Доксорубицин и даунорубицин для химиотерапии рака
Добавил пользователь Алексей Ф. Обновлено: 21.12.2024
Антрациклины. Доксорубицин и даунорубицин
Доксорубицин и даунорубицин широко используют в химиотерапии злокачественных опухолей: препараты занимают второе место после алкилирующих соединений. Доксорубицин эффективен при следующих опухолях:
• неходжкинская лимфома;
• болезнь Ходжкина;
• острые лейкозы;
• рак молочной железы, легких, желудка и щитовидной железы;
• саркомы.
Доксорубицин используют для лечения солидных опухолей, тогда как при лейкозах иногда предпочитают даунорубицин, т.к. он вызывает менее выраженный мукозит (воспаление слизистых оболочек). Доксорубицин представляет собой пролекарство. Активный метаболит идарубицин эффективен при лейкозах и может быть применен с терапевтической целью в качестве монотерапии, поскольку его можно принимать перорально. Антрациклины обладают уникальной кардиотоксичностью. Все они являются хинонами, способными к продукции свободных радикалов. Свободные от радикалов хиноны вызывают перекисное окисление саркоплазматического ретикулума сердца, приводя к возникновению Са2+-зависимого некроза миокарда. Этот побочный эффект можно блокировать одновременным введением хелатора железа, дексразоксана. Эпирубицин менее кардиотоксичен, чем другие антрациклины, и его широко используют в Европе. Этот препарат особенно эффективен при раке молочной железы. Кардиотоксичность антрациклинов не зависит от дозы.
Антрациклины и антрацендионы включаются в ДНК и авидно связываются с ядерным хроматином, образуя тройной комплекс лекарства, включенного в ДНК, и топоизомеразой Тор II, что приводит к разрыву цепи ДНК. Опосредованный Тор II механизм, возможно, представляет собой наиболее важный молекулярный механизм действия.
Вторым цитотоксическим механизмом служит образование свободных радикалов, вызывающих посредством окисления-восстановления повреждение злокачественных клеток. Все антрациклины представляют собой хиноны, способные продуцировать свободные радикалы, повреждающие мембраны, белки и липиды. Глутатион и каталаза могут детоксифицировать свободнорадикальные хиноны, и отсутствие каталазы в ткани сердца служит основой внешне избирательной кардиотоксичности антрациклинов. Комплексы железа и антрациклина тесно связываются с клеточными мембранами, вызывая их спонтанное разрушение. Была описана активация пути с участием церамидсинтетазы, вызывающая апоптотическую клеточную гибель. Связь данного эффекта с благоприятным действием этих препаратов при лечении рака еще нельзя считать доказанной.
Механизмы резистентности к антрациклинам включают:
• отток препарата из клеток, опосредованный геном гликопротеина V-G?/mdr;
• изменение концентрации топоизомеразы II;
• наличие мутантной топоизомеразы II;
• повышение концентрации глутатиона;
• повышение активности глутатионпероксидазы (этот фермент детоксифицирует свободные радикалы);
• сниженние концентрации глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Антрациклины и антрацендионы в неионизированной форме пассивно диффундируют в клетки. При подкислении внеклеточной среды, что относится к общим свойствам солидных опухолей, препараты приобретают заряд, что предотвращает их диффузию в клетки. Длительный конечный период полувыведения доксорубицина, равный 30 час, предъявляет меньше требований к схеме дозировки. Длительная инфузия или еженедельное применение оказываются менее кардиотоксичными по сравнению с ежемесячными болюсными инъекциями. За исключением идарубицина, все антрациклины предназначены только для в/в введения. Доксорубицин является сильным радиосенсибилизатором. Гепарин связывает дауносаминосахар и повышает клиренс. Доксорубицин снижает клиренс паклитаксела.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Доксорубицин (Doxorubicin)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Доксорубицин
Лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения в виде пористой массы красного цвета, гигроскопичен.
| 1 фл. | |
| доксорубицина гидрохлорид | 10 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол (маннит) - 40 мг.
10 мг - флаконы (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Доксорубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.
Цитотоксическое действие доксорубицина в отношении злокачественных клеток и его токсические эффекты на различные органы, вероятно, обусловлены интеркаляцией нуклеотидных оснований и способностью доксорубицина связываться с липидами клеточной мембраны. Интеркаляция ингибирует репликацию нуклеотидов и активность ДНК- и РНК-полимераз. Взаимодействие доксорубицина с топоизомеразой II с образованием ДНК-расщепляемых комплексов считают важным механизмом цитотоксического действия доксорубицина.
Фармакокинетика
Распределение. Начальный T 1/2 составляет около 5 мин и свидетельствует о быстром распределении доксорубицина в тканях; терминальный T 1/2 - 20-48 ч. Связь доксорубицина и его главного метаболита, доксорубицинола, с белками плазмы составляет 74-76% и не зависит от концентрации доксорубицина в плазме (до 1.1 мкг/мл). Доксорубицин не проникает через ГЭБ.
Метаболизм. Ферментативное восстановление в положении 7 и расщепление даунозаминового сахара приводит к образованию агликонов, что сопровождается также образованием свободных радикалов. Последние могут обуславливать кардиотоксические эффекты доксорубицина. T 1/2 доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина. Соотношение между AUC доксорубицинола и AUC доксорубицина по сравнению с доксорубицином составляет 0.4-0.6.
Выведение. Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью. Примерно 40% дозы выводится с желчью в течение 5 дней. Только 5-12% доксорубицина и его метаболитов обнаруживается в моче за тот же период времени. В течение 7 дней в виде доксорубицинола с мочой выводится менее 3% дозы.
Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.
Показания активных веществ препарата Доксорубицин
Рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, мезотелиома, рак пищевода, рак желудка, первичный гепатоцеллюлярный рак, инсулинома, карциноид, злокачественные опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак яичников, герминогенные опухоли яичка, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки, саркома мягких тканей, саркома Юинга, остеогенная саркома, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, саркома Капоши при СПИД, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, множественная миелома.
Открыть список кодов МКБ-10| Код МКБ-10 | Показание |
| B21.0 | Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде саркомы Капоши |
| C15 | Злокачественное новообразование пищевода |
| C16 | Злокачественное новообразование желудка |
| C22.0 | Печеночно-клеточный рак |
| C34 | Злокачественное новообразование бронхов и легкого |
| C37 | Злокачественное новообразование вилочковой железы |
| C40 | Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей |
| C41 | Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций |
| C47 | Злокачественное новообразование периферических нервов и вегетативной нервной системы |
| C49 | Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей |
| C50 | Злокачественное новообразование молочной железы |
| C53 | Злокачественное новообразование шейки матки |
| C54.1 | Злокачественное новообразование эндометрия |
| C56 | Злокачественное новообразование яичника |
| C61 | Злокачественное новообразование предстательной железы |
| C62 | Злокачественное новообразование яичка |
| C64 | Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки |
| C67 | Злокачественное новообразование мочевого пузыря |
| C73 | Злокачественное новообразование щитовидной железы |
| C76.0 | Злокачественное новообразование головы, лица, шеи |
| C81 | Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз] |
| C82 | Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома |
| C85 | Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы |
| C90.0 | Множественная миелома |
| C91.0 | Острый лимфобластный лейкоз [ALL] |
| C91.1 | Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз |
| C92.0 | Острый миелобластный лейкоз [AML] |
| D13.7 | Островковых клеток поджелудочной железы |
| E34.0 | Карциноидный синдром |
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутривенно, внутрипузырно иди внутриартериально. Режим дозирования и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента.
Внутривенное введение. Вводят струйно медленно. В качестве монотерапии рекомендуемая стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м 2 . Общую дозу доксорубицина в расчете на цикл (каждые 3-4 нед) можно вводить как одномоментно, так и разделив на несколько введений: в течение 3 дней подряд или в первый и восьмой дни цикла. Также применяется еженедельный режим введения доксорубицина в дозе 10-20 мг/м 2 . При применении доксорубицина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, обладающими сходной токсичностью, рекомендуемая доза на цикл составляет 30-60 мг/м 2 .
Введение в мочевой пузырь. Рекомендуемая доза для инстилляции составляет 30-50 мг в 25-50 мл раствора на инсталляцию. Инстилляции можно проводить с интервалом от 1 нед до 1 мес.
Внутриартериальное введение. Больным с гепатоцеллюлярным раком и метастазами в печени для обеспечения интенсивного местного и генерализованного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин можно вводить в/а в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м 2 с интервалом от 3 нед до 3 мес.
Побочное действие
Инфекционные заболевания: очень часто - присоединение вторичных инфекций; часто - сепсис.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения; частота неизвестна - острый лимфолейкоз, острый миелолейкоз.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, обезвоживание, гиперурикемия.
Со стороны нервной системы: частота неизвестна - периферическая нейропатия (при в/а введении доксорубицина, обычно в комбинации с цисплатином), судороги, кома (в комбинации с цисплатином или винкристином).
Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; частота неизвестна - кератит, повышенное слезоотделение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - уменьшение фракции выброса левого желудочка, отклонение от нормы параметров ЭКГ; часто - ХСН, синусовая тахикардия; нечасто - эмболия; частота неизвестна - AV-блокада, тахиаритмия, блокада ножки пучка Гиса, шок, геморрагия, тромбофлебит, флебит, "приливы" крови к коже лица (при быстром в/в введении).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - воспаление слизистой оболочки ЖКТ, стоматит, диарея, рвота, тошнота; часто - эзофагит, боль в области живота; частота неизвестна - желудочно-кишечное кровотечение, эрозивный гастрит, колит, изменение цвета слизистой оболочки полости рта.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция; часто - крапивница, сыпь, гиперпигментация кожи, гиперпигментация ногтей; частота неизвестна - реакция фоточувствительности, гиперчувствительность раздраженной кожи (реакция на облучение в анамнезе), зуд, изменения кожи, эритема конечностей, онихолизис.
Со стороны мочевыводящей системы: частота неизвестна - хроматурия (окрашивание мочи в красный цвет). Введение в мочевой пузырь может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.
Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - аменорея, азооспермия, олигоспермия
Прочие: очень часто - лихорадка, общая слабость, озноб, отклонения от нормы активности печеночных трансаминаз, повышение массы тела; частота неизвестна - недомогание, повышенная утомляемость.
Местные реакции: при введении в вены малого диаметра или при повторном введении в одну и ту же вену - склерозирование сосуда; при экстравазации - некроз тканей.
Внутриартериальное введение: может вызвать в дополнение к системной токсичности изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса доксорубицина в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей (лекарственный склерозирующий холангит), а также распространенный некроз перфузируемой ткани.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим антрациклинам и антрацендионам; беременность, период грудного вскармливания.
Внутривенное введение противопоказано при стойкой миелосупрессии, тяжелых нарушениях функции печени, тяжелой сердечной недостаточности и тяжелых аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, предшествующей терапии доксорубицином, даунорубицином, эпирубицином, идарубицином и/или другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах.
Ведение в мочевой пузырь противопоказано при инфекциях мочевыводящих путей, воспалении мочевого пузыря, гематурии.
С осторожностью: пациенты с факторами риска развития кардиотоксичности; пациенты, получавшие ранее интенсивную химиотерапию, дети, пожилые пациенты, пациенты с ожирением, подагра, уратный нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе), заболевания сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах), пациенты с опухолевой инфильтрацией костного мозга (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); угнетение костномозгового кроветворения, применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; пациенты с нарушением функции печени.
Применение при беременности и кормлении грудью
Доксорубицин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие доксорубицина.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
С осторожностью следует применять доксорубицин в детском и подростковом возрасте. У этой категории пациентов повышен риск развития поздней кардиотоксичности доксорубицина.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами.
Особые указания
Доксорубицин следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитотоксических препаратов.
С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями сердца (в т.ч. в анамнезе), ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), а также у пациентов с проводившейся медиастинальной лучевой терапией или получающих одновременно циклофосфамид.
В период лечения необходим регулярный контроль картины периферической крови, лабораторных показателей функции печени, ЭКГ и УЗИ сердца (с определением фракции выброса левого желудочка).
Описаны случаи развития тяжелых, угрожающих жизни аритмий сразу же или в течение нескольких часов после введения доксорубицина.
У детей и подростков повышен риск развития поздней кардиотоксичности доксорубицина. Рекомендуется периодический контроль состояния сердечно-сосудистой системы после окончания терапии.
Как и другие цитотоксические средства, доксорубицин может вызвать миелосупрессию. Общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, следует проводить до и во время каждого цикла терапии доксорубицином.
У больных, получавших антрациклины, включая доксорубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.
До начала и во время терапии доксорубицином у пациентов необходимо контролировать показатели функции печени (концентрацию общего билирубина в сыворотке крови). У пациентов с повышенной концентрацией билирубина возможно замедление клиренса препарата и усиление общей токсичности.
У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие и аменорею. Овуляция и менструации обычно восстанавливаются после прекращения лечения, хотя возможно наступление ранней менопаузы.
У мужчин доксорубицин оказывает мутагенное действие и может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов. Олигоспермия или азооспермия могут оказаться необратимыми, хотя в некоторых случаях отмечалось восстановление числа сперматозоидов, иногда через несколько лет после прекращения лечения.
Мужчины и женщины, получающие терапию доксорубицином, должны использовать надежные методы контрацепции.
Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.
Доксорубицин может вызвать окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения.
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие доксорубицина.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
При применении доксорубицина возможны тошнота, рвота, сонливость и другие симптомы, влияющие на общее состояние. В связи с этим, при появлении вышеуказанных побочных эффектов во время лечения доксорубицином рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Доксорубицин является субстратом изофермента CYP3A4 и CYP2D6, а также Р-гликопротеина (P-gp). Клинически значимые взаимодействия были отмечены при применении ингибиторов изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, верапамил), приводившие к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Индукторы изофермента CYP3A4 (например, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) и индукторы P-gp могут снизить концентрацию доксорубицина.
Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может приводить к увеличению AUC обоих, одновременное их применение может приводить к более тяжелой и длительной гематологической токсичности, чем при применении только доксорубицина.
При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы крови и ЖКТ.
При применении доксорубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими средствами, а также сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца. Были описаны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.
Доксорубицин может усиливать вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина.
Введение паклитаксела до доксорубицина может привести к увеличению концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме крови. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.
При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических лекарственных средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения доксорубицином.
Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.
Из-за химической несовместимости доксорубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок).
Доксорубицин нельзя смешивать с фторурацилом (например, в одном инфузионном пакете или вводить через катетер), поскольку это может привести к выпадению осадка. В случае необходимости одновременного их применения, рекомендуется промыть катетер между введениями доксорубицина и фторурацила.
Одновременное применение с прогестероном усиливает доксорубицин- индуцированную нейтро- и тромбопению.
Ученые нашли способ увеличить эффективность действия химиотерапии
Ученые НИТУ «МИСиС» разработали способ существенно повысить восприимчивость раковых клеток к противоопухолевому препаратам, содержащим действующее вещество доксорубицин. Для этого наночастицы, переносящие препарат, обогатили фолиевой кислотой, которую раковые клетки поглощают примерно в 1000 раз активнее, чем обычные. Результаты исследования опубликованы в журнале Nanomaterials.
Противоопухолевые препараты, в составе которых находится действующее вещество доксорубицин — одни из самых широко применяемых в мире. Их используют для терапии лейкоза, рака мышечной ткани, саркомы и ряда других злокачественных новообразований. Само по себе действующее вещество не обладает направленным действием, то есть, в «чистом виде» при попадании в ток крови оно активно связывается с различными соединениями, а также одинаково хорошо поглощается как пораженными, так и нормальными клетками. Это, прежде всего, означает, что для достижения эффекта требуются большие дозировки. Кроме того, «неразборчивость» доксорубицина губительна для здоровых клеток.
В 2017 году команда ученых НИТУ «МИСиС» в сотрудничестве НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина проводила эксперименты по связыванию доксорубицина с биосовместимыми наночастицами нитрида бора, которые отлично соединяются с препаратом благодаря схожей молекулярной структуре. Эксперименты in vitro были положительными: было показано, что наночастицы эффективно доставляют доксорубицин в клетки и высвобождают препарат, только после попадания внутрь клетки, что позволит блокировать распад доксорубицина в кровотоке до момента достижения препаратом клеток. Таким образом, терапевтическая дозировка препарата снизится, однако это решит не все проблемы: все еще необходимо было «заставить» раковые клетки активнее других поглощать препарат; настолько активно, чтобы здоровые клетки не успевали его захватить.
Продолжив исследования, ученые НИТУ «МИСиС» нашли способ «упаковать» доксорубицин так, чтобы его действие стало направленным. Полученный в итоге метод основан на структурных особенностях раковых клеток: они крайне активно делятся, и для получения бОльшего количества питания на их поверхности расположено огромное количество рецепторов фолиевой кислоты. Она более известна нам как витамин B9 — он необходим для роста и развития кровеносной и иммунной систем.
«По сравнению со здоровыми, на поверхности раковых клеток находится примерно в тысячу раз больше рецепторов фолиевой кислоты, — рассказывает один из авторов исследования, научный сотрудник лаборатории „Неорганические наноматериалы“ НИТУ „МИСиС“ Елизавета Пермякова. — В нашем новом исследовании мы комбинировали свойства нитрида бора и фолиевой кислоты. Сначала мы ковалентно присоединяли к наночастицам фолиевую кислоту, а затем насыщали данную систему доставки доксорубицином».
Загрузку наночастиц препаратом оценивали с помощью спектрофотометрии: само по себе действующее вещество доксорубицин является водорастворимым соединением ярко-красного цвета, таким образом водный раствор доксорубицина также имеет насыщенный красный цвет. После добавления к этому раствору наночастиц нитрида бора, связанных с фолиевой кислотой, весь доксорубицин связывается с частицами, а раствор вновь становится прозрачным. Использование данной системы доставки позволит снизить неспецифичные взаимодействия доксорубицина, а также предположительно увеличить точечность доставки препарата в раковые клетки.
На данный момент для подтверждения терапевтической активности начата серия экспериментов in vitro в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с использованием различных культур человеческих раковых клеток.
Доксорубицин — применение и показания
Доксорубицин (другие названия: Адриамицин, Рубекс) — химиопрепарат из группы антрациклиновых антибиотиков. Вместе с ним в эту группу входят: Эпирубицин, Идарубицин, Даунорубицин. Его получают из бактерий рода стрептомицетов, а именно из Streptomyces peuceticus var. caesius. Доксорубицин применяют для лечения различных онкологических заболеваний. Раствор препарата представляет собой жидкость красного цвета. Этот препарат и его побочные эффекты хорошо знакомы женщинам, перенесшим курс «красной» химиотерапии по поводу рака молочной железы.
Как Доксорубицин уничтожает опухолевые клетки?
Все химиопрепараты уничтожают раковые клетки или подавляют их размножение, но делают это разными способами. Доксорубицин относится к противоопухолевым антибиотикам с антипролиферативным и антимитотическим действием. Его противоопухолевые эффекты связаны со следующими механизмами:
- Препарат внедряется в молекулу ДНК, блокирует ее репликацию и синтез белка.
- Доксорубицин ингибирует фермент ДНК-топоизомеразу II, которая влияет на пространственную структуру ДНК и играет важную роль в процессе роста и деления клетки.
- Молекулы химиопрепарата способны окисляться с образованием свободных радикалов, которые повреждают раковую клетку.
Все эти эффекты распространяются не только на опухолевые, но и на здоровые клетки. Доксорубицин может вызывать серьезные побочные эффекты. О них мы поговорим ниже.
При каких типах рака можно применять данный препарат?
Доксорубицин применяют при раке молочной железы, желудка, матки, головы и шеи, почек, печени, яичников, щитовидной железы. Также его используют для лечения острых лимфобластных и миелобластных лейкозов, костных сарком, ходжкинских и неходжкинских лимфом, множественной миеломы, нейробластомы, саркомы мягких тканей.
Обычно Доксорубицин назначают в сочетании с другими химиопрепаратами, которые обладают иными механизмами действия. Благодаря этому повышается эффективность лечения.
Курс лечения Доксорубицином
Доксорубицин вводят внутривенно разными способами:
- Через капельницу.
- С помощью инфузомата — в течение длительного времени с определенной скоростью.
- Через центральный венозный катетер, установленный, например, в подключичную вену.
- Через инфузионную венозную порт-систему: под кожу подшивают небольшой резервуар, соединенный катетером с подключичной веной. Одна из стенок резервуара представляет собой мембрану, она находится прямо под кожей. Препарат вводят в резервуар, прокалывая кожу и мембрану специальной иглой. Обычно пациенту имплантируют порт-систему, когда препараты нужно вводить в течение длительного времени.
- Иногда, при раке мочевого пузыря, Доксорубицин вводят непосредственно в мочевой пузырь через катетер.
В таблетках препарат не выпускается и не применяется.
ВАЖНО. Доксорубицин является везикантом и обладает сильным кожно-нарывным действием. Если ввести его в подкожную жировую клетчатку, он вызовет некроз — гибель тканей. Это тяжелое осложнение, после неудачного введения препарата может потребоваться пересадка кожи. Поэтому процедуру должны выполнять специально обученные медицинские работники, с соблюдением всех правил. Если во время введения на коже появилось покраснение, об этом нужно немедленно сообщить врачу или медицинской сестре.
Терапию можно проводить как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Дозировка Доксорубицина зависит от вида онкологического заболевания, веса и роста пациента, состояния его здоровья, сопутствующих заболеваний. Лечение, как и в случае с другими химиопрепаратами, проводится циклами. После введения Доксорубицина следует «передышка» в течение нескольких дней — это нужно для того, чтобы организм мог восстановиться, и не возникло серьезных побочных эффектов. Затем цикл повторяют. Курс может состоять из нескольких циклов и продолжаться несколько месяцев.
Возможные побочные эффекты
Как и любые химиопрепараты, Доксорубицин повреждает ДНК не только в опухолевых, но и в других активно размножающихся клетках. Из-за этого он может вызывать некоторые побочные эффекты.
Но не стоит пугаться, если врач назначил вам этот препарат. Во-первых, у вас не возникнет сразу весь список побочных эффектов, которые мы перечислим ниже. Во-вторых, большинство из них вполне предсказуемы в плане времени начала, тяжести и продолжительности. После завершения лечения они постепенно проходят. В-третьих, побочные эффекты Доксорубицина вполне можно держать под контролем, и в «Евроонко» для этого есть всё необходимое.
К частым побочным эффектам относят: тошноту и рвоту (начинают беспокоить примерно через 2 недели после начала лечения), боль в месте введения препарата, выпадение волос, анемию и повышенный риск инфекций. С этими симптомами сталкивается больше трети пациентов. У 10–30% пациентов возникают такие симптомы, как язвы во рту, слезотечение, потемнение кожи в месте, где проводилась лучевая терапия, окрашивание мочи в красный цвет. В 10% случаев у мужчин и женщин возникает бесплодие.
Снижение иммунитета. При применении Доксорубицина снижается уровень лейкоцитов в крови, повышается риск инфекции. Нужно немедленно сообщить врачу о таких симптомах, как повышение температуры тела более 37,5 °C, боль в горле, кашель, жидкий стул, частые мочеиспускания.
Повышенная кровоточивость. Возникает из-за снижения уровня тромбоцитов. Проявляется в виде гематом (синяков) на коже, кровоточивости десен, носовых кровотечений. Некоторым пациентам может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.
Анемия. Химиотерапия Доксорубицином может привести к снижению уровня эритроцитов в крови. Возникает бледность, постоянное чувство усталости, головные боли и головокружения, одышка. Некоторым пациентам требуется переливание эритроцитарной массы.
Повышенная утомляемость. Этот симптом усиливается к концу курса химиотерапии и сохраняется в течение нескольких недель после его завершения. В это время нужно стараться больше отдыхать, бывать на свежем воздухе.
- Пользуйтесь мягкой зубной щеткой.
- Пейте больше жидкости.
- Не ешьте продукты, которые раздражают слизистую оболочку рта.
- Откажитесь от алкоголя и курения.
Снижение аппетита. Это распространенный побочный эффект Доксорубицина и других химиопрепаратов. Если в течение нескольких дней вы едите очень мало из-за отсутствия аппетита, обратитесь к врачу.
Окрашивание мочи в розово-красный цвет. Моча может изменить цвет в течение 48 часов после применения препарата. В этом нет ничего страшного. Это не кровь, этот симптом возникает из-за того, что раствор Доксорубицина имеет красный цвет.
Диарея. Если стул стал жидким, нужно немедленно обратиться к врачу. Этот симптом может быть связан с действием препарата на кишечник или инфекцией.
Выпадение волос. Волосы могут стать тонкими или выпасть совсем, причем, не только на голове: многие пациенты теряют брови, ресницы. Чаще всего это происходит после первого или второго курса лечения Доксорубицином. Многим пациентам этот побочный эффект кажется самым страшным, но на самом деле поводов для паники нет. Как правило, волосы отрастают снова вскоре после завершения курса химиотерапии. Для того чтобы защитить их, во время процедур используют специальные охлаждающие шапочки.
Изменения кожи и ногтей. Ногти могут стать ломкими, кожа — сухой, повышается ее чувствительность к солнцу, появляются темные пятна. Обычно эти симптомы носят временный характер.
Редкие опасные побочные эффекты
Крайне редкий, но очень серьезный побочный эффект Доксорубицина — снижение насосной функции сердца. Риски повышены у пожилых пациентов, людей, получающих лучевую терапию в области грудной клетки, принимающих другие препараты с кардиотоксическим эффектом. Проблемы с сердцем могут возникнуть спустя несколько лет после того, как лечение уже было завершено. Перед началом курса химиотерапии врач обязательно назначает УЗИ и другие исследования, контролирует состояние сердца пациента в процессе лечения.
Иногда возникает синдром распада опухоли — состояние, когда под действием препарата погибает много опухолевых клеток, и продукты их разрушения поступают в кровь. Симптомы появляются в течение 24–48 часов после введения препарата, может возникнуть почечная недостаточность. Для профилактики этого осложнения назначают инфузионную терапию.
Еще одно крайне редкое осложнение — лейкемия. Она может возникнуть спустя несколько лет после лечения.
Почему Доксорубицин — это «красная» химиотерапия?
Колонии микроорганизмов Streptomyces peucetius, которые продуцируют антрациклины, имеют характерный красный цвет. Аналогичного цвета и лекарство во флаконе. Поэтому женщины, которые проходят лечение по поводу рака молочной железы, называют такую химиотерапию «красной».
«Красную» химиотерапию боятся, потому что она вызывает более сильные побочные эффекты, чем «белые», «желтые» и «голубые» препараты. Но поводов для страха нет: перед тем, как назначать лекарство, врач хорошо оценит здоровье пациента, взвесит все за и против, назначит поддерживающую терапию и будет постоянно контролировать состояние в процессе лечения. Пациенты «Евроонко» переносят любую химиотерапию комфортно — это один из важнейших принципов нашей работы.
Как контролируют состояние пациента во время лечения?
Перед тем как назначать Доксорубицин, проводят общий и биохимический анализы крови, оценивают состояние почек, печени, сердца. Анализы повторяют в процессе и по завершении курса химиотерапии. Если вас стали беспокоить какие-либо симптомы, о них нужно сразу рассказать врачу.
Иногда Доксорубицин приходится отменять из-за побочных эффектов, в таком случае врач подберет другой препарат. В «Евроонко» можно составить «молекулярный портрет» опухоли и подобрать оптимальное сочетание химиопрепаратов, назначить персонализированную химиотерапию, которая будет наиболее эффективна для конкретного пациента.
Из-за выраженных побочных эффектов многие пациенты воспринимают Доксорубицин как «мощный» химиопрепарат. Но и к нему иногда развивается резистентность — опухоль становится устойчивой и больше не реагирует на лечение. В таких случаях назначают другие препараты.
Беременность и фертильность
Препарат опасен для плода, поэтому нельзя, чтобы у женщины наступила беременность во время лечения Доксорубицином и минимум в течение 6 месяцев до начала и после завершения курса. Во время курса химиотерапии можно заниматься сексом, но нужно использовать эффективные средства контрацепции. Препарат проникает в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание тоже противопоказано.
После применения Доксорубицина могут возникнуть проблемы с зачатием ребенка. У 10% пациентов развивается бесплодие. Поэтому, если в будущем больной планирует иметь детей, этот вопрос нужно заранее обсудить с врачом. Врач-химиотерапевт может порекомендовать мужчине криоконсервацию спермы, женщине — криоконсервацию яйцеклеток.
Кардиоонкология: современные аспекты профилактики антрациклиновой кардиотоксичности
1ФГБОУ ВО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России;
2ГБУЗ Городская клиническая больница им. братьев Бахрушиных Департамента здравоохранения города Москвы
Антрациклины, включая доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин и акларубицин, широко применяются в качестве химиотерапевтических средств для лечения гематологических и других злокачественных новообразований, в том числе острых лейкозов, лимфом, рака молочной железы, рака желудка, саркомы мягких тканей и рака яичников. При лечении рака антрациклины часто применяются в сочетании с другими химиопрепаратами и препаратами молекулярно-направленного действия. Антрациклины являются эффективными и мощными противоопухолевыми средствами с широким спектром применения, однако активное использование препаратов данной группы ограничено из-за побочных реакций, таких как кардиотоксичность, миелотоксичность, тромбоэмболии, алопеция и др. Развитие кардиотоксического действия — наиболее тяжелый побочный эффект применения антрациклинов. Клинические исследования и практические наблюдения показали, что антрациклиновая кардиотоксичность носит прогрессирующий и необратимый характер. Таким образом, раннее выявление и профилактика антрациклиновой кардиотоксичности являются новым и весьма важным направлением в кардиологии, и в этой связи в мировой клинической практике данному вопросу уделяется большое внимание.
Химиотерапия — одно из основных направлений лечения рака молочной железы наряду с хирургическим лечением и лучевой терапией. Антрациклиновые препараты являются одними из наиболее эффективных противоопухолевых средств и входят в значительное число схем лечения рака молочной железы. Однако их использование ограничено кардиотоксическим действием [1, 2]. Химиотерапевтическое лечение онкологических больных может быть связано с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная и легочная гипертензия, заболевания периферических сосудов, ишемический инсульт, вазоспастическая ишемия миокарда, а также формирование его фиброза с последующим развитием нарушений ритма и проводимости, которые могут быть опасными для жизни. Но наиболее грозным осложнением химиотерапии является формирование систолической и диастолической дисфункции миокарда, развитие и быстрое прогрессирование сердечной недостаточности.
Частота повреждений сердца при лечении антрациклинами может достигать 60% [3]. Распространенность сердечно-сосудистых осложнений во многом зависит от наличия и количества факторов риска, к которым относят вид препарата, его кумулятивную дозу, скорость и режим введения, время, прошедшее после окончания терапии, пожилой или детский возраст, женский пол, сочетанное применение других цитостатиков и моноклональных антител, проведение лучевой терапии на область средостения, сопутствующей патологии (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет) [4—6].
Механизм развития антрациклиновой кардиотоксичности. Клиническая эффективность антрациклинов, включая доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и идарубицин, была подтверждена еще в 60-х годах прошлого века, и с тех пор они широко применяются при лечении лейкоза и многих опухолей мягких тканей [7].
Антрациклиновая кардиотоксичность носит кумулятивный, дозозависимый характер. Как полагают, она развивается вследствие генерации активных форм кислорода, что способствует образованию свободных радикалов в результате электронного окислительно-восстановительного потенциала и связывания антрациклинов с ДНК [8, 9]. Механизм токсического действия антрациклинов отличается от их терапевтического механизма и обусловлен множественным воздействием на кардиомиоциты (КМЦ), включая апоптоз, изменения в гомеостазе железа, дисрегуляцию кальциевого гомеостаза и дисфункцию митохондрий [10, 11]. Еще одним механизмом повреждения сердца антрациклинами является активация перекисного окисления липидов [9]. Нарушение метаболизма высокоэнергетических фосфатов — важная причина развития как острой, так и хронической антрациклиновой кардиотоксичности [12]. Эти механизмы во многом являются общими для многих кардиомиопатий (КМП). Сердцу для обеспечения сократимости требуется большое количество энергии. На изолированных моделях КМЦ давно показано, что доксорубицин снижает концентрацию внутриклеточной аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и фосфокреатина (ФК) более чем на 50% в течение 24 ч [13] и на 20% при введении эффективной дозы, соответствующей 70-минутной инфузии [14]. Аналогичные результаты были получены in vivo по данным магнитно-резонансной спектроскопии [15]. Уменьшение уровня ФК и соотношения ФК/ATФ наблюдается в течение нескольких дней после введения однократной высокой дозы доксорубицина, а также после нескольких введений более низких доз. Важно отметить, что долгосрочные последствия накопленных более низких доз доксорубицина были и более выраженными, чем острые эффекты эквивалентной разовой дозы. Так, по данным магнитно-резонансной спектроскопии, уменьшение соотношения ФК/ATФ сохраняется у пациентов даже через 4 года после окончания химиотерапевтического лечения [16]. Более 90% АТФ, используемой КМЦ, вырабатывается в процессе митохондриального дыхания. Уже на ранних стадиях доксорубициновой кардиотоксичности развиваются характерные патологические изменения митохондрий. Длительное воздействие доксорубицина на изолированные миокардиальные митохондрии приводит к быстрому нарушению окислительных митохондриальных процессов [17]. Помимо интерпретации глобальных эффектов доксорубицина нарушением митохондриального дыхания в ряде исследований пытались выделить специфические респираторные комплексы, повреждающиеся доксорубицином. Из проведенных экспериментальных исследований следует, что мишенями для токсичного воздействия доксорубицина служат разные ступени транспорта электронов с возможно более высокой восприимчивостью никотинамидадениндинуклеотиддегидрогеназы и цитохром С-оксидазы [18]. Кроме дефектов в транспортной цепи электронов, доксорубицин также оказывает повреждающее действие на парный синтез АТФ. Другими мишенями доксорубицина, которые потенциально могут нарушать окислительную выработку АТФ, являются белково-липидные комплексы, вовлеченные в передачу АТФ и ФК из митохондрий в цитозоль. Проведено несколько исследований, которые позволяют предположить, что доксорубицин способствует ухудшению функции этих комплексов. Доксорубицин поражает аденинсодержащий переносчик 1-го типа — изоформу, которая со.
Читайте также: