозитолового якоря (GPI-AP), что приводит к изменению структуры форменных элементов крови, а именно - к снижению экспрессии защитных белков на их поверхности. Наблюдается избыточная активация некоторых компонентов системы комплемента. C5b образует мембраноатакующий комплекс, обусловливающий внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, при котором большое количество гемоглобина высвобождается в кровоток, затем попадает в мочу, что придает ей специфическую темную, а иногда черную окраску.

Разрушению также подвергаются гранулоцитарные лейкоциты (нейтрофилы). C5a стимулирует активацию и агрегацию тромбоцитов, вследствие чего возникают венозные и артериальные тромбозы по всему организму. При патологоанатомическом исследовании часто обнаруживают гемосидероз почек, дистрофию и некроз почечных канальцев, отложения солянокислого гематина. В костном мозге отмечаются признаки аплазии - уменьшение объема ростков кроветворения.

Классификация

Главные критерии, лежащие в основе классификации пароксизмальной ночной гемоглобинурии - обнаружение патологических клонов в крови, наличие или отсутствие гемолиза, а также сопутствующие заболевания, сопровождающиеся костномозговой недостаточностью - апластическая анемия (АА), миелодиспластический синдром (АА), миелофиброз (МЛФ). Различают три формы ПНГ:

Классическая. Имеются клинические и лабораторные признаки гемолиза без явлений недостаточности костного мозга.
ПНГ при болезнях крови. Выставляется в случаях, когда у пациентов с АА, МДС или МЛФ отмечаются признаки гемолиза, в крови определяется клон клеток с ПНГ-фенотипом.
Субклиническая. Диагностируется у больных АА, МЛФ или МДС, у которых в крови обнаруживаются клетки с фенотипом ПНГ, но отсутствуют признаки гемолиза.

Симптомы

Болезнь чаще начинается постепенно. Основные симптомы связаны с гемолизом. Вначале возникает выраженная общая слабость, недомогание, головокружение. Кожа, слизистая оболочка полости рта, склеры иногда окрашиваются в желтый цвет. Многие больные испытывают затруднения глотания и дыхания. Примерно четверть пациентов замечает, что моча становится темной или черной (преимущественно в ночное или утреннее время). У мужчин нередко наблюдается эректильная дисфункция.

Тромбозы являются причиной болей. Тромбы могут образоваться в любом месте, но их излюбленная локализация - брюшная полость и поясничная область. При тромбозе мезентериальных сосудов возникают приступы абдоминальной боли, при закупорке сосудов почек - боли в пояснице. Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари) вызывает боль в правом подреберье, усиление желтухи, увеличение живота за счет гепатомегалии и скопления жидкости в брюшной полости. При развитии костномозговой недостаточности выявляется геморрагический синдром - кровотечения из носа, кровоточивость десен, петехиальные высыпания на коже.

Осложнения

Диагностика

Больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией курируют врачи-гематологи. При осмотре оценивается цвет кожных покровов, слизистых оболочек. Проводится пальпация живота на предмет увеличения печени. Устанавливаются обстоятельства, предшествующие возникновению симптоматики (переохлаждение, простудное заболевание). Специалисты уточняют, изменялся ли цвет мочи. Программа обследования включает:

Клинические анализы крови и мочи. В общем анализе крови обнаруживается снижение содержания гемоглобина и эритроцитов, высокий уровень ретикулоцитов. Иногда отмечается уменьшение тромбоцитов, гранулоцитарных лейкоцитов (нейтрофилов). В анализе мочи выявляется большое количество гемосидерина, свободного гемоглобина, железа.
Биохимический анализ крови. Биохимия крови показывает признаки гемолиза - высокую концентрацию непрямого билирубина и лактатдегидрогеназы, малое количество гаптоглобина. Уровень сывороточного железа, ферритина понижен. Нередко наблюдается превышение референсных значений мочевины, креатинина, печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).
Верифицирующие тесты. Наиболее точный метод, позволяющий подтвердить пароксизмальную гемоглобинурию - проточная цитометрия. С помощью моноклональных антител обнаруживается снижение или полное отсутствие экспрессии защитных протеинов на мембранах эритроцитов CD55 и CD59. При использовании реактива FLAER (флуоресцентно меченый инактивированный бактериальный аэролизин) определяется дефицит CD24 на гранулоцитах, CD14 на моноцитах.
Инструментальные исследования. Инструментальные методы диагностики применяются только при подозрении на венозный или артериальный тромбоз. К ним относятся электрокардиография, эхокардиография, КТ головного мозга, органов грудной клетки и брюшной полости с контрастированием.

Пароксизмальную гемоглобинурию в первую очередь необходимо дифференцировать от других заболеваний, сопровождающихся гемолизом - врожденных и приобретенных аутоиммунных гемолитических анемий, гемоглобинопатий. В случае тромбозов следует отличать патологию от различных тромбофилий - антифосфолипидного синдрома, дефицита антитромбина, гомоцистеинемий. Сочетание острой абдоминальной боли и анемии требует исключения острой перемежающейся порфирии и хронического отравления свинцом.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Больных госпитализируют в отделение гематологии, а при выраженной анемии (ниже 50 г/л) - в отделение реанимации и интенсивной терапии. Во избежание летального исхода специфическое (таргетное) лечение должно быть начато как можно раньше. Пациенты с субклинической формой без признаков гемолиза не нуждаются в терапии, им показано наблюдение у гематолога и регулярная сдача анализов крови.

Консервативная терапия

Эффективные консервативные методы, полностью избавляющие от проявлений заболевания, пока отсутствуют. Проводятся мероприятия по поддержанию стабильного состояния пациента, уменьшению интенсивности гемолиза, риска развития жизнеугрожающих осложнений (тромбозов, почечной недостаточности). Консервативное лечение включает следующие направления:

Таргетная терапия. Основной препарат, обладающий высокой эффективностью и воздействующий на главное звено патогенеза ночной гемоглобинурии - экулизумаб. Это моноклональное антитело, которое связывается с С5-компонентом комплемента, блокирует его расщепление на С5а и C5b. Вследствие этого угнетается образование мембраноатакующего комплекса и провоспалительных цитокинов, вызывающих гемолиз, разрушение нейтрофилов, агрегацию тромбоцитов.
Другие методы устранения гемолиза. При недоступности экулизумаба для купирования гемолиза можно использовать глюкокортикостероиды (преднизолон), андрогены (даназол), однако их эффективность очень низкая. Поэтому из-за крайне высокой стоимости экулизумаба для большинства больных основным лечением остаются переливания цельной крови и ее компонентов (эритроцитарной массы или взвеси). Иногда требуется введение тромботического концентрата.
Симптоматическая терапия. Для повышения устойчивости эритроцитов назначается фолиевая кислота и витамин в12, при выраженном дефиците железа - пероральные формы препаратов железа с аскорбиновой кислотой, которые применяют с осторожностью, поскольку железо может спровоцировать усиление гемолиза. Для лечения и профилактики тромбозов назначаются антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины, варфарин).
Иммуносупрессивная терапия. В некоторых случаях, особенно при сочетании ПНГ с апластической анемией и миелодиспластическим синдромом с целью восстановления нормального кроветворения используют цитостатики (циклофосфамид, циклоспорин). У небольшого числа пациентов оказывается эффективным введение антитимоцитарного глобулина.

Хирургическое лечение

Единственный способ, позволяющий добиться полного излечения от заболевания - это аллотрансплантация стволовых клеток по результатам HLA-типирования для подбора подходящего донора. К данной операции прибегают крайне редко, поскольку она сопряжена с возникновением большого количества несовместимых с жизнью осложнений (реакция трансплантат против хозяина, веноокклюзионная болезнь печени). Вмешательство рекомендовано при резистентности к консервативным методам терапии.

Экспериментальное лечение

Совсем недавно было завершено клиническое исследование нового препарата - равулизумаба. Он имеет сходный механизм действия с экулизумабом. Основным отличием является больший период полувыведения и, следовательно - более длительный лечебный эффект, что позволяет вводить его с меньшей частотой, чем экулизумаб. В настоящее время ведутся поиски других лекарственных методов патогенетического воздействия на ПНГ.

На самом раннем этапе находится разработка искусственных якорных структур (Prodaptin), способных восстановить экспрессию ингибиторных белков, в частности - CD59 на поверхности мембран клеток крови, что позволит защитить их от комплемента. Такой способ более физиологичен, поскольку не угнетает систему комплемента, атакующую чужеродные микроорганизмы. Новый препарат может оказаться эффективнее и безопаснее комплемент-связывающих антител (экулизумаба, равулизумаба).

Прогноз и профилактика

Экулизумаб повышает риск инфицирования инкапсулированными бактериями, особенно менингококком. Поэтому за 2 недели до начала приема препарата обязательно должна быть введена конъюгированная тетравалентная вакцина. При необходимости срочного использования лекарства у невакцинированного больного назначается 2-недельный курс профилактики антибиотиками, активными против Neisseria meningitidis (бензилпенициллин).

1. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии/ Кулагин А.Д., Лисуков И.А. - 2014 - №3.

3. Краткое руководство по пароксизмальной ночной гемоглобинурии/ Макферсон С., Кондеевски Д.М. - 2016.

4. Болезнь Маркиафава-Микели (пароксизмальная ночная гемоглобинурия): руководство по гематологии/ под ред. Воробьева А.И. - 1985.

Болезнь (синдром) Маркиафавы-Биньями

Читайте также: