Значение и функции андрогенов. Биоинтез и обмен

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Андрогены (греч. aner, andros — мужчина и genesis — происхождение) — соединения, обладающие свойствами мужского полового гормона тестостерона (Т). Т (андрост-4-ен-17р-ол-3-он; мол, масса 288,41) является производным андростана. В 1935 г. Лакер из 100 кг семенников быков впервые выделил 10 мг чистого вещества, которое он назвал тестостероном. Его биологическая активность оказалась в 10 раз выше таковой известного к тому времени андростерона. На основании ряда исследований было высказано предположение, что Т является 17-дигидропроизводным андростендиона. Вскоре гипотетическая структура Т была расшифрована и осуществлен его синтез. Это явилось прологом для синтеза десятков производных Т с заданными свойствами. Позже из различных биологических сред человека и животных было выделено большое количество естественных андрогенов, секретируемых семенниками и надпочечниками, а также продуктов их метаболизма, экскретируемых с мочой. Биосинтез и метаболизм андрогенов. С помощью различных методов, в том числе химико-аналитических, радиоизотопных, хроматографических, перфузии семенников, исследуя продукты метаболизма, экскретируемые с мочой, удалось разработать принципиальную схему синтеза андрогенов. Аккумулируемый клетками Лейдига семенников эфир холестерина является источником образования андрогенов.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Андрогены (греч. aner, andros — мужчина и genesis — происхождение) — соединения, обладающие свойствами мужского полового гормона тестостерона (Т). Т (андрост-4-ен-17р-ол-3- он; мол, масса 288,41) является производным андростана.

В 1935 г. Лакер из 100 кг семенников быков впервые выделил 10 мг чистого вещества, которое он назвал тестостероном. Его биологическая активность оказалась в 10 раз выше таковой известного к тому времени андростерона. На основании ряда исследований было высказано предположение, что Т является 17-дигидропроизводным андростендиона. Вскоре гипотетическая структура Т была расшифрована и осуществлен его синтез. Это явилось прологом для синтеза десятков производных Т с заданными свойствами. Позже из различных биологических сред человека и животных было выделено большое количество естественных андрогенов, секретируемых семенниками и надпочечниками, а также продуктов их метаболизма, экскретируемых с мочой.

Биосинтез и метаболизм андрогенов

С помощью различных методов, в том числе химико-аналитических, радиоизотопных, хроматографических, перфузии семенников, исследуя продукты метаболизма, экскретируемые с мочой, удалось разработать принципиальную схему синтеза андрогенов. Аккумулируемый клетками Лейдига семенников эфир холестерина является источником образования андрогенов.

Образование андрогенов в клетках Лейдига находится под регулирующим контролем лютеинизирующего гормона (ЛГ), а у развивающегося плода — хорионического гонадотропина. Функционально это единая система гипофиз — семенники, которая в свою очередь регулируется гипоталамическим гона- долиберином. В основе ее саморегуляции лежит принцип отрицательной и положительной обратной связи, впервые открытый русским ученым М. М. Завадовским. Через механизмы отрицательной обратной связи Т уменьшает импульсный выброс гонадотропинов. В этом процессе принимают участие также активные метаболиты Т дигидротестостерон и эстрадиол.

По современным представлениям, в системе регуляции имеется и механизм положительной обратной связи, где только эстрадиол, но не Т обеспечивает выброс ЛГ при определенных патофизиологических условиях, например при кастрации или гипогонадизме. Т обеспечивает ингибирующий эффект прежде всего на уровне гипоталамуса и в меньшей степени на гипофизарном уровне.

Кроме ЛГ, и другие факторы могут модулировать гормональный ответ клеток Лейдига. Например, гормон роста усиливает секрецию Т у мальчиков с дефицитом соматотропного гормона. Некоторые пептиды могут оказывать активирующее или ингибирующее влияние на секрецию Т. К ним относятся аргинин, вазопрессин, окситоцин, активин и p-эндорфин. Последний могут синтезировать семенники.

Образование андрогенов в основном по Д5-пути происходит также и в сетчатой зоне коры надпочечников. Их синтез частично контролируется адренокортикотропным гормоном гипофиза. В значительных количествах надпочечники вырабатывают дегидроэпиандростерон и в огромных количествах — его сульфатную форму. В незначительных количествах они образуют также Т, андростендион и lip-гидроксиандростенди- он. Последний могут синтезировать только надпочечники, так как фермент lip-гидроксилаза отсутствует в гонадах. В отличие от надпочечников семенники не секретируют сульфатную форму дегидроэпиандростерона. Дегидроэпиандростерон могут также синтезировать определенные структуры мозга животных и человека.

Метаболические превращения андрогенов происходят в основном в печени, а продукты их деградации выводятся главным образом с мочой в виде соединений серной или глюкуроновой кислоты. При этом Зр-оксистероиды при участии сульфокиназы конъюгируются только с серной кислотой, а Зр-ок-

17-Гидроксипро- 77-Гидроксипрогестерон гестерон

Дегидрозпиандро- Андростендион стерон

Рис. 1. Основные пути биосинтеза андрогенов в семенниках людей.

Тестостерон 5с£-андростанол- 17J3-OH-3

5/з - андростандион - 3,17

5сС- андростандион - 3,77

но ' н Андростерон

Рис. 2. Метаболизм

систероиды связаны преимущественно с глюкуроновой кислотой. Конъюгация обеспечивается глюкурозилтрансферазой. На рис. 2 показаны основные пути метаболизма андрогенов. Его направленность детерминирована реакцией восстановления в кольце А и восстановления кетогруппы в 17-м положении. Ниже горизонтальной линии представлены основные метаболиты андрогенов. Их соотношение имеет существенные видовые, а у некоторых животных и половые различия. У человека оно зависит от функционального состояния печени, щитовидной железы и других факторов.

Кортикостероиды — кортизол и кортизон — также превращаются в андрогены и выводятся с мочой К ним относятся 1 ip-оксиандростерон, 1 ip-оксиандростендион, 11-кетоандро- стерон, 11-окситестанолон, 11-кетотестанолон и адреностерон. Метаболиты Т имеют значительно меньшую андрогенную активность или лишены ее. Некоторые из них приобретают новые биологические свойства. Например, этиохоланолон оказывает пирогенное действие. В тканях-мишенях Т метаболизируется также в активные метаболиты — дигидротестостерон (ДГТ) и эстрадиол. Метаболиты с кетогруппой при 17-м атоме углерода объединяются понятием 17-кетостероиды (17-КС). Только 30% экскретируемых с мочой 17-КС являются продуктом превращения андрогенов семенников, остальные 70% имеют надпочечниковое происхождение. Определение 17-КС долгое время использовалось для оценки функции надпочечников и половых желез.

Секреция андрогенов

Метаболическая инактивация андрогенов и их экскреция компенсируются постоянной продукцией стероидов. Процессы синтеза и секреции Т протекают практически одновременно. В таблице представлен диапазон колебаний концентрации (в нмоль/л) андрогенов и их предшественников в периферической крови и в крови, оттекающей от семенника человека. В

Концентрация (в нмоль/л) стероидов в крови

наибольшем количестве семенники секретируют Т, затем андростендион, дегидроэпиандростерон и ДГТ. Доминирующим предшественником является 17а-гидроксипрогестерон.

В эксперименте на самцах обезьян с одномоментной селективной катетеризацией надпочечниковой и семенниковой вен определены количественные параметры продукции андрогенов. Семенники вырабатывают (из расчета нмоль/сут) Т — 70—90, андростендион — 17—35, ДГТ — 8—20. Надпочечники секретируют Т в 10 раз меньше, ДГТ — в сопоставимых количествах, андростендион в 10 раз больше, а продукция дегидроэпиандростерона достигает 12 мкмоль железой за сутки.

Основная часть Т (более 98%), поступающего в кровь общей циркуляции, связывается со специфическим транспортным белком — тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобулином. Его синтез происходит в печени. На процесс связывания влияют эстрогены. Т связывается также и альбумином, хотя этот комплекс менее прочный, но он проникает через гематоэнцефалический барьер, тогда как комплекс с глобулином не проникает в мозг. Биологическое действие осуществляет свободный Т. Другой связывающий белок, называемый андро- генсвязывающим глобулином, содержится в жидкости семенных канальцев. Он обеспечивает высокую концентрацию Т внутри семенника, которая требуется для обеспечения процесса сперматогенеза. Этот белок отличается от глобулина крови как иммунологически, так и степенью сродства к Т и ДГТ.

Уровень плазменного Т существенно снижается с возрастом только в случае сопутствующих заболеваний, однако уровень свободного Т у пожилых мужчин уменьшается. С возрастом содержание в крови ДГТ немного уменьшается, но его образование в ткани предстательной железы нарастает. Это является основной причиной развития гиперплазии и аденомы предстательной железы. У пожилых мужчин снижается чувствительность андрогеновых рецепторов тканей-мишеней к Т и ДГТ, исчезает суточный ритм М. Продукция надпочечникового андрогена — дегидроэпиандростерона прогрессивно снижается после 30 лет. Стресс, курение, неблагоприятные факторы внешней среды ингибируют продукцию Т.

Биологическое действие андрогенов

Андрогены обеспечивают прежде всего регуляцию развития, роста и функцию органов и тканей репродуктивной системы. Биологическое влияние андрогенов на ткани-мишени реализуется через специфические рецепторы и во многом определяется конфигурацией молекулы стероида. Последовательность происходящих реакций под действием Т выглядит следующим образом:

  • проникновение свободного Т в клетку;
  • образование комплекса Т + рецептор;
  • трансформация комплекса в форму, способную связываться ядерным акцептором;
  • связывание с хроматиновым акцептором;
  • избирательная инициация транскрипции специфических мРНК и координированный синтез транспортных и рибосомных РНК;
  • процессинг первичных РНК-транскриптов;
  • транспорт определенных мРНК в цитоплазму;
  • трансляция поступающих мРНК и обеспечение повышенного синтеза белка;
  • посттрансляционные модификации белков.

В настоящее время клонирован ген андрогенового рецептора, который всесторонне охарактеризован.

Биологические эффекты андрогенов зависят от возраста. В эмбриональный период Т обеспечивает формирование и развитие семенных пузырьков, придатка семенников и семя- выводящего протока. Процесс роста и развития предстательной железы, полового члена, мошонки и наружной уретры контролирует ДГТ, который является метаболитом Т. Он образуется непосредственно в тканях-мишенях с участием фермента 5а-редуктазы. В настоящее время доказано наличие у млекопитающих изоформ (1-й и 2-й тип) данного фермента, кодируемых разными генами. Изоформы имеют различные биохимические и фармакологические свойства, а также различное распределение в тканях. В урогенитальном тракте 2-й тип фермента содержится в мезенхимальных и стромальных клетках, которые обеспечивают формирование и последующий рост репродуктивных органов, таких как предстательная железа. Физиологическая роль изоформы 1-го типа пока неясна. Она обнаружена в коже и печени человека. Во время пуберта- ции андрогены обеспечивают развитие вторичных половых признаков, голосового аппарата, стимулируют рост (за счет повышения секреции гормона роста я усиления продукции инсулиноподобного ростового фактора I).

Андрогены необходимы для нормальной половой функции. Т инициирует и поддерживает процесс сперматогенеза, либидо и спонтанные эрекции. Он не влияет на эрекции, обусловленные визуальными стимулами. Кроме этого, для взрослого организма андрогены необходимы для поддержания вторичных половых признаков, кроветворения, мышечной и костной ткани. Они оказывают генерализованное анаболическое действие на белковый обмен (задержка азота, увеличение массы тела, суммарной массы поперечнополосатой мускулатуры и нарастание ее силы). В печени андрогены влияют на синтез различных сывороточных белков, стимулируют выработку почками эритропоэтина. Андрогены оказывают прямое действие на стволовые клетки системы кроветворения. Они стимулируют формирование кости, ее плотность, обеспечивают созревание остеобластов и хондроцитов.

Андрогены участвуют в дифференцировке мозга. В их отсутствие его развитие идет по женскому типу. Они влияют на те участки мозга, которые контролируют циклическую регуляцию секреции гонадолиберина гипоталамусом и половое поведение. Т в этом случае действует опосредованно, через ДГТ и эстрадиол, которые образуются из него с участием 5а-редукта- зы и ароматазы в специфических нейронах гипоталамуса. ДГТ, вводимый экзогенно, не воспроизводит эффектов Т, так как его молекула не подвергается ароматизации. Мозг эмбрионов обоего пола защищен от высокого уровня эстрогенов в крови матери а-фетопротеином, обладающим огромной емкостью для связывания эстрогенов.

У низших животных существует прямая корреляция между уровнем Т и агрессивным поведением. У человека такая связь не доказана.

Недостаточная продукция андрогенов приводит к развитию различных форм гипогонадизма, а избыточная — разных типов гиперандрогении.

Методы определения андрогенов

Для определения содержания андрогенов используют биохимические, химические и радиоиммунологические методы. В течение длительного времени единственно возможным подходом к оценке уровня андрогенов был биологический метод. Их биологическую активность определяли по росту гребня молодых петушков и кастрированных петухов, по массе предстательной железы и семенных пузырьков у неполовозрелых или кастрированных крыс и мышей, С домешаю этого метода тестируют андрогенную активность вновь синтезированных андрогенов, сравнивая ее с активностью Т.

Решающую роль в понимании синтеза и метаболизма андрогенов сыграли химические методы, включая все варианты хроматографии (бумажная, колоночная, тонкослойная, газожидкостная с масс-спектрометрией и высокоэффективная жидкостная хроматография). Они до сих пор остаются важными приемами для изучения метаболизма андрогенов. Метод определения 17-КС сыграл большую роль в диагностике гормональных нарушений надпочечников и семенников.

В последнее время широкое распространение получили радиоиммунологические методы определения уровня андрогенов с использованием высокоспецифических поликлональных и моноклональных антител. Они оказали определяющее влияние на развитие как экспериментальной, так и клинической эндокринологии. Их роль в развитии современной медицины ученые сравнивают с появлением телескопа в XVII веке. Чувствительность метода обеспечивает определение андрогенов в биологических средах в пикограммовых количествах. Для надежного определения Т и ДГТ требуется их предварительное хроматографическое разделение; для определения сульфатных форм андрогенов, например дегидроэпиандростерона, созданы прямые методы иммуноанализа без предварительного сольволиза. В последнее десятилетие созданы альтернативные неизотопные иммунологические методы определения гормонов. Наиболее широкое распространение получили иммуноферментные методы, люминесцентные, методы специфической флюоресценции и усиленной люминесценции. В качестве меченого компонента используются пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза, европий, люминол, изолюминол или акридин, комбинация пероксидазы хрена с люминолом. К достоинствам этих методов относятся их высокая производительность и возможность длительного использования. Отпадают все требования и неудобства, связанные с использованием изотопных методов.

Аналоги тестостерона

Т очень быстро инактивируется в печени и поэтому имеет ограниченное значение для перорального применения в качестве заместительной терапии при различных формах гипогонадизма. С этой целью были синтезированы аналоги Т с более длительным биологическим действием. Практически все они являются эфирами Т. К ним относятся тестостерона пропионат, тестостерона энантат, который оказывает более медленное, но более продолжительное действие. При парентеральном введении он обеспечивает гормональный эффект в течение 2— 3 нед. В последнее время синтезирован новый эфир Т — тестостерона буциклат. 1 инъекция масляного раствора стероида поддерживает уровень Т в крови в пределах нормальных колебаний в течение 3 мес. Ведутся работы по использованию пролонгированных андрогенов в комбинации с прогестинами для подавления фертильности, которая достигается ингибированием сперматогенеза при сохранении либидо. Из пероральных производных Т используют метилтестостерон, однако по активности он уступает эфирам Т. Назначают препараты при половом недоразвитии, мужском климактерическом состоянии и связанных с ним сердечно-сосудистых и нервных расстройствах. Следует помнить о гепатотоксическом действии ряда производных Т.

Антиандрогены

Естественным антагонистом андрогенов является прогестерон. Некоторые его производные имеют еще более выраженное влияние. Антиандрогены, конкурируя за связь с андроге- новыми рецепторами, противодействуют эффектам Т и ДГТ в тканях-мишенях. Наиболее активным антиандрогеном является ципротеронацетат. Он применяется для лечения гирсутизма, некоторых маскулинизирующих синдромов, а также для лечения аденомы и рака предстательной железы. К более слабым антиандрогенам относятся спиронолактон и препарат нестероидной природы флутамид. В последнее время синтезирован и получил распространение в клинике новый антиандроген, специфический блокатор 5а-редуктазы финастерид, или проскар. Препарат, являясь производным стероидов андростанового ряда, избирательно блокирует 5а-редуктазную активность и тем самым снижает образование ДГТ из Т. Он практически не связывается андрогеновыми рецепторами. Успешно применяется для лечения гиперплазии предстательной железы.

Анаболические стероиды

Т оказывает выраженное анаболическое действие и является самым мощным естественным анаболическим гормоном. Поэтому снижение его продукции, обусловленное гипогонадизмом, кастрацией, сопровождается нарушением белкового обмена, атрофией скелетной мускулатуры, ожирением, развитием остеопороза. Однако применению Т как анаболика препятствует его сильное андрогенное действие. В последние годы получены производные Т с усиленными анаболическими свойствами и маловыраженной андрогенной активностью. Они получили название анаболических стероидов. К ним относятся метандростенолон (синонимы: дианабел, неробол), феноболин (синонимы: нероболил, туринабол), ретаболил (синоним: туринабол-депо), силаболин, метиландростендиол (синоним: метандриол).

Основным показанием к применению анаболических стероидов является нарушение белкового обмена (кахексия различного генеза, тяжелые травмы, ожоги, инфекционные и другие заболевания, сопровождающиеся потерей белка). Их применяют при остеопорозе, обширных пластических операциях на костях, при миопатиях и прогрессирующей мышечной дистрофии, при хронических заболеваниях почек и легких. Анаболические стероиды назначают при задержке роста, хронической недостаточности надпочечников, диабетических ангиопатиях, адипозогенитальной дистрофии, гипофизарной карликовости и др. Анаболические стероиды увеличивают фибринолиз и уровень антитромбина III. Положительное влияние анаболических стероидов на спортивные результаты научно не доказано.

Научная электронная библиотека


Среди половых гормонов ключевая роль в регуляции мужской половой функции принадлежит андрогенам. В свою очередь, из андрогенов наиболее активен тестостерон. Другие мужские половые гормоны - андростендион, андростерон в 6-10 раз менее активны а дегидроэпиандростерон и эпитетостерон - в 25-50 раз.

Физиологическое действие андрогенов выражено в двух критических периодах - эмбриональном и пубертатном. Именно в этих периодах отчетливо выявляется их морфогенетическое и активационное воздействие. Морфогенетическое воздействие андрогенов начинается еще в эмбриональном периоде: семенники зародыша мужского пола очень рано (к 12-й неделе) продуцируют андрогены, которые и определяют развитие плода цо мужскому типу. С окончанием эмбрионального формирования как внутренних, так и наружных гениталий (к 32-й неделе) морфообразующая роль половых стероидов редуцируется и остается на таком уровнё до пубертатного периода.

Источником образования стероидных гормонов является холестерин. В результате окисления данного соединения образуются женские и мужские половые гормоны. Предшественником андрогенов является женский половой гормон - прогестерон, а образование эстрогенов в организме происходит в основном из андрогенов. Таким образом, биосинтез половых стероидов, как мужских (андрогенов), так и женских (прогестинов и эстрогенов), является единым взаимосвязанным процессом. У мужчин преобладают андрогены, а у женщин прогестерон и эстрогены.

Регуляция секреции андрогенов в организме связана с двумя системами: гипофиз - половые железы и гипофиз - кора надпочечников, поскольку источниками секреции андрогенов являются половые железы и кора надпочечников. Исследованиями М.В. Корякина и соавт. (1998) показано, что вышеуказанные системы не имеют единого механизма регуляции.

В организме существует многокомпонентная система белков - переносчиков стероидных гормонов к органам-мишеням. В свободной, несвязанной с какими-либо носителями форме, в крови циркулируют лишь 2-3 % от общего количества стероидов, и, согласно довольно распространенному мнению, именно они определяют биологические эффекты гормонов. Основную роль в комплексировании гормонов выполняет тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин (ТЭСГ). Он с высоким сродством связывает дигидротестостерон и тестостерон и с более низким - эстрадиол. Синтез осуществляется в печени и регулируется эстрогенами (индукторы) и андрогенами (супрессоры). В этой связи ТЭСГ играет первостепенную роль в регуляции уровня половых гормонов, особенно их свободных фракций. В отношении половых гормонов этот белок выполняет транспортную, регулирующую и защитную от деградации и выведения из организма функции. Некоторое количество андрогенов взаимодействует с сывороточным альбумином, который преимущественно участвует только в транспорте гормонов, ввиду низкого сродства.

Характерной особенностью большинства органов-мишеней андрогенов является способность осуществлять превращение тестостерона в более активное производное - 5а-дигидротестостерон (5а-ДГТ). Превращение тестостерона в дигидротестостерон обеспечивается 5а-редуктазой, активность которой особенно велика в простате и эпидермисе и практически отсутствует в семенниках и мышечной ткани у млекопитающих. Активность 5а-редуктазы в строме предстательной железы выше на 150 %, чем з эпителии (К. Voigt и W. Bartsch, 1985). Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о наличии стимулирующего влияния тестикулярных андрогенов на морфологическое развитие и функцию предстательной железы. Внутри клеток предстательной железы андрогенные эффекты тестостерона опосредуются его метаболитом - 5а-ДГТ, который связывается со специфическим рецептором на эпителиальных железистых клетках предстательной железы. Предполагается, что образование дигидротестостерона в простате является одним из важных механизмов, регулирующих ее рост. Получены данные о значении эстрадиола для нормальной функции железы, в частности, обнаружены рецепторы этого гормона в простате.

Не всегда 5а-ДГТ принимает участие в формировании андрогенного ответа. Многие виды биологического ответа могут быть вызваны только самим тестостероном и его метаболитами, кроме 5а-ДГТ (У. Мейнуо-ринг, 1979). В отличие от ядер клеток добавочных половых желез, преобладающим рецептируемым андрогеном является 5а-дигидротестостерон (5а-ДГТ), ядра других андрогенчувствительных тканей связывают в равной мере тестостерон и его 5а-воссгановленный метаболит (гипоталамус, гипофиз, семенник) или только тестостерон (почки, мышечная, костная и другие ткани). J. Minguell и W. Sieralta (1975) выделили три основных типа тканей’: с высокий уровнем 5 редуктазной активности, при которой более 50 % тестостерона превращается в 5а-дигидротсстостерон (добавочные половые железы и йркцатки семенников), со средним уровнем - 5-50 % тестостерона метабозируётся в 5а-ДГТ (мозг, аденогипофиз, почки, кожа . Гидротестостерон и 3а-диол (после обратного превращения в 5 а-дигид- ротестостерон) регулируют деление клеток и поддерживают их величину, в то время как эстрадиол обеспечивает регуляцию функциональной активности клеток, то есть управляет процессами секреции. Второй путь метаболизма тестостерона сводится к его ароматизации с образованием эстрадиола. Это весьма важная реакция для клеток ЦНС, принимающих участие в гормональной регуляции полового поведения, и их дифференцировки (Дж. Теппермен и X. Теппермен, 1989). У мужчин небольшое количество эстрадиола секретируется клетками Сертоли, но 87 % образуется за счет периферической ароматизации андрогенов, происходящей преимущественно в жировой ткани. Угнетение ароматизации стимулирует секрецию лютеинизируюицего гормона и тестостерона. Отмечается, что ароматизация андрогенов в эстрогены играет важную роль в регуляции секреции ЛГ по принципу отрицательной обратной связи и поддержании нормального уровня тестостерона у взрослых самцов приматов. Уровень эстрогенов у мужчин составляет от 2 до 30 %, а уровень прогестерона - от 6 до 100 % от уровня у женщин (в зависимости от стадии менструального цикла). По третьему пути тестостерон модифицируется 5p-редуктазой, превращающей его в 5Р-ДГТ и другие 5 [3-редуцированные стероиды], такие как этихолонолон. Последние не обладают андрогенным действием на мужскую репродуктивную систему, но стимулируют образование эритроцитов в красном костном мозге. Так же андрогены метаболизируются в основном в печени в относительно неактивные сульфаты и глюкурониды стероидов. Физиологическое значение функционального метаболизма тестостерона заключается в усилении или качественной модификации гормонального сигнала.

Половые железы выполняют инкреторную (стрероидогенез) и экскреторную (сперматогенез) функции. Для гонадотропинов характерен синергизм при регуляции биосинтеза половых стероидов. ФСГ увеличивает число рецепторов к ЛГ на плазматической мембране клеток Лейдига и чувствительность последних к стимулирующему действию ЛГ. Действие ЛГ непрямое, а опосредовано влиянием на сперматогенез тестостерона. Тестостерон, проникая в половые клетки, стимулирует развитие сперматоцитов в сперматиды, которые затем превращаются в сперматозоиды. Центральная регуляция сперматогенеза осуществляется в основном с помощью ФСГ, который действует на сперматогонии и на сперматоциты, способствуя их дифференцировке и созреванию. Установлено, что в течение каждой минуты в организме мужчины вырабатывается 50 000 сперматозоидов. В течение каждого часа его яички вырабатывают 3 000 000 сперматозоидов. В течение каждого дня 72 000 000 сперматозоидов. Созревание половых клеток у взрослого занимает около 72 дней в яичках и 12 дней в придатках, чтобы достигнуть уровня зрелости, то есть в общей сложности почти 3 месяца.

Клетки Сертоли составляют 10-15 % клеточных элементов канальцев. Помимо фагоцитарной активности и регуляции сперматогенеза они вырабатывают ингибин, регулирующий выработку ФСГ, а в эмбриональной жизни - фактор, ингибирующий развитие мюллеровых каналов.

Клетки Сертоли продуцируют андрогенсвязывающие белки (АСБ), которые секретируются в полость семенных канальцев. Синтез АСБ находится под контролем ФСГ. Синтез и секреция АСБ стимулируются также тестостероном. Таким образом, клетки Сертоли реагируют продукцией одного и того же белка (андроген-связывающего) как на ФСГ, так и на тестостерон. Одновременное воздействие обоих гормонов приводит к продукций большого количества андроген-связывающего белка, чем действие каждого из них в отдельности. Эти белки ответственны за транспорт андрогенов внутри канальцев и поддержание оптимальной их концентрации, необходимой для обеспечения метаболических процессов в половых клетках. Позднее открыты кислотный эпидидемальный гликопротеид (КЭГ) и иростатеин (ПТ). Предполагается, что КЭГ способствует созреванию сперматозоидов в придатке. ПТ вырабатывается в вентральной доле предстательной железы. Он присутствует в семенной жидкости и покрывает мембрану сперматозоидов. ПТ способен обеспечивать высокие уровни андрогенов вблизи эпителиальных клеток простаты. Высокая; внутргонадная концентрация тестостерона необходима для успешного осуществления сперматогенеза, хотя в придатке яичка основным метаболитом, оказывающим влияние на сперматогенез, является дигидротестостерон (ДГТ).

Для проявления сперматогенного эффекта ФСГ в организме должны быть андрогены, в частности, тестостерон. Действие андрогенов на сперматогенез своеобразно и во многом сопряжено с механизмом обратной связи системы гипоталамус - гипофиз - семенники. В эксперименте небольшие дозы тестостерона вызывают активацию сперматогенеза в течение 30-45 дней, после чего наступает его угнетение на фоне атрофии интестициальной ткани. Большие дозы тестостерона угнетают сперматогенез и гормональную функцию яичек. В первую очередь подавляется функция клеток Лейдига. Угнетение сперматогенеза происходит на стадии сперматоцитов с понижением числа митозов и прогрессированием дегенеративных процессов в семенных канальцах. ЯГ регулирует секрецию тестостерона. В организме мужчин основной его мишенью являются интерстициальные клетки Лейдига. ЛГ называют также гормоном, стимулирующим интерстициальные клетки (ГСИК). ФСГ дает морфогенетический эффект, а именно пролиферацию клеток Сертоли и сперматогенного эпителия, что необходимо для последующей активации сперматогенеза. Для проявления эффекта ФСГ необходимо присутствие небольшого количества ЛГ и тестостерона в яичках. Наряду с гонадотропинами важное значение имеет действие на половую систему другого гормона аденогипофиза - пролактина (ПЛ). Он значительно усиливает действие ЛГ на стероидогенез в клетках Лейдига, контролирует уровень предшественников тестостерона, влияя тем самым на его продукцию. Пролактин оказывает модулирующее воздействие на механизмы отрицательного обратного влияния тестостерона на тестикулярном и центральном уровнях. ПЛ также увеличиваег количество рецепторов андрогенов в тканях предстательной железы и семенных пузырьков, тем самым стимулирует их рост за счет усиления действия стероидных гормонов в этом направлении. С другой стороны, между секрецией ПЛ и уровнем гонадотропных гормонов существуют реципрокные отношения - повышение уровня ПЛ сопровождается снижением секреции ЛГ, что отражается и на продукции половых гормонов. Дефицит или избыток ПЛ часто сопровождается снижением репродуктивной функции.

Кроме центральной, существует и местная (внутритестикулярная) регуляция сперматогенеза, осуществляющаяся за счет факторов, вырабатываемых в основном клетками Сертоли. Они синтезируют эсградиол, ингибирующий секрецию клетками Лейдига тестостерона. В семенниках эстрогены из клеток Сертоли регулируют биосинтез тестостерона клетками Лейдига. В клетках Сертоли семенниками вырабатывается тестикулярный гонадолиберин, который оказывает паракринное действие на клетки Лейдига в семеннике, активируя их к продукции и секреции тест остерона.

Учитывая, что введение тестостерона не влияет на секрецию ФСГ, а для подавления ее необходимы дозы эстрогенов выше физиологических, исследователи пришли к заключению о непричастности этих гормонов к регуляции ФСГ. Данную функцию выполняет инГибин. Образование ингибина клетками Сертоли стимулируется андрогенами. Поддержание количественно нормальной секреции ингибина требует совместного действия обоих гонадотропинов. Обнаружение ингибина в изолированных клетках гипофиза привело к выводу, что он оказывает прямое действие на гипофиз, в частности, угнетает секрецию ФСГ. В норме существует отрицательная обратная связь между ФСГ и ингибином, секретируемым клетками Сертоли в ответ на ФСГ. При воздействии тестостерона снижается уровень ингибина и подавляется процесс сперматогенеза. Около 30 % секретируемого ингибина не зависит от гонадотропинов. Циркулирующий в сыворотке крови ингибин В служит маркером функционирования клеток Сертоли. Важная физиологическая роль ингибина заключается в контроле секреции ФСГ по принципу обратной связи! Клетки Сертоли выполняют еще ряд важных функций, к которым относится: синтез фактора роста семенных канальцев, способность фагоцитировать остатки продуктов сперматогенеза, формирование и поддержание целостности гемато-тестикулярного барьера. Полагают* что инсулиноподобный фактор роста-1 принимает участие в регуляции дйфференцировки сперматогоний и сперматоцитов, клеток Лейдига и самих клеток Сертоли. Клетки Сертоли секретируют также ряд других белков - трансферрин, церулоплазмин, соматомедин-подобное вещество, активатор плазминогена и др. Регуляция функций семенников осуществляется также паракринным путем. Клетки Сертоли регулируют размножение и созревание зародышевых клеток, которые. в свою очередь, циклически регулируют функцию клеток Сертоли, а через них и клеток Лейдига. Секреция тестикулярных андрогенов регулируется ЛГ и ФСГ.

АНДРОГЕНЫ

Андрогены (греческий anēr, andros - мужчина и genesis — происхождение) — вещества, обладающие активностью мужского полового гормона — тестостерона. Известно несколько десятков природных соединений, имеющих андрогенные свойства. Естественные андрогенные гормоны сек ретируются семенниками и корой надпочечников человека и животных. Представляют собой производные андростана: тестостерон (андрост-4-ен-17β-ол-3-он, Cl9H28O2; мол. вес 288,41), андростендион (андрост-4-ен-3,17-дион), 11β-оксианд ростендион (андрост-4-ен-11β-окси-3,17-дион), дегидроэпиандростерон (андрост-5-ен-3β-ол-17-он), адреностерон (андрост-4-ен-3, 11, 17-трион) и андростерон (5α-андростан-3β-ол-17-он). Наиболее активный андрогенный гормон — тестостерон (см.) был впервые выделен из семенников быка в 1935 году. Еще более активен его метаболит дигидротестостерон.

Биосинтез андрогенов и их превращения в организме

Биосинтез тестостерона осуществляется в интерстициальной ткани семенников клетками Лейдига. В крови, оттекающей от семенников, кроме тестостерона, обнаруживаются в небольших количествах андростерон, андростендион и дегидроэпиандростерон (рис.). Два последних андрогена, а также сульфат дегидроэпиандростерона, 11β-оксиандростендион и адреностерон секретируются корой надпочечников человека.

Биосинтез андрогенов в эндокринных железах включает ряд последовательных ферментативных превращений холестерина. Холестерин в результате реакций гидроксилирования при 20 и 22 углеродных атомах и последующего отщепления 6-углеродной боковой цепи при участии митохондриального фермента десмолазы превращается в прегненолон. Установлено, что в ткани семенников дальнейшее превращение прегненолона в тестостерон может идти по двум путям: 1) через прогестерон, 17α-оксипрогестерон и андростендион; 2) через 17-оксипрегненолон, дегидроэпиандростерон и андроетендион. Ферменты, катализирующие эти реакции, локализованы в микросомах. Реакцией, лимитирующей Скорость образования андрогенов в семенниках, является реакция 20α-гидроксилирования холестерина. Именно на эту стадию процесса оказывает влияние лютеинизирующий гормон гипофиза — основной физиологический регулятор секреции андрогенов семенниками (см. Лютеинизирующий гормон).

В организме животных андрогены образуются не только в эндокринных железах, но и в других органах в результате метаболизма кортикостероидов и андрогенных гормонов. Так, в печени происходит восстановление кольца молекулы андрогенов с образованием андростерона, этиохолаиолона и андростан-3,17-диолов. Андрогенные соединения с кислородной функцией при С-11, такие как 11-окси- и 11-кетоандростерон и 11-окси- и 11-кетоэтихоланолон, образуются в небольшом количестве при деградации кортикостероидов, гидрокортизона и кортизона. Метаболиты, за небольшим исключением, слабые андрогены, но некоторые из них характеризуются и другими биологическими свойствами. Так, андростерон обладает гипохолестеринемическим, а этиохоланолон — пирогенным действием. Андростенолоны, по некоторым тестам, столь же сильные андрогены, как и тестостерон.

Андрогены, имеющие кетогруппу при 17-м углеродном атоме, объединяются понятием 17-кетостероидов.

В печени андрогены соединяются С глюкуроновой или серной кислотами и в виде глюкуронидов или сульфатов экскретируются с мочой. Андрогены содержатся в крови частично в форме липопротеидов, откуда легко извлекаются при экстракции органическими растворителями, частично в виде свободных глюкуронозидов и сульфатов.

Физиологическое действие андрогенов

Биологическое действие андрогенов проявляется главным образом в их влиянии на развитие вторичных половых признаков, таких как характер оволосения, тембр голоса, распределение жира, развитие мышц и тому подобное Функции всех отделов полового тракта и связанных с ним желез также регулируются андрогенами. Они определяют рост мошонки, семенных пузырьков, предстательной железы, полового члена, бульбо-уретральных желез.

Существенное значение андрогенов имеют в регуляции секреции гонадотропных гормонов гипофизом и влияют на формирование пола гипоталамусом. Кроме этого, Андрогены влияют на многие биохимические процессы в организме, не связанные с характеристикой пола. Так, андрогены вызывают анаболический эффект (см. Анаболические стероиды), изменяют обмен углеводов, липидов, холестерина, электролитов. Недостаточная секреция андрогенов приводит к развитию гипогонадизма (см.), избыточная — различных форм гипергонадизма (см.).

Механизм действия андрогенов в клетках органов-мишеней связан с регуляцией процессов биосинтеза белков-ферментов на уровне генов. Тестостерон, поступающий из крови в клетки, связывается специфическими белками-рецепторами, подвергается ферментативной трансформации с образованием активной формы андрогенов — дигидротестостерона, стимулирующего процесс репликации ДНК, передачи генетической информации с ДНК на РНК и биосинтез белков на рибосомах. Период действия андрогенов очень короткий, они быстро выводятся из организма.

Биологическую активность андрогенов определяют по росту гребня у кастрированных петухов или у молодых петушков, по развитию предстательной железы и семенных пузырьков у кастрированных самцов крыс и мышей.

Методы определения

Методы определения скорости секреции и скорости продукции андрогенов тесно связаны с разработкой методов определения их содержания в крови и моче и выделения их в чистом виде. Определение содержания тестостерона в моче у людей проводят в целях выяснения функции семенников. Определение суммарного количества 17-кетостероидов в моче позволяет ориентировочно судить о функции коры надпочечников, а индивидуальных 17-кетостероидов мочи — детализировать функциональное состояние надпочечников и половых желез. Методы изотопного разведения и конкурентного связывания стероидов с белками дают возможность определять содержание тестостерона и других андрогенов в плазме крови. Экскреция тестостерона с мочой у мужчин в возрасте 20—40 лет составляет около 70, у женщин — 8 мкг в сутки. У детей до 3 лет выделение 17-кетостероидов с мочой незначительное. Далее с возрастом оно увеличивается и достигает максимума к 20—35 годам, доходя до 6—15 мг в сутки у женщин и 15—25 мг в сутки у мужчин, затем снова снижается и остается на низком уровне до конца жизни.

Для применения в медицинской практике андрогены получают синтетическим путем и назначают мужчинам при лечении евнухоидизма, врожденного недоразвития половых желез, при сосудистых и нервных расстройствах, связанных с климактерическим периодом, а также при заболеваниях других желез внутренней секреции, вызывающих нарушения функций половых желез (акромегалия, аддисонова болезнь, адипозо-генитальная дистрофия и другие).

Женщинам андрогены назначают при дисфункциональных маточных кровотечениях, климактерических расстройствах, при мастопатиях, при злокачественных опухолях молочной железы.

Андрогены можно также назначать при различных патологических состояниях, сопровождающихся усиленным распадом белков (период реконвалесценции после тяжелых инфекционных заболеваний, травмы и тому подобное); нарушениях обмена веществ — остеопороз (см. Анаболические стероиды, Гормонотерапия).

Библиография: Вартапетов Б. А. и Демченко А. Н. Климакс у мужчин, Киев, 1965, библиогр.; Завадовский М. М. Пол и развитие его признаков, М., 1922; Ключарев Б. В. Экспериментальные новообразования предстательной железы и их гормонотерапия, Л., 1954; Назаров И. Н. и Бергельсон Л. Д. Химия стероидных гормонов, с. 10 7, М., 19 55, библиогр.; Самюэле Л. Т. Биосинтез андрогенов, Труды 5-го Международн. биохим. конгр., Симпозиум 7, с. 363, М., 1962, библиогр.; Современные методы определения стероидных гормонов в биологических жидкостях, под ред. Н. А. Юдаева, М., 1968; Старкова Н. Т. Основы клинической андрологии, М., 1973; Физер Л. и Физер М. Стероиды, пер. с англ., с. 520, М., 1964; Хефтман Э. Биохимия стероидов пер. с англ., с. 114, М., 1972; Androgens in normal and pathological conditions, ed. by A. Vermeulen, Amsterdam a. o., 1966, bibliogr.; Dorfman R. I. Androgens, Meth. Hormone Res., v. 5, p. 235, 1966; Dorfman R. I. a. Shipley R. A. Androgens, N. Y., 1956; Gonads, ed. by K. W. McKerns, N. Y., 1969; Robel P., Milgrom E. a. Baulieu E. E. Les androgènes surrénaliens (Biosynthèse, transport, métabolisme et pathologie), Actualités endocrinol., ser. 12, p. 5, 1971; Snipes C. A., Becker W. G. a. Migeon C. J. The effect of age on the in vitro metabolism of androgen by guinea pig testis, Steroids, v. 6, p. 771, 1965; Testosterone, ed. by J. Tamm, Stuttgart, 1968.

Андрогены (лекция)

Читайте также: