Гематологическая токсичность химиотерапии - поражение костного мозга

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 22.12.2024

Осложнения после химиотерапии в той или иной комбинации симптомов разной выраженности обязательны при каждом цикле, поэтому клинические исследования учитывают эффективность химиопрепарата, спектр и частоту встречаемости побочных реакций. При противоопухолевой терапии невозможен баланс между результативностью и токсичностью, что обусловлено неизбирательным действием лекарств.

Виды осложнений после химиотерапии

Химиотерапия (ХТ) вредит каждой клетке организма, только прошедшие полноценный этап развития здоровые клетки более устойчивы к цитостатикам. Злокачественные клетки растут быстрее, пренебрегая собственной структурой, их главная задача — стремительность размножения. Первый контакт злокачественной опухоли с противораковым лекарством смертелен для её клеток, но дальше создается система защиты от ХТ, что позволяет ей выживать и захватывать новые области.

Не устойчивы к химиотерапии и быстро созревающие нормальные клетки, как лейкоциты и тромбоциты, половые и формирующие слизистые покровы, потому что их популяции не запрограммированы на длительное существование.

По механизму развития осложнения после химиотерапии подразделяются на 4 больших группы:

обусловленные действием препарата, включая местное повреждение и системные специфичные для определенного цитостатика и характерные для всех лекарств эффекты. Пример местной реакции — цистит после иринотекана, системного специфического повреждения — пневмотит после блеомицина, неспецифического — лейкопения;
обусловленные нарушениями иммунитета, в том числе аллергические и аутоиммунные процессы. Например, на таксаны развивается системная аллергия вплоть до анафилаксии, общее снижение иммунной защиты проявляется легкостью развития воспалительных заболеваний и активацией вируса герпеса;
непереносимость ХТ, так отсутствие клеточного фермента приводит к необыкновенно высокой токсичности фторурацила;
неблагоприятное взаимодействие лекарств особенно ярко проявляется при комбинированной ХТ, так таксаны с цисплатиной вдвойне вредят нервной системе.

Осложнения возникают в разное время:

острые — во время введения цитостатика и в первые сутки после ХТ;
ближайшие случаются на вторые сутки после цикла;
отсроченные развиваются после 7 суток;
отдаленные — минимально через месяц и могут появиться через годы.

Со стороны пищеварительной системы

Побочные эффекты со стороны слизистых оболочек составили химиотерапии плохую славу:

тошнота и рвота в ближайшее время;
отсроченные мукозиты — отсроченное разрушение слизистых ротовой полости (стоматит), пищевода (эзофагит), желудка (гастрит), тонкой кишки (энтерит), толстого кишечника (колит) и прямой кишки (ректит);
гепатотоксичность появится в отдалённый период, после нескольких курсов терапии.

Тошноту, а особенно рвоту, можно предотвратить и уменьшить. Мукозит разнообразен по выраженности и локализации, начинается с воспаления и отека, дальше формируются участки омертвения от микроскопических до видимых. При стоматите невозможно ни пить, ни есть, эзофагит и гастрит проявляется изжогой, поражение кишки — нарушениями стула, всегда беспокоит боль, подташнивание и анорексия.

Токсическое поражение печени формируется исподволь, когда изменяется только биохимия крови, печеночная ткань сама не болит, боль вызывается растяжением капсулы при увеличении печени. В тяжелых случаях возможна желтуха с температурой и интоксикацией, но самое опасное — печеночная недостаточность острая или через несколько лет в результате фиброза печени.

Со стороны иммунной системы

Действие ХТ на иммунитет чаще всего проявляется легкостью инфицирования, когда после курса «цепляются» бесконечные простуды, активизируются безвредно живущие на слизистых оболочках грибы, приводя к затяжной молочнице. Крайний случай иммунной супрессии — пневмония.

Иммунотерапия моноклональными антителами избыточно активирует систему защиты, приводя к аутоиммунным проявлениям. Иммуноопосредованная токсичность охватывает несколько систем органов, проявляясь аутоиммунным гепатитом, пульмонитом, поражениями кожи и сосудов, как правило, с интоксикацией, температурой и ухудшением состояния.

Со стороны кровеносной системы

Особенность большинства химиопрепаратов — раздражение слизистой кровеносных сосудов, которую снижают изменением технологии внутривенного введения. В большей мере от цитостатиков страдают вены верхних конечностей, получающие контактный химический ожог.

Некоторые лекарства приходится вводить либо очень быстро — болюсом, другие, наоборот, очень медленно капельно, затрачивая на одно введение от пары часов до нескольких суток. Клинически повреждение сосудов проявляется флебитами: болью и внутренним воспалением, отеком и покраснением кожи над сосудом. Воспаленная слизистая утолщается, замедление тока крови приводит к тромбозу. После неоднократного введения цитостатика просвет вены сужается и может полностью облитерироваться.

Особый вид осложнения химиотерапии экстравазация — разрыв сосуда с выходом химиопрепарата в окружающие ткани. Это происходит не из-за неловкости медсестры, расслаивается хрупкая сосудистая стенка, неоднократно пережившая ожог цитостатиком.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Скелет страдает от длительной гормональной терапии, для бисфосфонатов специфичен некроз нижней челюсти. Химиотерапия повреждает слизистую суставов, аналогично мукозиту, что проявляется воспалением с отеком, болью и ограничением движений. Иммунные и таргетные препараты приводят к аутоиммунным артритам.

Поражение цитостатиками мышечного скелета опосредовано нейротоксичностью, когда мышечные судороги и боль вызываются повреждением нервов, но не самой мышечной ткани.

Со стороны нервной системы

Нейротоксичность противоопухолевой терапии заслуживает отдельного разговора. Побочный эффект присущ нескольким группам цитостатиков и проявляется повреждением периферических нервов и нечасто — головного и спинного мозга. В подавляющем большинстве нарушается чувствительность, движения страдают реже.

Определены критичные дозы лекарств, сопряженные с развитием нейротоксичности, время развития повреждения вариабельно, может появиться и через несколько месяцев после завершения лечения. Особенность — в продолжительности клинических симптомов, у некоторых пациентов полного восстановление не случается.

Органы-мишени

Некоторые препараты имеют сродство к определенным клеткам. С одной стороны, это полезное таргетное свойство, позволяющее целенаправленное убийство злокачественных клеток. В схемы терапии плоскоклеточного рака кожи включают накапливающийся в эпителии блеомицетин, но скопления метаболитов лекарства в легочном эпителии приводит к «блеомициновому легкому» с затяжной пневмонией и легочной недостаточностью.

Другой пример органа-мишени для цитостатика — повреждение почечных канальцев цисплатиной, приводящее к развитию почечной недостаточности. Аналогично работают и антрациклины, избирательно повреждающие клетки миокарда.

Орган-мишень для иммуно-онкологических препаратов — лимфоциты, их активация помогает бороться с меланомой и раком легкого, но с другой стороны они вызывают специфические иммунологические побочные эффекты, описанные выше.

Внешность

Все цитостатики «портят» не только слизистые, но и кожу, делая её бледной и вялой. Страдают придатки кожи — волосы и ногти, они плохо растут, тусклые и расслаивающиеся. Волосы выпадают и истончаются.

Большинство препаратов не вызывает тотального облысения — алопеции, но частичная алопеция с пушащимися от внутренней слабости волосками и гнездами проплешин травмирует женщину не меньше полностью лысой головы. Впоследствии волосы изменяют цвет и структуру — утолщаются и завиваются.

Иммуно-онкологические препараты вызывают специфическое воспаление кожи с последующим обильным шелушением стоп и ладоней или распространенными прыщами — акне. Все проявления уходят без следа — шрамов не остается, но до полного восстановления проходит несколько месяцев моральных страданий.

Самочувствие после химиотерапии

Самочувствие после химиотерапии зависит не только от использованной комбинации лекарств и их доз, но и от исходного состояния здоровья, пола — у женщин осложнений больше, и психологических особенностей. Однозначно, что после цикла самочувствие хуже, чем до него.

Все циклы переносятся по-разному, и побочные реакции после первой химиотерапии не похожи на токсичность последующих циклов. Негативные проявления со стороны крови, сердечной мышцы, почек и нервной системы могут усугубиться. Мукозит, наоборот, протекает легче, потому что уже погибли самые чувствительные пласты слизистых клеток и вместо них образовалась прочная рубцовая ткань.

Самочувствие можно улучшить, ускорить восстановление тканей тоже возможно, при будущем курсе часть побочных реакций удается перевести в легкую степень или серьёзно нивелировать, как это умеют делать в нашей клинике.

Степени осложнений

Побочные эффекты по выраженности классифицируют так:

Для каждого цитостатика в процентах рассчитана токсичность 3-4 степени, но использование комбинаций лекарств может привести к внеплановым последствиям.

Сколько времени длятся побочные эффекты?

Продолжительность токсических явлений зависит от скорости восстановления поврежденной ткани, стандартное время — 21 день, за этот срок полностью восстанавливается кишечная слизистая и костный мозг. Для восстановления лейкоцитов и тромбоцитов достаточно недели, эритроциты потребуют более 4 месяцев.

Мукозиты могут растянуться на пару недель, но уже к концу первой недели симптоматика уменьшается.

Восстановление печени и почек, нервной системы может занять до года без каких-либо гарантий на 100% репарацию.

Волосы начинают расти к началу следующего цикла, ногти полностью сменяться через полгода.

Обследование после химиотерапии

Диагностика осложнений химиотерапии осуществляется при осмотре и по анализу крови — биохимическому и клиническому с лейкоцитами и тромбоцитами.

Анализ крови покажет истинную степень угнетения кроветворения, поэтому его сдают часто, после восстановления показателей достаточно сделать перед следующим циклом.

Мукозит потребует дополнительного обследования только при 3-4 степени. Поражение печени и почек первоначально обнаруживают по биохимии крови.

При симптомах неблагополучия со стороны сердечно-сосудистой системы необходимо безотлагательное обследование с ЭКГ, эхокардиографией и специфическими кардиальными маркерами в крови.

Что делать после химиотерапии?

После окончания химиотерапии надо жить дальше, не замыкаясь в болезни и не погружаясь в прошедшие переживания. Дальнейшее наблюдение, возможно, потребует физической и психологической реабилитации.

Активный отдых — хорошее продолжение восстановления после химиотерапии, можно вернуться на работу, главное —уйти от неприятных воспоминаний тягот лечения.

В нашей клинике каждому пациенту составляется индивидуальный план наблюдения с графиком обследований, о которых пациента известят звонком, предлагая удобное время визита. Наблюдение после лечения злокачественного заболевания — наша забота, пациент должен жить дальше без лишних проблем.

Лечение осложнений

Лечение осложнений в традиционном плане не всегда возможно. Хорошо контролируется рвота, лекарства отлично справляются с лейкопенией, при высокой вероятности 3-4 степени угнетения белого ростка крови и до появления лейкопении — заблаговременно начинается введение колониестимулирующих факторов.

Нет специфических препаратов для купирования нейротоксичности химиотерапии, поэтому актуальна потребность в физиотерапии и разнообразных методиках нейрореабилитации.

При осложнениях со стороны органов ЖКТ, преимущественно слизистых и печени, возможно только симптоматическое лечение, поэтому так важен профессионализм врачебной команды и возможности клиники в организации интенсивной терапии и проведении вспомогательного восстановительного лечения, подборе адекватного питания.

Беременность после химиотерапии

Цитостатическая терапия не способствует репродукции и во время лечения беременность практически исключается. Немногочисленные исследования показали неопасность беременности для излечившихся от злокачественной опухоли, но ремиссия рака не совсем подходящее время для продолжения рода. После завершения химиотерапии беременность должна быть не только плановой, но и продуманной, следует помнить, что рак — хроническое заболевание, о полном излечении можно говорить по прошествии десятилетия.

Прием тамоксифена может поспособствовать неплановой беременности, поэтому молодым женщинам рекомендуется контрацепция. Адекватный способ предохранения предложит гинеколог, специализирующийся на онкологической патологии.

Секс после химиотерапии

Никаких препятствий для сексуальных отношений не существует, если купированы токсические реакции химиотерапии. При молочнице и других неблагоприятных симптомах со стороны слизистой оболочки половых путей — наследии противоопухолевого лечения у женщины, о перспективах возвращения к половой жизни необходимо посоветоваться с гинекологом.

Химиотерапия неблагоприятно сказывается на потенции, но с течением времени эректильная дисфункция должна пройти, но лучше обсудить проблемы с андрологом-урологом, сегодня выпускается достаточно средств для купирования временных проблем интимной жизни.

Месячные после химиотерапии

Средний срок восстановления менструального цикла после завершения последнего цикла химиотерапии — 6 месяцев, но до первых месячных может пройти и существенно меньший срок, всё зависит от гормонального возраста женщины. У входящей в климактерический период женщины лекарственная аменорея может плавно перетечь в постменопаузу без менопаузы — последней менструации.

Продолжительность жизни после химиотерапии

Продолжительность жизни онкологического больного определяется течением злокачественного процесса. Несмотря на устойчивый миф о высокой частоте смертности «от химиотерапии», от токсичности погибает ничтожно малое число пациентов — тысячные доли процента. Подавляющее большинство онкобольных умирает от прогрессирования заболевания, когда объем опухолевых масс уже не совмещается с продолжением человеческой жизни.

Наблюдательные исследования доказали большую частоту сердечно-сосудистых болезней и вероятность развития вторых злокачественных процессов через несколько десятилетий после лечения рака, но пока нет доказательств, что противоопухолевая терапия сокращает жизнь излечившихся от первичного злокачественного процесса.

Инвалидность после химиотерапии

Получение инвалидности после завершения радикального лечения злокачественного заболевания не обязательная опция. Инвалидность, как и пребывание на больничном, свидетельство нетрудоспособности, только более продолжительной.

Надо понимать, что инвалидность дается не на всю оставшуюся жизнь, а только на время сложной терапии и последующего восстановления. Группу без права работы могут дать на год, её снимут через год-два при отсутствии рецидива заболевания, либо присвоят «рабочую» 3-ю группу.

Если пациенту до достижения пенсионного возраста осталось менее 2 лет, можно претендовать на досрочную и пожизненную пенсию по инвалидности. Более молодым приходится возвращаться к трудовой деятельности, что очень непросто в статусе «бывшего» инвалида. Перед освидетельствованием на группу инвалидности следует основательно подумать — стоит ли это делать.

Профилактика осложнений после химиотерапии

Вероятность осложнений заложена в саму суть химиотерапии, часть побочных реакций можно ослабить, но невозможно предотвратить токсичность на 100%. В практической онкологии предупреждают рвоту и лейкопению, специфическая профилактика остальных неблагоприятных последствий не разработана. Онкологическая наука предлагает активно следить за состоянием и анализами, и при малейших неблагоприятных сдвигах начинать помогать организму пациента справляться с наименьшими потерями для здоровья.

Профессионализм химиотерапевта и лечебно-диагностические возможности клиники позволяют поддерживать защитные силы организма до начала цикла и во время него. В нашей Клинике не только проводят мониторинг показателей и самочувствия, но предлагают специальную нутритивную поддержку, разнообразные восстановительные процедуры и методики купирования токсичности.

Гематологическая токсичность химиотерапии - поражение костного мозга

Последствия разрушения костного мозга при лечении рака

В результате заболевания раком и его лечения могут возникнуть острые и часто угрожающие жизни состояния. Ятрогенные смерти не редки, потому что многие типы лечения, в частности интенсивная химиотерапия, по своей природе очень опасны. Тем не менее большую часть смертей можно избежать. Риски минимизируются, если пациенты лечатся в специализированных онкологических отделениях при участии опытного служебного персонала, который помогает избегать этих проблем или лечить их.

Цитотоксические препараты нарушают воспроизводительную способность клеток. Гемопоэтические клетки костного мозга относятся к наиболее быстро делящимся клеткам тела и высокочувствительны к действию большинства противоопухолевых агентов. Некоторые препараты — например, винкристин и блеомицин — вызывают незначительное ухудшение работы костного мозга, в то время как большая часть цитотоксических агентов значительно ослабляют процесс гемопоэза.

Одним из главных осложнений таких препаратов, как доксорубицин, является миелосупрессия. Цитотоксические агенты воздействуют на разные пролиферативные отделы в костном мозге. Это ведет к отдельным видам повреждений даже внутри одного и того же класса цитотоксических агентов. Например, циклофосфамид, который употребляют в виде единичного внутривенного введения, вызывает предсказуемую гранулоцитопению через 4-7 дней, с менее заметным влиянием на количество тромбоцитов.

В отличие от него, мелфалан и бусульфан вызывают более медленное ухудшение работы костного мозга с появлением первых эффектов через 7-8 дней и максимумом подавления функции белых клеток примерно через 7-8 недель. Для производных нитрозомочевины, таких как цис-хлорэтилнитрозомочевина (ЦХНМ), типична задержка влияния на количество клеток крови, равная 4-5 недель. Причина этих различий неизвестна и не объясняется химическими характеристиками лекарств. Например, карбоплатин регулярно вызывает повреждение костного мозга, в то время как цисплатин менее токсичен для костного мозга.

Эти различные особенности действия подчеркивают, насколько упрощен наш взгляд на действие, например, алкилирующих агентов и на то, что они в каком-то смысле вызывают неспецифическое повреждение клеток.

Схема кроветворения

Скорость атаки и степень повреждения, с которыми разрушается костный мозг, также зависят от дозы и времени приема лекарства. Хотя количество тромбоцитов не падает значительно при приеме классических доз циклофосфамида, оно уменьшается при приеме значительно большего количества препарата. Нейтропения и тромбоцитопения обычно наступают через 4-5 недель после приема обычных доз ЦХНМ. Однако при очень больших дозах, таких, которые были использованы в экспериментах по лечению опухоли мозга, развитие нейтропении и тромбоцитопении может произойти значительно раньше, уже через 4-5 дней после приема лекарства.

Хотя некоторые вещества (мелфалан, бусульфан, ЦХНМ) могут вызывать длительное подавление функции костного мозга даже после первого приема, у пациента, принимающего цитотоксическую химиотерапию периодически, в первое время подавление функции костного мозга носит временный характер, и количество клеток крови возвращается к нормальному уровню в течение 2-3 недель, когда может быть начат следующий курс.

С увеличивающейся продолжительностью химиотерапии, однако, пролиферативные отделы в костном мозге могут опустошаться все быстрее, и нижняя граница количества белых клеток крови впоследствии станет еще ниже, а скорость образования новых менее быстрой, поэтому последующие курсы химиотерапии должны быть отложены или доза сокращена. Для того чтобы избежать угрожающего жизни повреждения костного мозга, необходима осведомленность о цитотоксическом режиме, а также о том, какова вероятность увеличивающегося подавления функции костного мозга со временем.

Однако, каким бы опытным ни был клинический врач, подавление функции костного мозга может произойти неожиданно. С некоторыми курсами лечения — например, в течение индукции ремиссии при острой миелобластической лейкемии, или с использованием высокодозной химиотерапии при некоторых солидных опухолях — панцитопения будет неизбежным следствием лечения.

Гранулоцитопения клинически проявляется только при инфицировании. Она обычно сопровождается жаром, недомоганием, лихорадкой и ознобом, иногда изъязвлением ротовой полости и воспалением промежности. При снижении количества тромбоцитов у пациента может развиться носовое кровотечение или пурпура. Симптомы анемии обычно не появляются внезапно; даже если полностью останавливается эритропоэз, гемоглобин обычно снижается незначительно после единичного лечения до того, как произойдет наработка новых клеток, так как времени полужизни красных клеток хватает для этого (25 дней).

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

К сожалению, традиционные химиопрепараты не обладают избирательным эффектом: они оказывают воздействие как на злокачественно-измененные ткани, так и на нормальные. Несмотря на задачу уничтожить больше раковых клеток, чем нормальных, многие побочные эффекты химиотерапии (XT), особенно в отношении органов и систем с быстро пролиферирующими клеточными популяциями, неминуемы.

Как правило, механизм токсичности сходен с механизмом желаемого цитотоксического действия. Даже органы с ограниченной клеточной пролиферацией могут быть разрушены химиопрепаратами, особенно если используются высокие дозы.

Химиопрепараты должны применяться в таких эффективных дозах, которые бы приводили лишь к небольшому уровню токсичности в нормальной ткани. Вероятность возникновения тяжелых побочных эффектов велика при таких состояниях, как тяжелая инвалидность, пожилой возраст, недостаточность питания, либо непосредственное вовлечение органа в первичное или метастатическое поражение.
Врач с особым вниманием должен следить за этими больными и корректировать соответственно дозы химиопрепаратов.

Наиболее частыми побочными эффектами бывают гематологические. Острая гранулоцитопепия появляется на 6—12-й день после введения большинства миелосупрессивных химиопрепаратов. Восстановление нормальных показателей наступает через 10 — 14 дней.

Мегакариоциты поражаются позднее, поэтому супрессия тромбоцитов обычно наблюдается через 4 или 5 дней после гранулоцитопении, а нормальный их уровень восстанавливается через несколько дней после нормализации количества лейкоцитов.

*Основано на миелосупрессии

Митомицин С и производные нитрозомочевины обладают уникальной способностью вызывать замедленную супрессию костного мозга, которая, как правило, появляется на 28—42-й день с восстановлением функции костного мозга на 40—60-й день после лечения.

Большинство практикующих врачей полагают, что у больных с абсолютным числом гранулоцитов менее 500/мкл в течение 5 дней или более имеется высокий риск сепсиса. Профилактическое применение антибиотиков широкого спектра действия при лихорадочной гранулоцитопении у онкологических больных значительно снизило уровень опасных для жизни инфекций.

Пациенткам с гранулоцитопенией следует измерять температуру тела каждые 4 ч и регулярно обследовать на наличие инфекции. Больные с тромбоцитопенией (число тромбоцитов менее 20 000/мкл) имеют повышенный риск спонтанных кровотечений, особенно из ЖКТ. Некоторые практикующие врачи применяют переливание тромбоконцентрата, если количество тромбоцитов менее 10 000—20 000/мкл. Обычно переливают 6—10 доз донорского тромбоконцентрата.

Другие ждут и наблюдают до тех пор, пока у пациентки не появляются симптомы кровотечения. Повторные переливания тромбоконцентрата с 2—3-дневным интервалом могут быть необходимы при тяжелой тромбоцитопении. Больным с обострением язвенной болезни и тем, кому показано хирургическое вмешательство, необходимо переливание тромбоконцентрата, если содержание тромбоцитов менее 50 000/мкл.

Причины развития устойчивости к противоопухолевым препаратам. Гипотеза Голди—Гольдмана

Эффективность любой противоопухолевой терапии ограничено лекарственной устойчивостью, которая может быть врожденной и приобретенной, может развиваться к одному или нескольким препаратам (множественная резистентность). Высказывалось предложение, что в основе лекарственной резистентности лежат спонтанные мутации. Такие мутации быстро появляются в злокачественных опухолях.

Эта концепция, гипотеза Голди—Гольдмана, была применена к росту злокачественных опухолей и имеет важное клиническое значение. Данная теория наводит на мысль о том, что большинство злокачественных клеток вначале имеет врожденную чувствительность к химиопрепаратам, но затем развивается спонтанная резистентность разной степени.

Голди и Гольдман разработали математическую модель, в которой излечение соотносится со временем появления клеток, резистентных к одному или двум химиопрепаратам. Предполагая, что есть спонтанная частота мутации, модель прогнозирует различия в размере устойчивой группы клеток опухоли того же размера и типа, которые зависят от спонтанной частоты мутации и особенностей, при которых мутация развивается. Таким образом, количественное соотношение резистентных клеток в любых опухолях, не подвергавшихся лечению, вероятно, будет небольшим и начальный ответ на лечение не будет влиять на количество резистентных клеток.

В клинической практике это означает, что полная ремиссия может быть достигнута, даже если существовала линия резистентных клеток. Однако неудачи в лечении таких больных непосредственно бы зависели от присутствия этих резистентных клеток. Такая модель спонтанной лекарственной устойчивости клеток предполагает, что для уменьшения появления клонов, устойчивых к препарату, необходимо, чтобы разнообразные эффективные лекарственные средства были применены как можно раньше при злокачественном процессе.

В клеточных линиях и экспериментальных моделях на животных устойчивость к специфическим препаратам, вероятно, возникает в результате разнообразных механизмов, хотя лишь только некоторые из них имеют клиническую значимость при злокачественных новообразованиях человека. Они включают улучшение качества репарации ДНК, уменьшение поглощения лекарственного средства или увеличение оттока его из клетки, повышение или изменение активности ферментов-мишеней данного химиопрепарата, изменения в лекарственной активации/деградации, амплификацию генов и нарушение метаболизма лекарственного средства. Эти механизмы представлены в таблице ниже.

Известны также различные механизмы множественной резистентности. Некоторые экспериментальные данные на моделях мышей указывают на то, что одна форма множественной лекарственной резистентности опухолевых клеток имеет отношение к способности резистентных к лекарственным средствам клеток опухоли ограничивать накопление препаратом структурно не связанных веществ. Эта перекрестная устойчивость чаще всего наблюдается при использовании природных препаратов (например, доксорубицина, этопозида, паклитаксела и алкалоидов барвинка).

Устойчивость к одному препарату может придать перекрестную устойчивость к структурно отличающимся препаратам с различными способами воздействия. Лучше всего исследован механизм множественной резистентности; было описано вовлечение в процесс гликопротеида р-170 и его гена MDR1. Линг и соавт. первые показали образование Р-гликопротеида с молекулярной массой 170 кДа на клеточной мембране. Появление плейотропной лекарственной устойчивости связывают с проницаемостью клетки, необходимой для накопления и удержания противоопухолевых препаратов.

Было описано, что этот Р-гликопротеид непосредственно связан с выраженностью устойчивости, а клетки, которые возвращаются в состояние чувствительности к препарату, теряют этот мембранный гликопротеид. ДНК может перемещаться из резистентных клеток в чувствительные клетки, обусловливая передачу плейотропной устойчивости в неэкспонированные клетки.

Маловероятно, что ген MDR1 служит самым распространенным механизмом образования устойчивости к химиопрепаратам при злокачественных новообразованиях яичника, особенно если учесть, что ген MDR1 этими опухолями не экспрессируется. Другой механизм, обусловливающий фенотип множественной лекарственной резистентности, характерен для алкилирующих средств, цисплатина и облучения. Устойчивость в этой группе была связана с повышением внутриклеточного уровня глутатиона и не связана с общим умеренным снижением накопления препарата. Для других транспортных белков, включая ассоциированные со множественной лекарственной резистентностью, было установлено, что р-170 гликопротеидный насос не участвует в механизме развития устойчивости.

Более того, были обнаружены изменения в генах, контролирующих апоптоз и задержку пролиферации. Несмотря на то что необходимо установить относительную значимость этих отдельных механизмов развития резистентности при раке яичника (РЯ), наиболее вероятно, что в клинической практике имеют место различные комбинации механизмов.

Рак костного мозга

Костный мозг — это особый орган, главной функцией которого является кроветворение — создание новых клеток крови вместо погибающих. Он располагается внутри пластинчатых и губчатых костей. У взрослых людей в костном мозге содержится самое большое количество недифференцированных (незрелых) клеток (стволовых). Под влиянием факторов внутренней среды они могут развиваться в любой росток гемопоэза (кроветворения).

Такой термин, как рак костного мозга некорректен. Однако под ним пациенты, как правило, понимают злокачественную опухоль, которая произрастает из клеток костного мозга. Это могут быть следующие заболевания:

Миелома — злокачественная опухоль, произрастающая из плазматических клеток (дифференцированных В-лимфоцитов).
Лейкозы — злокачественные новообразования кроветворной системы. Это наиболее обширная и часто выявляемая группа заболеваний данной локализации.
Лимфомы — злокачественные опухоли лимфатической ткани. Обычно лимфомы дебютируют с поражения лимфоузлов, но есть редкие случаи, когда первичные очаги обнаруживаются сразу в костном мозге. В основном же он поражается при 4 стадии лимфомы, когда опухоль покидает пределы лимфатической системы и начинает распространяться на внелимфатические органы и ткани.

Причины возникновения рака костного мозга

Чаще всего причинами развития так называемого рака костного мозга являются мутации в гемопоэтических стволовых клетках. Следует отметить, что мутации в человеческом организме возникают каждую секунду, но в норме есть много механизмов, которые исправляют ошибки, либо уничтожают поврежденные клетки. При раке эти механизмы нарушаются и злокачественно трансформированные клетки начинают активно делиться, колонизируя собою костный мозг и вытесняя здоровые клетки.

Чтобы развился рак, нужны особые обстоятельства, например, повторные мутации в уже мутировавших клетках, или нарушения иммунной защиты, которая вовремя не распознает патологию и пропускает ее.

Кто входит в группу риска

Лица, ближайшие кровные родственники которых страдали миеломой, лейкозом или лимфомой.
Больные первичными и вторичными иммунодефицитами.
Лица, подвергавшиеся воздействию ионизирующего излучения (проходившие лучевую терапию, ликвидаторы последствий катастрофы на ЧАЭС) или химических канцерогенов.
Лица, принимавшие или принимающие лекарственную противоопухолевую терапию.
Наличие предрасполагающих заболеваний — мононуклеоз, моноклональная гаммапатия.

Симптомы рака костного мозга

Симптомы рака костного мозга определяются видом опухоли и ее патогенезом. Например, для миеломы характерны боли в костях. Сначала они носят мигрирующий характер и усиливаются при движении. Со временем симптоматика нарастает, боль становится нестерпимой и даже может полностью обездвижить больного.

Помимо этого, развиваются следующие проявления:

Из-за расплавления костной ткани в крови повышается уровень кальция, что приводит к развитию симптомов интоксикации, тошноты и рвоты, нарушения сознания вплоть до комы.
Поражение почек.
Синдром гипервязкости крови: кровотечения, нарушение зрения и сознания.
Неврологические проявления: парезы, параличи, онемение, боль. Развиваются при поражении позвонков и сдавлении корешков спинномозговых нервов.

Симптомы лейкозов в основном связаны с вытеснением опухолевыми клетками нормальных ростков кроветворения, что приводит к развитию анемии, глубоким иммунодефицитам и кровотечениям. При развитии нейролейкемии наблюдаются менингиальные симптомы: головная боль, тошнота и рвота, ригидность затылочных мышц. На поздних стадиях наблюдается увеличение лимфатических узлов, селезенки и печени.

Диагностика

Для диагностики рака костного мозга требуется комплексный подход. Первым моментом является сбор анамнеза с оценкой имеющихся жалоб и проведением физикального осмотра. Далее пациент направляется на обследование. Заподозрить миелому можно на основании рентгенограммы костей, лейкозов — по общему анализу крови.

Для подтверждения диагноза требуется морфологическое исследование опухолевого субстрата. С этой целью проводят биопсию или пункцию костного мозга. Помимо этого, проводят дополнительные тесты, направленные на уточнение молекулярно-генетического профиля рака. Это необходимо для определения тактики лечения и выбора оптимального метода химиотерапии.

Лечение

В подавляющем большинстве случаев так называемый рак костного мозга является системным заболеванием с большим объемом опухолевой массы, распространенной по всему организму. Поэтому для радикального лечения требуется системное воздействие на организм, что достигается с помощью химиотерапии, иммунотерапии и таргетной терапии.

Схема лечения будет определяться видом рака. Например, при лейкозах терапию проводят в несколько стадий:

Индукция ремиссии. На этом этапе преследуется цель уничтожить как можно больше раковых клеток, поэтому используются мощные многокомпонентные схемы химиотерапии. При этом на организм оказывается токсическое действие с двух сторон — непосредственное воздействие химиотерапевтических препаратов плюс воздействие продуктов распада опухоли.
Консолидация ремиссии. Индукционные препараты, какими мощными они бы не были, не могут за один курс уничтожить все раковые клетки, потому что часть из них находится в неактивном состоянии и «просыпается» по истечении какого-то времени, давая второе начало опухоли. Чтобы их уничтожить, проводится консолидационная терапия.
Реиндукция ремиссии. Это повторение курса индукционной терапии с целью максимально полного уничтожения оставшихся раковых клеток.
Поддерживающая терапия. Это последний этап. Его цель — уничтожение оставшихся злокачественных клеток. Для этого назначаются длительные курсы цитостатических препаратов в низких дозах.

При высокозлокачественных формах рака костного мозга (миеломы, агрессивные формы лейкозов, рецидивы заболевания) проводят мощную высокодозную химиотерапию, которая позволяет преодолеть резистентность опухоли. Однако она оказывает мощный уничтожительный эффект на костный мозг, оставляя больного фактически без кроветворения. Чтобы преодолеть это осложнение, проводят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, которые в последующем послужат основой для восстановления кроветворения.

Стволовые клетки могут забираться у самого пациента на этапе консолидации ремиссии, или от донора. В последнем случае новый клон лейкоцитов будет оказывать противоопухолевое действие на возможные оставшиеся раковые клетки. Таким образом, лечебный эффект будет усиливаться. Однако аллогенные трансплантации могут приводить к развитию такого грозного осложнения, как реакция трансплантат против хозяина, которая в тяжелых случаях может привести к гибели реципиента.

Аллогенные трансплантации показаны далеко не всем пациентам. Их рекомендуют делать, например, при лечении миеломы. Некоторым таким пациентам показана двойная или тандемная трансплантация, при которой проводится две пересадки стволовых клеток.

Особенности болезни у беременных и пожилых

Рак костного мозга более неблагоприятно протекает у пожилых людей. Это связано с наличием сопутствующей патологии и наличием ограничений при применении высокодозной химиотерапии, которая потенциально могла бы привести к стойкой ремиссии. Например, при миеломе пациентам старше 65 лет двойная трансплантация стволовых клеток не проводится ввиду высоких рисков летальности.

Что касается беременности, то рекомендуется использовать надежную контрацепцию минимум в течение 2-х лет после достижения ремиссии. Если заболевание было впервые диагностировано на фоне беременности, то тактика выбирается индивидуально с учетом срока гестации и вида опухоли. Пациенткам в первом триместре беременности рекомендуется прерывание и незамедлительное начало химиотерапии. При вялотекущих формах лейкоза возможна выжидательная тактика. Начиная со второго триместра беременности, есть возможность проведения химиотерапевтического лечения препаратами, не оказывающими негативного влияния на плод. За несколько недель до родов терапию приостанавливают, чтобы костный мозг успел восстановиться. Метод родоразрешения избирается исходя из акушерской ситуации.

Если рак костного мозга диагностирован в конце третьего триместра, возможен вариант досрочного родоразрешения с последующим назначением полноценного курса химиотерапии.

Осложнения

При прогрессировании заболевания и неэффективности терапии происходит тотальное замещение костного мозга раковыми клетками. Это радикально угнетает кроветворение и приводит к тяжелым анемиям, иммунодефицитам, тромбоцитопениям с развитием кровотечений. Также для многих видов лейкозов и миеломы характерно нарастание болевого синдрома, который требует применения наркотических анальгетиков.

Рецидив

Вероятность развития рецидива зависит от вида рака. Например, большинство форм острого лейкоза хорошо поддаются терапии и дают высокую вероятность полного излечения. Хронические лейкозы склонны к медленному течению, но очень сложно поддаются излечению. Миелома также относится к неизлечимым формам рака костного мозга. Время до рецидива при применении стандартной терапии составляет около 29 месяцев, а при тандемной трансплантации — около 42 месяцев.

При развитии рецидива тактика лечения определяется в зависимости от периода безрецидивной выживаемости. Как правило, если прошло более 6-12 месяцев, можно использовать схемы химиотерапии первой линии. При меньших сроках тактику меняют и назначают препараты второй и последующих линий терапии, к которым рак еще не выработал устойчивость.

Прогноз и профилактика рака костного мозга

Прогноз при раке костного мозга определяется видом опухоли. Например, при острых лейкозах пятилетняя безрецидивная выживаемость колеблется в пределах 80%. При этом, чем больше времени прошло от начала ремиссии, тем вероятнее, что болезнь отступила полностью. Но в любой момент может развиться рецидив — возврат заболевания, который потребует повторного лечения. У некоторых больных таких рецидивов может быть несколько, при этом с каждым разом добиться ремиссии сложнее, но это не значит, что невозможно. У ряда пациентов даже после нескольких рецидивов можно добиться выздоровления.

Что касается хронических лейкозов, то они очень сложно поддаются излечению, но протекают длительное время с периодами обострения и затухания. Учитывая то, что в большинстве случаев они развиваются у людей старшего возраста, радикальное лечение может быть противопоказано ввиду наличия сопутствующей патологии. В этих случаях назначают поддерживающую терапию.

Миелома также относится к неизлечимым патологиям. Даже при успешном ответе на двойную пересадку стволовых клеток вероятность развития рецидива в ближайшие 3-4 года остается очень высокой.

Методов профилактики рака костного мозга на сегодняшний день нет. Единственное что можно рекомендовать, это защиту от воздействия канцерогенных факторов и по возможности предотвращение развития приобретенных иммунодефицитов. Пациентам, находящимся в группе риска, необходимо не пренебрегать ежегодной диспансеризацией.

Читайте также: