Синдром Сейбина-Фельдмана (Sabin-Feldman) - синонимы, авторы, клиника
Добавил пользователь Евгений Кузнецов Обновлено: 14.12.2024
1 Тюменский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской федерации
Лизосомные болезни накопления (LSDs - англ. Lysosomal storage diseases) - группа редко встречающихся заболеваний накопления, являющихся следствием первичной генной мутации. Известно уже более 50 разновидностей LSDs, и традиционно они классифицируются согласно химическим свойствам накопленного комплекса. Отдельные случаи лизосомных болезней встречается не чаще, чем у одного из 100 тысяч ново-рождённых, при этом распространённость конкретного заболевания в различных популяциях может значительно варьироваться. В статье представлен обзор научных публикаций, в которых рассматриваются современные стратегии и принципы лечения лизосомных болезней накопления. Рассматриваются положительные и отрицательные моменты применения различных методик, среди которых выделяются: фермент-заместительная терапия, транс-плантация стволовых гемопоэтических клеток, использование молекул фармакологических шаперонов и генотерапии. Проанализированы проблемы, возникающие при использовании данных терапевтических стратегий.
1. Бучинская, Н. В. Современные подходы к терапии мукополисахаридозов у детей, / Н.В. Бучинская и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - №3. - Том 13. - С. 35-43.
2. Бушуева Т.В. Современный взгляд на проблему фенилкетонурии у детей: диагности-ка, клиника, лечение. / Т.В. Бушуева // Вопросы современной педиатрии. - 2010. - №1. - Том 9. - С. 157-159.
3. Гасина, А.А., Гусина, Н.Б. Современные подходы к лечению лизосомных болезней накопления, /А.А. Гасина, Н.Б. Гусина// Медицина. -2009.- № 3. - С. 27-32.
4. Захарова Е. Современные подходы к лечению болезни Гоше и других лизосомных болезней накопления. / Е. Захарова и др. // RASUS. Редкие болезни в России. - 2014. - №2. - С. 16-18.
5. Захарова, Е. Ю. Лизосомные болезни накопления, / Е.Ю. Захарова // Педиатрия и дет-ская хирургия. - 2010. - №4. - С. 49-53.
6. Цыгин, А.Н. Нефропатический цистиноз, / А.Н. Цыган и др. // Клиническая нефроло-гия. - 2011. - №4. - С. 20-23.
9. Cheng SH, Smith AE. Gene therapy progress and prospects: gene therapy of lysosomal stor-age disorders // Gene Therapy. - 2003. - №10. - Р.1275-1281.
10. Fan JQ, Ishii S. Active site-specific chaperone therapy for Fabry disease. Yin and Yang of enzyme inhibitors // FEBS J. - 2007, 274: 4962-4971.
11. Grubb JH, Vogler C, Levy B, Galvin N, Tan Y, Sly WS. Chemically modified beta-glucuronidase crosses blood-brain barrier and clears neuronal storage in murine mucopoly-saccharidosis VII // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. №105. - Р. 2616-2621
12. Marca G. Lysosomals. Physician's Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of In-herited Metabolic Diseases // Springer Berlin Heidelberg. - 2014. — P. 785-793.
13. Parenti G, Andria G, Valenzano KJ. Pharmacological Chaperone Therapy: Preclinical De-velopment, Clinical Translation, and Prospects for the Treatment of Lysosomal Storage Dis-orders // Molecular Medicin. - 2015. №23. - Р. 113-1148.
15. Sands M.S., Davidson B.L. Gene Therapy for Lysosomal Storage Diseases // Molecular Therapy. - 2006. №13. - Р.839-849.
16. Scriver, Charles R.: The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease // Scriver, R. Charles. - 8th ed. New York: McGraw-Hill., 2001. - P. 6338.
Введение
Лизосомные болезни накопления (LSDs - англ. Lysosomal storage diseases) - группа редко встречающихся наследственных заболеваний, вызываемых генетически обусловленным дефектом лизосомных гидролитических ферментов, клеточных транспортеров и белков, входящих в состав мембран. В конечном счете это приводит к накоплению макромолекул и метаболитов в клетках, а как следствие к повреждению отбельных тканей, органов и систем организма. Болезни накопления являются следствием первичной генной мутации.
Известно уже более 50 разновидностей LSDs, и традиционно они классифицируются согласно химическим свойствам накопленного комплекса. Отдельные случаи LSDs встречается не чаще, чем у одного из 100 тысяч новорождённых, при этом распространённость конкретного заболевания в различных популяциях может значительно варьироваться [12].
Большинство LSD наследуются аутосомно-рецессивно, за исключением заболеваний, которые наследуются сцеплено с X хромосомой. К ним относятся мукополисахаридоз Хантера (МПС II) и болезнь Фабри, являющиесяся рецессивными Х-сцепленными заболеваниями, а также синдром Данона, являющийся доминантным Х-сцепленным заболеванием.
Заболевания характеризуются тяжестью последствий с точки зрения здоровья пациентов, социальных и экономических затрат. LSD затрагивают многие ткани и органы, поэтому для них характерна множественность внутренних, соматических и неврологических проявлений. Среди клинических проявлений, связанных с центральной нервной системой, чаще можно встретить прогрессирующие нейродегенеративные заболевания и умственную отсталость [2, 5].
Мультиполярнось фенотипических проявлений LSD и их патофизиология представляют определенную сложность для терапевтических вмешательств. Способы лечения должны быть направлены как на устранение причины заболевания, на восстановление пораженных органов, так и на повышение качества жизни пациентов. Начиная с конца 20 века было внедрено много терапевтических методов, однако у данных подходов есть ограничения, и важные проблемы остаются нерешенными. Кроме того, у каждого из доступных подходов есть строгие признаки и критерии применимости для отдельного LSD, или даже для отдельных пациентов. В принципе, ни у одного из вариантов нет возможности устраняя
ить все заболевания, поэтому в текущих условиях все силы направлены на поиски альтернативных терапевтических подходов для лечения LSDs на основе инновационных стратегий [3, 14].
Существует три основные научные стратегии в лечении LSD, которые ориентированы на снижение концентрации патологического субстрата, восстановление и поддержание конформации поврежденного белка, либо на устранение первопричины - генетической мутации.
- Воздействие на патологический субстрат
Стратегия воздействия на патологический субстрат заключается в двух подходах: химическая модификация продукта накопления и снижение синтеза субстрата. Модификация продукта применяется в том случае, если происходит повреждение транспортных систем лизосом [3, 6]. Химическое превращение накопившегося субстрата позволяет получить такое вещество, которое может без трудностей выходить из лизосом через их мембранные переносчики. Данный механизм лежит в основе лечения цистиноза. Цистиноз - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого является мутация в гене CTNS, кодирующем лизосомальный переносчик цистина. При этом заболевании в различных органах и тканях происходит накопление цистина в лизосомах и отложение его кристаллов. Для лечения данной поталогии используется цистеамин - единственное вещество, являющееся супрессором отложения цистина внутри лизосом. Препарат проникает в органеллу, где расщепляет цистин на две молекулы цистеина и затем соединяется с одной из них с помощью дисульфидной связи. Образующиеся при этом цистеин-цистеаминовый комплекс и цистеин не нуждаются в цистинозине для выхода из лизосомы. Дисульфидное соединение, являющееся аналогом лизина, переносится через лизиновый транспортер [6].
Большинство известных на данный момент групп LSDs связаны со сбоем определенных стадий катаболизма (мукополисахаридозы, гликосфинголипидозы и т.д.), и их патогенетические механизмы обусловлены накоплением в клетках нерасщепленного субстрата [16]. Методика снижения синтеза субстрата применяется в том случае, если сохраняется малая активность дефектного фермента. При субстратредуцирующей терапии происходит снижение катализируемого вещества, этим путем достигается равновесие между синтезом субстрата и его диссимиляцией. Об успешности данного метода заговорили, когда были получены положительные результаты на животных моделях болезни Тея-Сакса и Сандхоффа. Использование данной методики приводило к снижению концентрации субстрата в центральной нервной системе и, как следствие, к уменьшению степени выраженности симптомов заболевания. В последующем подобные эксперименты проводили на животных моделях болезни Гоше типа I, где также был достигнут положительный эффект [1, 5].
- Коррекция функций измененного фермента
Большинство терапевтических подходов при лечении LSDs направлено на восстановление потерь измененного энзима путем увеличения его содержания в клетках и тканях.
К данным методикам относится фермент-заместительная терапия (ФЗТ), которая в прошлом являлась огромным рывком в лечении LSDs, а на данный момент является стандартом коррекции многих заболеваний (болезнь Гоше, Фабри, Помпе и мукополисахаридозы). Обоснования эффективности ФЗТ развивались с момента обнаружения молекулярных механизмов, которые участвуют в сортировке и распределении синтезируемых ферментов. ФЗТ основывается на концепции, согласно которой лизосомные гидролазы могут усваиваться клетками и тканями через маннозный или манноза-6-фосфатный транспортер, затем проникают в лизосомы, где восполняют функцию дефектного энзима [8]. Еще одним толчком для эволюции заместительной терапии стало развитие технологий, позволяющих производить очистку и разнообразные манипуляции с энзимами для их нацеленной доставки в клетки и ткани.
Несмотря на успехи применения, ФЗТ имеет определенные ограничения. Основные трудности заключаются в распределении ферментов, так как белковые молекулы имеют большие размеры и не могут свободно проходить через биологическую мембрану. В большинстве случаев рекомбинантные энзимы не могут проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В связи с этим терапия не оказывает влияние на неврологические проявления заболевания. Здесь как альтернативный способ доставки препаратов в центральную нервную систему может быть применен интратектальный путь введения. В качестве другого метода преодоления ГЭБ были предприняты попытки химической модификации b-глюкуронидазы (при дефекте этого фермента развивается МПС VII типа). Измененные молекулы отменяли маннозный и маннозо-6 фосфатный путь поглощения фермента, в результате происходило накопление фермента в плазме крови и увеличение его доставки к клеткам головного мозга через неизвестный путь [11].
Также существует проблема целенаправленной доставки фермента. Так при болезни Помпе наблюдается метаболическая миопатия в результате дефицита кислой α-1,4-глюкозидазы. Действие лечебного фермента направлено на коррекцию деятельности основных пунктов потребления - сердце и мышцы, но это представляет определенную сложность, так как большая часть энзима будет захвачена печенью и только незначительная часть препарата доставляется в мышцы. На эффективность ФЗТ также могут влиять аспекты патофизиологии и вторичные клеточные нарушения, вызванные накоплением субстрата. К тому же побочным эффектом введения рекомбинантных ферментов ослабленным пациентам может служить иммунный ответ. Следует отметить и то, что для поддержания устойчивого уровня корректирующих ферментов необходимо постоянное проведение инъекции или установка имплантируемой венозной порт-системы. Не стоит игнорировать и экономический аспект вопроса. Лечение одного больного может обойтись в несколько сотен тысяч долларов [7].
Применение ФЗТ основано на экзогенном введении препаратов, но применяются и методы, направленные на эндогенное замещение энзимов путем пересадки стволовых клеток - трансплантация костного мозга. Практически для всех LSDs был опробован данный терапевтический метод, но большинство экспериментов касаются лишь единичных случаев и, в большинстве случаев, это не приводило к коррекции всех осложнений заболевания. Первое заболевание, для которого была проведена ТКМ, и достигнуты наилучшие результаты - МПС I типа [5, 14]. Эффективность лечения зависит от сроков начала процедуры и является продуктивным до 2 лет, когда поражение центральной нервной системы не столь существенно. После пересадки гемопоэтических клеток у пациентов наблюдается восстановление собственной активности ферментов до нормальных значений и снижение уровня экскреции глюкозаминоглюканов, до уровня верхней границы нормы для данного возраста [1]. Существуют и проблемы в применении данного метода. Они заключаются в высоком риске данной манипуляции, в сложности подбора донора и в посттрансплантационных осложнениях, однако ТКМ остается на сегодняшний день стандартным методом лечения МПС I типа.
Для лечения других LSDs роль трансплантации гемопоэтических клеток менее доказана или противопоказана пациентам с тяжелыми нейродегенеративными формами. В перспективе рассматривается применение мезенхимальных и других стволовых клеток костного мозга, а также сочетание ТКМ с другими методами лечения [5, 14].
В последние годы изучается новый подход к лечению LSDs, основанный на использовании низкомолекулярных соединений - фармакологических шаперонов. Точечные мутации часто приводят к нарушению фолдинга белков, в результате чего ферменты не способны сохранять свою нативную структуру и это приводит к угнетению их функций. В клетке существует система, отвечающая за контроль качества вновь синтезируемых белков. Она сосредоточена в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) и состоит из молекул-шаперонов, которые способствуют правильной конформации протеинов и «датчиков» молекул, распознающих белок с нарушенной нативной структурой. Таким образом, правильно сложенные белки отправляются в цитоплазму, а мутантные запускают серию реакций, направленных на их утилизацию в ЭР-связанных комплексах дегенерации [13,14].
При генетических патологиях нонсенс мутации или мутации со сдвигом рамки считывания приводят к синтезу укороченной молекулы белка, которая не обладает каталитической активностью. Однако некоторые мисенс-мутации и небольшие делеции без сдвига рамки считывания не затрагивают активный центр ферментов или участок связывания и приводят к нарушениям пространственной конформации [5, 13. 14]. Ряд веществ могут служить стабилизаторами белков, помогая образовать устойчивую структуру и пройти «пункт контроля». Эти соединения получили название «фармакологических шаперонов» по аналогии с белками «шаперонами», участвующими в фолдинге протеинов. Идея терапии фармакологическими шаперонами базируется на концепции, что лиганды, такие как субстраты, кофакторы, неконкурентные ингибиторы, могут помочь в построении дефектного фермента и сохранить его каталитическую активность [10]. Результатом подобного механизма является увеличение внутриклеточного пула активных ферментов и частичное восстановление метаболизма.
В качестве фармакологических шаперонов было предложено использование низкомолекулярных, чаще гидрофобных, молекул, стабилизирующих нативную конформацию специфических для них белков. В экспериментах in vitro было обнаружено, что некоторые соединения способны связываться с каталитическим центром энзима и поддерживать его структуру. Работа над культурами клеток с мутациями в гене α-галактозидазы (болезнь Фабри) показала, что при введении в культурную среду 1-deoxygalactonojirimycin в концентрациях близких к ингибиторным происходит стабилизация измененного фермента. Введение вещества трансгенным мышам с паталогией гена α-галактозидазы приводит к повышению активности энзима в сердце, почках, селезенке и других тканях [5, 10]. Данные результаты говорят нам о том, что конкурентные ингибиторы восстанавливают конформацию белка и обеспечивают его доставку в другие структуры клетки. Подобные наблюдения позволяют применять методику фармакологических шаперонов для многих заболеваний, связанных с мисенс-мутациями.
Целью генотерапии является доставка нормальной ДНК в клетки пациента и синтез утерянного фермента. В этих целях в лабораториях применяют различные вирусные векторы (ретровирусы, аденовирусы, аденоассоциированные вирусы) и другие методики.
В основном исследование по применению вирусных векторов проводятся на животных моделях и дают положительные результаты. Так огромный потенциал показывает система переноса генов с применением аденоассоциированных вирусов (AAV). Впервые разработан и применен пожизненно был AAV 2 типа. Внутримышечные инъекции данного вектора проводились трансгенным мышам с моделью болезни Помпе, Фабри и МПС VII типа. В результате наблюдался высокий уровень активности дефектного фермента в инъецированной мышце, но относительно низкий или неопределяемый уровень в системе крови. Инъекции AAV-2 в паренхиму печени и мышцы взрослым мышам с МПС VII типа приводят к относительно высокому уровню экспрессии в тканях и снижению количества накопившегося субстрата. Однако такой подход обеспечивает лишь незначительные клинические улучшения [9, 15].
О значительных улучшениях при внутривенном введении вектора свидетельствуют биохимические, гистологические и клинические улучшения в нескольких мышиных моделях LSDs. Положительные изменения и сокращение накопившегося метаболита наблюдаются во многих тканях после внутривенного введения вектора AAV-2 у взрослых животных с МПС VII, болезнью Помпе и болезнью Фабри. Еще более впечатляющие результаты, такие как улучшение роста костей и развития скелета, нормальное функционирование органов зрения и слуха, наблюдаются у мышей с МПС VII после внутривенного введения вектора в неонатальный период. Исследования новорожденных доказали полезность раннего вмешательства для профилактики прогрессирующего заболевания [9, 15]. Гепотерапия является перспективным направлением в лечении LSDs, но существуют проблемы, которые еще предстоит решить в будущем.
Выводы:
Лизосомные болезни накопления - это обширная группа заполеваний, причинами которых являются мельчайшие сбои в молекулярной физиологии клеток. Существуют различные способы борьбы с данными дефектами, однако каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Современные технологи позволяют ученым все глубже познавать механизмы развития заболеваний и помогают им приблизиться к способам устранения дефектов. Различные методики (генотерапия, использование фармакологических шаперонов) являются будущим медицины и вскоре могут стать основными способами лечения лизосомных болезней накопления.
Синдром Сейбина-Фельдмана (Sabin-Feldman) - синонимы, авторы, клиника
Лаборатория:
Популярные разделы сайта:
Реакция с красителем Себина — Фельдмана и РСК при токсоплазмозе. Иммунология
Реакция с красителем Себина — Фельдмана. Реакция с красителем в настоящее время считается наилучшей из серологических проб (Д. Н. Засухин). Реакция предложена Себиным и Фельдманом в 1948 г. Сущность ее заключается в том, что протоплазма в паразитах в нормальной сыворотке окрашивается в синий цвет, тогда как в сыворотке, содержащей антитела, этого окрашивания не происходит. Для постановки реакции необходимо иметь живые токсоплазмы. С этой целью в лабораториях поддерживают штаммы токсоплазм на белых мышах путем интраперитонеальных пассажей. Для реакции используют токсоплазмы на 3—4-й день после заражения.
Реакция с красителем Себина — Фельдмана строго специфична при токсоплазмозе и не дает положительных результатов в высоких титрах как при трихомониазе, так и при трипаносомозе. Она достаточно надежна и чувствительна, но точность ее зависит от качества компонентов, участвующих в реакции (от чистоты исследуемой сыворотки, сорта метиленовой синьки, активатора, асцитиче-ской жидкости).
Диагностическим титром реакции с красителем следует считать титр 1 : 64 (Г. А. Орлов, Д. Н. Засухин и С. Г. Васина), однако в типичных для токсоплазмоза клинически выраженных случаях, например при поражении центральной нервной системы, следует учитывать и низкие титры (1:12). Реакция Себина—Фельдмана довольно сложна, а кроме того, требует свежих жизнеспособных паразитов и поэтому не нашла пока широкого применения.
Реакция связывания комплемента. Впервые о ней упоминают в 1937 г. Николау и Равелло (Nicolau, Ravellо). В практику диагностики токсоплазмоза введена в 1942 г. Уореном и Себином. В настоящее время эта реакция получила широкое распространение благодаря ее высокой специфичности [Катье (Cathie); Рот и Пикарский (Roth, Piekarski); Г. А. Орлов, Д. Н. Засухин и С. Г. Васина, В. А. Саляев и А. К. Шустров и др.]. Реакция связывания комплемента основывается на способности комплекса антиген — антитело связывать свободный комплемент.
Комплемент связывается в том случае, когда в испытуемой сыворотке содержатся родственные токсоплазмам антитела. Для выявления этой реакции используется гемолитическая система, состоящая из эритроцитов барана и гемолитической сыворотки. Гемолиз бараньих эритроцитов происходит только в присутствии комплемента. При положительной реакции связывания комплемента между антигеном (токсоплазмами) и родственными антителами образуется комплекс, связывающий комплемент, и гемолиза бараньих эритроцитов не происходит.
При отрицательной реакции связывания комплемента комплемент из гемолитической системы не адсорбируется и наблюдается гемолиз бараньих эритроцитов. В качестве антигена обычно используется перитонеальный экссудат зараженных белых мышей (В. А. Саляев и А. К. Шустров, Л. И. Грачева). Исследуемые сыворотки инактивируют в течение 30 минут при 56° и разводят 1 : 5.
Перед постановкой реакции комплемент предварительно титруют в присутствии стандартной взвеси токсоплазм для определения антикомплементарных свойств антигена. Титром комплемента считают наименьшее его количество, которое дает полный гемолиз. Основную реакцию ставят с испытуемыми сыворотками; в качестве контроля в опыт берут также три положительные и две отрицательные сыворотки. Ставят два ряда пробирок — опытный и контрольный. Сыворотку наливают в опытную и контрольную пробирки. Антиген наливают только в пробирки опытного ряда, в контрольный ряд вносят только физиологический раствор. Комплемент вносят в пробирки обоих рядов.
Одновременно ставят контроли антигена на антикомилементарность и гемотоксичность. Все пробирки встряхивают и помещают на 16—18 часов в холодильник. После выдерживания в рефрижераторе ко всем пробиркам добавляют гемолитическую систему. Пробирки ставят на 45—60 минут в термостат при 37°. Реакцию читают через 2 часа после 24-часового выдерживания при комнатной температуре. Задержки гемолиза учитывают по четырехкрестовой системе. Четыре креста (++++) — полная задержка гемолиза: надосадочная жидкость бесцветна, на дне плотный осадок эритроцитов (реакция связывания комплемента резко положительна. Три креста (+++) — четкая задержка гемолиза; надосадочная жидкость слабо розового цвета, на дне значительный осадок эритроцитов (реакция связывания комплемента положительна). Два креста ( + +) — частичная задержка гемолиза: надосадочная жидкость интенсивно розового цвета, но осадок эритроцитов на дне ясно виден (реакция связывания комплемента слабо положительна). Один крест ( + ) —слабая задержка гемолиза (реакция связывания комплемента сомнительна). Отрицательный результат — полный гемолиз: осадка нет.
Реакцию связывания комплемента следует считать положительной при задержке гемолиза не менее чем на два креста.
X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018
В последние годы проблема заболеваемости населения токсоплазмозом остается весьма актуальной. Число лиц, страдающих токсоплазмозом растет с каждым годом не только в нашей стране, но и во всем мире [1].
Возбудитель был впервые описан в 1909 году Nicolle et Manceaux при обнаружении его у североафриканских грызунов. В 1914 году на территории Шри-Ланки был впервые описан случай заболевания у человека. Жизненный цикл токсоплазм был расшифрован лишь в 1970 году.
Возбудитель токсоплазмоза — Toxoplasma gondii - облигатный внутриклеточный паразит из класса Sporozoa, относится к типу простейших и имеет 5 сложный цикл развития. Заражение происходит через фекалии кошек и при употреблении сырого мяса. Инфекция нередко протекает бессимптомно, но может проявляться лихорадкой, спленомегалией, увеличением лимфоузлов. У больных с иммунодефицитами токсоплазмоз проявляется тяжелыми миокардитом, пневмонией, энцефалитом, менингитом или менингоэнцефалитом. Острая инфекция во время беременности может привести к врожденному токсоплазмозу. Диагноз токсоплазмоза обычно ставят по результатам серологического исследования. Чаще всего используются метод непрямой иммунофлюоресценции и реакция непрямой гемагглютинации. Диагностически значимым считается не менее чем четырехкратное повышение титра антител. Для выявления IgM к возбудителю применяются методы прямой и непрямой иммунофлюоресценции и твердофазный ИФА. Антитела к возбудителю появляются через 1—2 нед после начала заболевания, их титр возрастает в течение примерно 6 нед (до 1:600 и выше), затем снижается в течение 6—8 мес. IgG к токсоплазмам могут сохраняться на протяжении всей жизни [2].
Токсоплазмозная инвазия имеет широкое, практически повсеместное распространение: на земном шаре от 500 млн до 1,5 млрд человек инфицировано токсоплазмами. Возбудитель встречается повсеместно. Пораженность населения в разных странах зависит от санитарно- гигиенических условий, особенностей питания населения, влияния экологических факторов, частоты иммунодефицитных состояний и др. В развивающихся странах высока инфицированность детского населения. Распространенность токсоплазмоза в России в возрасте от 20 до 40 лет составляет по различным данным от 7-10% до 22%. Жители сельской местности заболевают гораздо чаще, чем городское население.
Метод непрямой иммунофлюоресценции — наиболее распространенный метод диагностики токсоплазмоза, который позволяет выявить IgG и IgM к Toxoplasma gondii. Титр антител, выявляемых с помощью этого метода, соответствует титру антител, выявляемых в реакции Сейбина—Фельдмана. Диагностически значимым считается титр 1:64 и выше.
Реакция Сейбина—Фельдмана. Суть метода заключается в следующем. Ядро и цитоплазма клеток Toxoplasma gondii, не покрытых антителами, в присутствии метиленового синего окрашиваются в темно-синий цвет. Клетки возбудителя, обработанные сывороткой, содержащей антитела к нему, не окрашиваются этим красителем. Диагностически значимым считается не менее чем четырехкратное повышение титра антител. В период разгара инфекции титр антител, выявленных в реакции Сейбина—Фельдмана, обычно достигает 1:1000 и более. Эту реакцию в настоящее время почти не применяют, т.к. она проводится с живыми возбудителями [1].
Реакция непрямой гемагглютинации — точный и недорогой серологический метод, который часто применяется для выявления IgG к токсоплазмам. В большинстве лабораторий диагностически значимым считается титр 1:256 и более. Эта реакция может оставаться положительной в течение нескольких лет [4].
Реакция иммунофлюоресценции - позволяет обнаружить антигены токсоплазм в исследуемом материале: крови, спинномозговой жидкости, биоптате, пат. материале по наличию специфического свечения, выявляемого с помощью люминесцентного микроскопа. Чаще обнаруживаются эндозоиты, имеющие форму полумесяца с закругленным задним концом и размер 2-4 мкм на 4 мкм, что указывает на острую стадию токсоплазменного процесса [5].
Полимеразная цепная реакция обладает уникальной чувствительностью и специфичностью. С ее помощью можно анализировать различные клинические образцы. Суть полимеразной цепной реакции заключается в идентификации специфического участка молекулы ДНК с последующим копированием или амплификацией этого участка с целью получения достаточного количества копий, которые могут быть выявлены доступными методами детекции. Позволяет обнаружить ДНК токсоплазм в крови, ликворе и биоптатах; обладает более высокой чувствительностью и специфичностью. Метод полимеразной цепной реакции имеет высокое диагностическое значение, особенно при остром и врожденном токсоплазмозе. Ограничения связаны с кратковременной паразитемией. Полимеразно цепная реакция преимущественно используется для установления активности инфекционного процесса у лиц с позитивными серологическими реакциями, а также для диагностики приобретенного и врожденного токсоплазмоза. Использование его для скрининга беременных нецелесообразно. Иммуноферментный анализ - широко используется для эпид. исследований, при перинатальном скрининге и с диагностической целью. Имеет высокую чувствительность и специфичность. Иммуноферментный анализ является универсальным методом и позволяет выявлять в сыворотке и в спинномозговой жидкости специфические антитела различных классов. Для учета результатов требуется иммуноферментный анализ -анализатор. Определение суммарных антител при диагностике оппортунистических инфекций имеет низкую диагностическую ценность, дает лишь предварительную информацию о наличии инфекции и требует дальнейшего лабораторного уточнения [5].
Клиническая иммунология и аллергология / Лолор-младший Т., Фишер Т., Адельман Д. / Перевод с английского: М. В. Пащенков, Н. Б. Гамалея. Редакторы перевода: к. м. н. Е. Н. Образцова, В. М. Нечушкина. - М.: Изд. « Практика», - 2000, - 806 стр.
Медицинская паразитология: учебное пособие для студентов медицинских вузов / Чебышев Н. В. и др. ; под ред. Н. В. Чебышева. - М. : Медицина, 2012. - 304 с. : ил. - (Учебная литература для студентов медицинских вузов)
Наглядная иммунология / Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто; пер. с англ. - 3-е изд. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2014. - 320 с.: ил.- (Наглядная медицина).
Прозоровский С.В., Тартаковский И.С. Возбудители оппортунистических инфекций - роль в инфекционной патологии человека и методы лабораторной диагностики. // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - № 2. - С. 24, 33 - 35.
СИНД-СИНД
Синдром беспокойных ног - возникающие перед ночным сном крайне тягостные ощущения сенестопатического характера («внутренний зуд, ползание мурашек и др.) в голенях и стопах, вынуждающие больных постоянно менять положение ног или ходить, так как это снижает интенсивность неприятных ощущений. Неврологической патологии и параклинических аномалий не выявляется. Принято считать, что расстройство является психогенным (anxietas tibiarum - «тоскующие колени»), может быть длительным и требует назначения психотропных препаратов.
Синдром Бехтерева-Останкова - мнимое ощущение дополнительной части тела у пациентов с левосторонней гемиплегией, нарушениями кожной и глубокой чувствительности с левой стороны.
Синдром Е. Блейлера - симптомокомплекс психических нарушений у беременных: аффективная патология (чаще депрессия), плаксивость, черты ребячливости в поведении, ненависть и отвращение к детям (мизопедия), страх умереть в родах (токофобия), обонятельные и вкусовые дизестезии, более сложные иллюзии.
Синдром большой - психопатологический синдром, образованный из симптомов разного регистра (например, депрессии и бреда, галлюцинаций, кататонии или спутанности сознания).
Синдром бородатых женщин - см. Ашара-Тьера синдром.
Синдром Брике - симптомокомплекс соматоформных расстройств при истерии. См. Истерический невроз.
Синдром Брунса-Ястровица (1888) - «слабоумие со своеобразно весёлым настроением», то есть мория (см.).
Синдром Ваарденбурга - наследственная патология с неустановленным типом трансмиссии. Типичны частичный альбинизм (белая прядь волос), гетерохромия радужной оболочки, витилиго (кожный отрубевидный лишай), латеральное смещение угла глаз, может быть глухота. Сведения об умственном развитии неопределённы.
Синдром вазомоторный - состояние вегетативной дисфункции с преобладанием нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (головокружения, обмороки, тахикардия, брадикардия, бледность кожных покровов или цианоз и др.).
Синдром ван Богарта-Шерара-Эпштейна (1937) - наследственный холестерниновый липидоз с неустановленным типом генетической трансмиссии. Задержка умственного развития (до степени имбецильности) с мозжечковой атаксией. Выявляется отложение холестерина в белом веществе мозжечка и в области ножек мозга.
Синдром Вильямса-Бойрена (1952) - генетическая патология, связанная с микроделецией в длинном плече 7 аутосомы. Умственная ретардация (от пограничной отсталости до имбецильности) сочетается со множеством физических дефектов (впалая грудь, Х-образные ноги, пороки сердца, стеноз лёгочной артерии и др.). В младенчестве нередко выявляется гиперкальциемия. Типичными считают «лицо эльфа» - полные отвислые щёки, плоское переносье с закруглённым носом, большой рот с полными губами (особенно нижней), сходящееся косоглазие, эпикант, низко посаженные уши, выступающий затылок. Речь детей развита неплохо, они словоохотливы, добродушны, склонны к подражанию и послушанию, упорядочены в поведении. Могут быть энурез, страхи, навязчивости. Синонимы: Синдром «лицо эльфа», Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия, Синдром Вильямса.
Синдром височной доли - симптомокомплекс поражения височных долей головного мозга. Включает: обонятельные, вкусовые и слуховые галлюцинации, ослабление слуха, квадрантная гемианопсия, состояния «уже виденного» или «никогда не виденного», нарушения речи (при локализации повреждения в доминантной гемисфере), нарушения памяти, иногда припадки психомоторной эпилепсии (например, приступы амбулаторного автоматизма).
Синдром височно-теменной - см. Пика-Вернике височно-теменной синдром.
Синдром височный Ландольта (Landolt, 1960) - расстройство личности, вызванное повреждением височной доли доминантного полушария (травмы, опухоли). Характерны: снижение инициативы, трудности в использовании приобретённого ранее опыта, «легкомысленные» поступки, склонность к «длительным бесцельным поискам», ипохондрические жалобы без их адекватного эмоционального сопровождения, апатия и безучастность. Наблюдаются, кроме того, склонность к депрессии и дисфории.
Синдром внешнего воздействия (Claude, 1924) - приблизительно то же самое, что синдром психического автоматизма Кандинского-Клерамбо, название подчёркивает факт бреда психического и физического воздействия.
Синдром врождённого токсоплазмоза (Sabin, Feldman, 1949) - сочетание врождённых гидроцефалии, хориоретинита и очагов обызвествления в головном мозге («интракраниальных кальцификатов»). Нередко наблюдаются задержка умственного развития и припадки. Указанные признаки имеют большее диагностическое значение, нежели реакция Себина-Фельдмана, являющаяся положительной у половины практически здоровых лиц в связи, как полагают, с асимптомно переносимым токсоплазмозом.
Синдром вторжения - см. Кандинского-Клерамбо синдром. Название подчёркивает факт психических автоматизмов - диссоциированных психических актов, возникающих с ощущением насильственного появления в сознании.
Синдром вязкоапатического слабоумия - термин В.М.Морозова (1967), обозначает вариант эпилептической деменции, которому свойственны выраженная апатия, торпидность психических процессов, отсутствие аффективной напряжённости и эксплозивности. Наблюдается при неблагоприятном течении эпилепсии (с частыми припадками, эпилептическими статусами, пароксизмами спутанного сознания).
Синдром галлюцинаторно-параноидный острый - острое психотическое состояние с аффективной напряжённостью, страхом, галлюцинациями и бредом пересекуторного содержания. Нередко при этом возникают псевдогаллюцинации, явления открытости и бредовые идеи воздействия. См. Кандинского-Клерамбо синдром.
Синдром галлюцинаторно-параноидный хронический - психотическое состояние с симптомами психического автоматизма (бредом воздействия, психическими автоматизмами и явлениями открытости) персекуторного содержания, свойственный, в основном, параноидной шизофрении. См. Кандинского-Клерамбо синдром.
Синдром галлюцинаторный - острое или хроническое психотическое состояние с преобладанием галлюцинаций определённой модальности (вербальный галлюциноз, обонятельный галлюциноз и т.п.).
Синдром гебефренический - термин О.В.Кербикова (1949), обозначает гебефренно-кататоническое состояние с эйфорией, безмотивными и нелепыми действиями.
Синдром гебоидный - нарушение поведения, характеризующееся утратой просоциальных тенденций и преобладанием таких расстройств, как грубость, негативизм, неспособность контролировать своё поведение, эмоциональная холодность, расторможенность влечений и жестокость. Значительных нарушений интеллекта при этом может не быть. Наблюдается при шизофрении подросткового и юношеского возраста, ядерной психопатии диссоциального типа.
Синдром Геллера - см. Геллера-Цапперта болезнь.
Синдром генерализованной тревожности - подкласс тревожных расстройств, характеризующийся постоянным, беспредметным беспокойством и множеством неспецифических реакций, таких, как дрожь, напряжённость, гипергидроз, головная боль, дурные предчувствия, раздражительность и др. Термин используется для обозначения только функционального расстройства, а не органической патологии, которая внешне может проявляться аналогичным образом. Синоним: Реакция тревоги.
Синдром гепатоцеребральный - см. Дистрофия гепатоцеребральная.
Синдром гиперкинетический - состояние психомоторного возбуждения различной этиологии.
Синдром гиперсомнический - повышенная сонливость, увеличение суточной нормы сна. См. Гиперсомния.
Синдром гипноидный - термин В.П.Протопопова (1946), обозначает шизофренический симптомокомплекс, развитие которого связывается с хроническим гипнотическим состоянием коры больших полушарий. Отражает представления нейрофизиологической школы И.П.Павлова патологии, лежащей в основе в основе ряда симптомов шизофрении.
Синдром гипопатический - обозначение различных явления болезненной психической анестезии, то есть утраты способности осознавать проявления собственной психики. См. Гипопатия, Болезненная психическая анестезия, Гипоаутогнозия.
Синдром годовщины (англ. annyversary syndrom) - термин G. Hilgard (1960); J. Meyer (1973, 1979), обозначает возобновление или усиление депрессии в годовщину смерти близкого человека.
Синдром Гольденхара - генетическая патология с неустановленным типом наследственной передачи. Наблюдаются различные дисгенетические признаки, сведения об умственном развитии неопределённы.
Синдром Грефе-Шегрена (1950) - генетическая патология с аутосомно-рецессивным типом наследования. Выраженная задержка умственного развития иногда осложняется шизофреноподобными расстройствами. Пациенты маленького роста, с микроцефалией, другими уродствами, мозжечковой атаксией, нистагмом, глухотой.
Синдром Д*Акосты (1890) - симптомокомплекс длительного пребывания в условиях пониженного атмосферного давления (высоко в горах): учащение дыхания, цианоз, головная боль, головокружение, одышка, нарушения координации, гемаралопия, расстройство цветовосприятия. Типичны, кроме того, апатия, эйфория, сменяющаяся депрессией, могут быть симптомы оглушения сознания.
Синдром депрессивно-параноидный - сочетание депрессивного расстройства настроения с параноидным синдромом. Содержание бреда носит голотимический характер (бред самоумаления, самообвинения, греховности, бред болезни, нигилистический бред), могут быть иллюзии, вербальные галлюцинации, созвучные настроению, а также двойная ориентировка в ситуации. Наблюдается при аффективных психозах, шизоаффективном психозе, шизофрении, инволюционной депрессии.
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (attention-deficit/hyperactivity disorder) - неусидчивость, двигательное беспокойство детей с импульсивностью и снижением концентрации внимания. См. Синдром незначительного органического поражения головного мозга.
Синдром диабетоподобный - термин П.В.Бирюковича (1958), обозначает обратимые нарушения углеводного обмена, появляющиеся перед наступлением очередной фазы аффективного психоза.
Синдром динамических нарушений схемы тела - термин И.Я.Раздольского (1935), обозначает нарушения схемы тела (явления аутометаморфопсии) во время припадков эпилепсии Браве-Джексона. Пациент ощущает при этом, что его конечность (какая-то её часть) в стадии тонической судороги припадка совершает круговые, винтообразные движения. Описан при опухоли мозга теменной локализации и указывает на распространение процесса на переднюю центральную извилину.
Синдром динамической хронагнозии - термин А.Н.Шогама (1965), обозначает нарушение чувства времени в процессе выполнения задания на конструктивную деятельность. У пациентов с манией и депрессией ощущение времени соответствуют общему эмоциональному тонуса, у дементных пациентов - числу допущенных ошибок.
Синдром диспигментоза - генетическая патология с, предположительно, доминантным Х-примыкающим типом наследования. Для мужчин, как считают, эта патология летальна. Умственная отсталость вариирует от значительной до близкой к нормальному уровню интеллекта. Главный внешний признак - кожная пигментация «в крапинку» в виде паутины или «цветков». Наблюдаются также деформация ушных раковин, могут быть дефекты зубов и пятнистая плешивость.
Синдром «Drop attaks» Унтерхарншайдта - внезапная потеря сознания после резкого поворота головы. Обычно ему предшествует синдром шейной мигрени: частые головокружения, пошатывание, головные боли, шум в голове и др. Утрата сознания обычно сопровождается резко выраженной мышечной гипотонией без пирамидных симптомов, некоторое время сохраняющейся после восстановления сознания и вызванной нарушением кровоснабжения продолговатого мозга. Иногда мышечная гипотония в конечностях не сопровождается утратой сознания. Описан F. Unterharnscheidt при остеохондрозе (1956). Синоним: Синкопальный синдром.
Синдром Дубовица - генетическая патология с неустановленным типом наследственной передачи. Умственная осталость разной степени сочетается с нарушениями физического развития: очень маленький рост, микроцефалия, маленькое лицо, птоз, латеральное смещение внутреннего угла глаза, широкая спинка носа, редкие волосы, а также детская экзема.
Синдром цереброгепаторенальный Зельвегера - генетическая патология с аутосомно-рецессивным типом наследования. Дети погибают вскоре после рождения.
Синдром изменённой реактивности - термин И.Н.Пятницкой, обозначает изменение чувствительности к наркотику у зависимого от него пациента. Имеются в виду: 1. изменение толерантности к наркотику (в первой стадии болезни рост толерантности, во второй - стабилизация толерантности на высоких дозах, в третьей стадии - прогрессирующее снижение); 2. утрата защитных реакций организма на интоксикацию, особенно утрата рвотного рефлекса при алкоголизме; 3. изменение клинической картины опьянения в виде появления осложнённых его форм. Вместе с синдромами психологической и физической зависимости образует симптомокомплекс наркотической зависимости.
Синдром интерпароксизмальный - см. Кронфельда интерпароксизмальный синдром.
Синдром ипохондрический - характеризуется: 1. прикованностью внимания пациента к соматическим ощущениям; 2. мыслями об имеющемся соматическом заболевании, нередко представляющими бред болезни (обычно тяжёлой, неизлечимой или постыдной); 3. подавленным настроением с тревогой и страхами, сосредоточенными на представлениях мнимой болезни; 4. нередко телесными сенсациями, в том числе мнимыми болезненными ощущениями (сенестопатиями); 4. частыми обращениями за медицинской помощью и тенденцией к самолечению, которое может причинить значительный ущерб состоянию здоровья; 5. отсутствием объективных признаков болезни, которую пациент у себя находит или которой опасается. Различают навязчивую и ипохондрию (с навязчивыми страхами болезни), сверхценную ипохондрию (со сверхценными идеями болезни) и бредовую ипохондрию (с бредом болезни). Нередко ипохондрия рассматривается в рамках других психопатологических синдромов (обсессивно-фобического, депрессивно-ипохондрического, паранойяльного, бредового), поскольку само по содержание болезненных переживаний не определяет принадлежности к тому или иному расстройству.
Он мог бы стать обеспеченным дантистом, но выбрал делом своей жизни вирусологию. Впоследствии это судьбоносное решение спасло здоровье десяткам миллионов людей. Имя этого человека поистине планетарного масштаба Альберт Сейбин.
Он появился на свет в семье польских евреев Саперштейнов, проживавших в начале ХХ столетия в городе Белосток, в те времена принадлежавшем Российской империи. Собственно говоря, это чудо, что мальчик родился 26 августа 1906 года. Ведь всего несколькими месяцами ранее в Белостоке произошел страшнейший погром, жертвами которого стали свыше 80 человек. Сразу же после этого страшного события почти все родственники Якова и Тилли Саперштейнов выехали в США. Только родители Альберта остались присматривать за престарелой бабушкой. Естественно, с ними был и их сын. В Соединенные Штаты семейство все же выехало, правда, 15-ю годами позднее, пережив мировую и гражданскую войны.
Следующий жизненный этап у Альберта начался в Нью-Йорке, где проживал его дядя, довольно состоятельный стоматолог. Он и пристроил у себя племянника в надежде, что тот выучится на дантиста и станет помогать ему в бизнесе. Альберт пообещал и даже поступил в стоматологическую школу. Но однажды на глаза ему попалась книга «Охотники за микробами», написанная ученым-бактериологом Полем де Крюи. Она полностью поменяла взгляды Альберта на будущую жизнь. Понятно, что дядя, обманувшийся в своих надеждах, денег на учебу племяннику не дал. Требовалось искать другие возможности.
Помощь пришла от микробиолога Уильяма Парка. В поисках достойных продолжателей своего дела он выделил несколько грантов, один из которых достался Сейбину. Понятно, что денег выделялось немного. Их хватало только на оплату обучения в Школе медицины при Нью-Йоркском университете. Жить же молодому студенту пришлось в комнатушке при Гарлемской больнице. Жилплощадь он оплачивал собственным трудом, проводя тесты по типированию пневмонии.
И вот здесь будущего ученого ожидал первый успех. Альберт обнаружил, что используемая в лаборатории методика неэффективна, и разработал собственный метод, резко ускоряющий сроки тестирования. Уильям Парк, следивший за своими подопечными, опубликовал новую технологию в одном из медицинских журналов, описав его как «метод Сейбина». Интересно, что когда Альберт сдавал экзамен на получение врачебной лицензии, ему достался вопрос именно о типировании по собственному методу. Естественно, экзамен 25-летний человек сдал успешно.
Буквально сразу же молодой медик включился в работу. Парк взял его к себе в бактериологическую лабораторию, занимавшуюся тогда проблемой борьбы с полиомиелитом, очередная эпидемия которой вспыхнула в Нью-Йорке. С этого момента у Сейбина началась многолетняя борьба с коварной и беспощадной болезнью. Справедливости ради, надо сказать, что в битве с болезнью были задействованы лучшие ученые страны, вложены огромные средства. Ведь сам президент США в то время потерял возможность самостоятельно передвигаться, заболев полиомиелитом.
Но как раз с этим возникли трудности. В конце 1941 США вступили во Вторую мировую войну, и вирусологи включились в поиски лекарств против более актуальных на тот момент болезней: японского энцефалита и лихорадки денге. К работе против полиомиелита Сейбин смог вернуться лишь в конце 1940-х. Следует уточнить, что поисками лекарства от полиомиелита занимались многие видные ученые. Самым сильным конкурентом Сейбину стал микробиолог из Питтсбургского университета Джонас Солк, получивший от Национального фонда детского паралича грант на исследования и достигший определенных успехов. В 1952 именно этот ученый первым получил на основе мертвых полиовирусов вакцину от полиомиелита. Его разработка сразу же начала внедряться в США. Сейбин же чувствовал, что можно создать вакцину с лучшими характеристиками, положив в ее основу не мертвые, а сильно ослабленные полиовирусы. Такой препарат был им создан, однако широко тестировать полученный материал в Америке не захотели. Ученому для эксперимента выделили всего лишь сотню заключенных, что не давало возможности провести точные заключения. И вот здесь на помощь Сейбину пришел Советский Союз.
В это время в США с визитом находилась группа советских вирусологов во главе с директором Московского Института по изучению полиомиелита Михаилом Чумаковым. При его содействии в СССР были доставлены необходимые материалы, на основе которых сделана вакцина. Ею немедленно сделали прививки 10 миллионам советских детей. Результат оказался не просто эффективным, а потрясающим. Чуть позже препарат Сейбина усовершенствовали и запустили в массовое производство.
В дальнейшем вакцина начала проходить апробацию и в других странах мира. В 1960 она вернулась в Штаты, где на следующий год заменила собой препарат Солка. После этого настал черед Всемирной Организации Здравоохранения, которая признала вакцину и дала разрешение на ее производство в других странах.
Так стараниями талантливого еврейского ученого мир перестали сотрясать эпидемии полиомиелита, убивавшие и калечившие миллионы людей. Сам же создатель вакцины наряду с научными исследованиями начал заниматься и миротворческой деятельностью. Он активно боролся за мир на Ближнем Востоке. Из жизни талантливый ученый ушел в 1993 году после 10-летней борьбы с тяжелейшей болезнью, именуемой «восходящий паралич».
Читайте также: