Комбинированная психофармакотерапия - принципы, возможности
Добавил пользователь Евгений Кузнецов Обновлено: 05.11.2024
ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Астрахань, Россия;
ГБУЗ Астраханской области «Областная клиническая психиатрическая больница», Астрахань, Россия
ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Астрахань, Россия
Безопасность фармакотерапии: клинико-фармакологический подход
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10): 127‑133
Назначение психотропных лекарственных препаратов требует тщательной оценки не только эффективности фармакотерапии, но и ее безопасности, которая является важнейшей составляющей рационального лечения больных с психическими расстройствами. Большинство неблагоприятных лекарственных реакций являются прогнозируемыми и соответственно предотвратимыми. Задача по профилактике развития нежелательных побочных реакций решаема благодаря междисциплинарному подходу, при котором навыки и методы клинической фармакологии могут использоваться в психиатрии. В данном обзоре литературы освещены современные возможности осуществления мониторинга безопасности психофармакотерапии.
Фармакотерапия — ведущий метод лечения психических заболеваний, в основе которого лежат научные знания и методологические подходы психиатрии, доказательной медицины и клинической фармакологии. Неотъемлемой характеристикой лекарственной терапии является ее рациональность. Однако для осуществления рационального лечения необходимо в каждом конкретном случае проводить тщательный контроль эффективности и безопасности фармакотерапии. Практикующие врачи имеют представление о мониторинге эффективности назначенного лечения, опираясь на критерии улучшения состояния пациента, сроки развития его положительной динамики, результаты специализированных тестов, лабораторные и инструментальные параметры. Однако практические навыки контроля безопасности психофармакотерапии не всегда соответствуют надлежащему научному уровню и ограничиваются представлениями о нежелательных побочных эффектах и способах их коррекции.
Сложность сложившейся ситуации, с нашей точки зрения, заключается в том, что психофармакотерапия имеет ряд особенностей, связанных с фармакологией самих психотропных препаратов. При этом обеспечение безопасности лекарственного лечения возложено на плечи клинического фармаколога, основная задача которого — помощь лечащему врачу в реализации мониторинга безопасности фармакотерапии. По мнению некоторых исследователей [1], требуется повышение безопасности лечения, которому может способствовать оптимизация фармакотерапии, основанная на клинико-фармакологических принципах.
Распространенность нежелательных побочных эффектов при назначении психотропных препаратов остается на довольно высоком уровне. Причем частота их развития при назначении типичных и атипичных антипсихотических средств в некоторых исследованиях была сопоставимой [2, 3].
Определенный вклад в общую безопасность фармакотерапии в психиатрических учреждениях вносит наличие в формулярных перечнях довольно большого количества лекарственных препаратов, имеющих узкий терапевтический диапазон. Поэтому разница между минимальной дозой, которая оказывает эффект, и дозой, при которой развивается токсическое действие препарата, невелика.
Решение проблемы безопасности психофармакотерапии видится в клинико-фармакологическом подходе, при котором соответствующая роль, как было сказано, отводится клиническому фармакологу. Общие клинико-фармакологические подходы универсальны и применимы к психиатрии. С законодательной точки зрения врач — клинический фармаколог несет существенный груз ответственности за безопасность лекарственной терапии в психиатрических учреждениях. Назначение комбинированной терапии пятью лекарственными препаратами и более одновременно или более чем десятью в течение одного месяца носит название полипрагмазии, при которой увеличивается вероятность развития нежелательных побочных эффектов. Основной функцией врача — клинического фармаколога по обеспечению безопасности фармакотерапии является выявление серьезных и непредвиденных нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением лекарственных препаратов, а также обоснование необходимости назначения препаратов с ожидаемым риском развития побочных эффектов, с одной стороны, и профилактика развития неблагоприятных лекарственных реакций — с другой.
Цель данного обзора — сосредоточение внимания практикующих врачей, в частности психиатров, на возможностях осуществления мониторинга безопасности психофармакотерапии.
Несмотря на то что большинство мер по прогнозированию и предотвращению нежелательных побочных реакций являются по своей сути общемедицинскими, подходы к их осуществлению можно назвать клинико-фармакологическими. Использование возможностей клинической фармакологии в психиатрии, несомненно, имеет свои особенности, но стремление сделать фармакотерапию пациентов не только более эффективной, но и более безопасной видится нами крайне важной и актуальной задачей.
Одним из основных инструментов мониторинга безопасности лечения пациентов психиатрического профиля является общеклинический подход, позволяющий по состоянию пациента судить о наличии или отсутствии побочного действия лекарственных препаратов. Для этого могут быть использованы как инструментальные методы исследования, так и лабораторные. Например, инструментальным контролем безопасности психофармакотерапии является измерение артериального давления при назначении или смене дозового режима нейролептической терапии [4]. Другим характерным примером для психиатрической практики является проведение электрокардиографии у пациентов с риском лекарственно-обусловленного удлинения интервала QT, сопряженного с развитием «пируэтной« тахикардии. Указанный побочный эффект характерен для некоторых нейролептиков, ведущая роль среди которых отводится тиоридазину [5, 6], а также некоторым антидепрессантам, таким как имипрамин, дезипрамин [7]. По данным некоторых исследователей, в популяции пациентов с психическими расстройствами отмечается преобладание смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, что может быть связано с применением психотропной терапии и ее кардиотоксическим действием [8]. По другим данным, жизнеугрожающие аритмии могут быть обусловлены назначением нескольких психотропных препаратов [9, 10].
С целью мониторинга безопасности применения психотропных препаратов, обладающих проаритмогенными свойствами, рекомендуют проведение электрокардиографии, определение электролитов крови (калия), выявление синдрома врожденного интервала QT и комбинаций препаратов, способных усилить изучаемый риск. Клинико-фармакологический подход подразумевает прежде всего профилактику риска развития «пируэтной» тахикардии за счет аудита лекарственных назначений. Одним из способов подобного контроля является использование специальных баз данных, консолидирующих информацию о лекарственных препаратах, способных удлинять интервал QT [11, 12]. Следует отметить, что данные базы имеют всю необходимую доказательную основу и полный перечень ссылок на литературные источники [13].
Лабораторная диагностика неблагоприятных лекарственных реакций и возможности их профилактики при применении лекарственной терапии для лечения пациентов с психическими расстройствами также является важнейшим аспектом безопасности фармакотерапии. Например, при назначении антипсихотического препарата клозапин существует риск развития угнетения ростков кроветворения [14]. С целью профилактики данного состояния рекомендовано проведение общего анализа крови 1 раз в неделю в первые месяцы лечения этим препаратом. К лабораторному контролю можно также отнести определение уровня пролактина в сыворотке крови с целью диагностики синдрома гиперпролактинемии, риск возникновения которого во многом зависит от аффинности антипсихотических препаратов к дофаминергическим рецепторам [15—17]. Следует упомянуть и определение уровня гормонов щитовидной железы в связи с возможными их нарушениями на фоне психофармакотерапии [18].
Обсуждая инструментальные и лабораторные методы мониторинга безопасности лекарственной терапии пациентов психиатрического профиля, не стоит забывать об измерении массы тела, увеличение которой может быть сопряжено с применением психотропных препаратов [19—21].
Невозможно представить осуществление мониторинга безопасности фармакотерапии с точки зрения клинической фармакологии возможным без оценки функции элиминирующих органов. Клинически значимым является изучение функции почек и печени, так как именно эти органы принимают максимальное участие в выведении лекарственных препаратов. Очевидно, что нарушение функционирования элиминирующих органов будет приводить к повышению концентрации лекарственных препаратов в сыворотке крови и возникновению побочных эффектов. Своевременно выявленные нарушения могут способствовать корректировке дозового режима и профилактике развития лекарственных реакций.
С позиций клинической фармакологии элиминирующую функцию почек можно оценить по клиренсу эндогенного креатинина. Данный показатель характеризует скорость клубочковой фильтрации, которая может быть рассчитана по формулам Cockcroft—Gault [22], MDRD [23] или CKD-EPI [24]. Лекарственные препараты, используемые в психиатрической практике, выведение которых осуществляется благодаря мочевыделительной системе, как правило, содержат в инструкциях к применению алгоритмы дозового режима в случае хронической болезни почек и других причин, снижающих скорость клубочковой фильтрации.
Если психотропные препараты метаболизируются и выводятся с участием печени, целесообразным является мониторирование ее функционального состояния. Заболевания печени могут тормозить процессы биотрансформации психотропных препаратов, что приведет к увеличению их сывороточной концентрации, возникновению неблагоприятных лекарственных реакций. Определенную роль в оценке состояния печени как элиминирующего органа могут сыграть лабораторные показатели: билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза.
Не менее важным аспектом контроля безопасности психофармакотерапии является обоснованность комбинированного лечения. Современные клинические рекомендации, а также сопутствующая патология диктуют практикующему врачу необходимость применения нескольких лекарственных препаратов, что связано со стремлением повысить эффективность фармакотерапии: вылечить сопутствующие заболевания, купировать дополнительную симптоматику, ускорить достижение клинического эффекта. Однако при назначении комбинированной терапии вопросы ее безопасности, к сожалению, остаются открытыми. Полипрагмазия является важнейшим фактором риска нежелательных побочных эффектов [31]. Известно, что риск развития неблагоприятных лекарственных реакций зависит от количества назначенных препаратов, но и сами комбинации, применяемые в психиатрии, не всегда являются рациональными [32—34]. Некоторыми исследователями допускается связь между смертностью пациентов с психическими расстройствами и полипрагмазией [35—37].
В свете безопасности психофармакотерапии также следует упомянуть о термине, который встречается в зарубежной научной литературе — антипсихотическая полипрагмазия (antipsychotic polypharmacy), или политерапия [38, 39]. При вынужденной политерапии не всегда осуществляется мониторинг безопасности [40—42]. Ряд авторов [43—45] отмечают повышенный риск побочных эффектов при комбинированной антипсихотической терапии в отличие от монотерапии одним антипсихотиком. Риск подобного подхода видится не столько в самой комбинированной терапии, сколько в недостаточной рациональности подобных назначений: несоблюдение дозового режима, отсутствие учета хлорпромазиновых эквивалентов, разрыв между современными клиническими руководствами и рутинной клинической практикой [46].
Рациональная психофармакотерапия не может обойтись без учета категорий пациентов. Среди таковых можно выделить следующие группы, требующие особого мониторирования безопасности лечения: беременные и лактирующие женщины, дети, пожилые пациенты. Несомненно, каждая из перечисленных групп имеет свои особенности. При назначении психотропных препаратов беременной женщине психиатр должен обратить внимание на то, что почти все антипсихотические препараты и антидепрессанты относятся к категории безопасности C, разработанной Администрацией по контролю пищевых продуктов и лекарств (FDA) США. Эта категория подразумевает наличие данных о негативном воздействии на плод при клинических испытаниях на животных и невозможность исключения такого риска у человека. Анксиолитики относятся к категориям D и X, что подразумевает наличие доказательств риска и информацию о нарушении развития плода [53]. Поэтому назначение психотропных препаратов беременным женщинам с психическими расстройствами должно осуществляться специалистом с тщательной оценкой всех возможных последствий для плода, в минимально эффективной дозе, на максимально короткий период и с преобладанием пользы над возможным риском [54].
Сказанное выше в полной мере можно отнести и к психофармакотерапии в период грудного вскармливания. Риск побочного действия лекарственного препарата на ребенка должен быть оценен с позиций фармакокинетических свойств лекарства, т. е. способности проникать в грудное молоко, а также негативных последствий прерывания грудного вскармливания. С позиций клинической фармакологии оптимальными будут учет всех вышеперечисленных факторов, индивидуальный подход, а также тщательный мониторинг потенциальных побочных эффектов у ребенка и матери [55].
Вопросами применения психотропных препаратов у детей занимается детская психиатрия. Тем не менее безопасность психофармакотерапии в детском возрасте, с одной стороны, подчинена всем аспектам клинической фармакологии, а с другой — имеет свои особенности, связанные с функционированием детского организма [56, 57]. Рациональное применение психотропных препаратов у данной категории больных должно осуществляться в соответствии со следующими принципами: назначение разрешенных к применению в детской практике лекарственных препаратов, минимизация назначений, тщательный подбор дозового режима, избегание полипрагмазии, учет потенциальных межлекарственных взаимодействий в случае назначения нескольких препаратов, мониторирование состояния пациента с целью выявления ранних признаков побочного действия лекарств, участие по возможности в рационализации психофармакотерапии других специалистов — педиатров и клинических фармакологов.
Пожилой возраст также является фактором риска развития неблагоприятных лекарственных реакций, в том числе при проведении психофармакотерапии, и имеет свои особенности. Одной из причин необходимости проведения мониторинга безопасности лечения является мультиморбидность и, как ее следствие, полипрагмазия. По мнению некоторых авторов, сочетание соматической и психической патологии способно осложнить проведение психофармакотерапии [58], а некоторые особенности пожилого организма могут повлиять как на фармакодинамику применяемых лекарственных препаратов (снижение количества рецепторов, уменьшение содержания ацетилхолина), так и на их фармакокинетику (повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, снижение скорости клубочковой фильтрации) [59, 60].
Особое место в безопасности фармакотерапии психотропными препаратами отводится возможной антихолинергической нагрузке, сопряженной с выраженными когнитивными нарушениями [61, 62] и соматической патологией, протекающей с нарушениями мочеиспускания, запорами, кишечной непроходимостью, расстройствами зрения [63]. К причинам, вызывающим подобные нарушения, можно отнести, с одной стороны, вышеупомянутые особенности ацетилхолина у пациентов пожилого возраста и выраженные антихолинергические свойства у большинства психотропных препаратов — с другой. Соответственно риск подобных побочных эффектов повышается при назначении нескольких препаратов с антихолинергическим потенциалом. Идеальным клинико-фармакологическим подходом к решению данной проблемы был бы вышеупомянутый терапевтический лекарственный мониторинг, однако в силу высокой экономической стоимости данной методики представляется перспективным предупреждение развития антихолинергических побочных эффектов методом раннего аудита лекарственных назначений. Данный аудит должен осуществляться с использованием специализированных шкал антихолинергической нагрузки. Он является не только экономически более выгодным, но и более доступным и простым в использовании для практикующих врачей [64—66]. Данные шкалы основаны на перечне лекарственных препаратов, которым присваивается определенный балл, связанный с риском антихолинергического воздействия. Используя подобный подход, можно избежать нерациональных назначений пожилым пациентам и повысить безопасность фармакотерапии [67].
Кроме вышеперечисленного, с целью повышения безопасности лекарственной терапии пожилых пациентов с психическими расстройствами можно использовать перечни лекарственных препаратов, применение которых у пожилых сопровождается повышением риска развития побочных реакций. В частности, критерии Бирса (Американское геронтологическое общество) [68] и STOPP/START критерии (Европейская группа специалистов в области гериатрии SENATOR) [69] содержат разделы, посвященные препаратам с психотропными свойствами, и могут быть использованы специалистами в сфере психиатрической гериатрии.
В заключение нельзя не упомянуть еще об одном методе повышения безопасности психофармакотерапии, основанном на персонализированном подходе с использованием прежде всего фармакогенетики. Достижения современной медицины способны выявить генетические факторы, влияющие на фармакологический ответ. В современной научной литературе имеется довольно большое количество работ, посвященных фармакогенетике психотропных препаратов. Этот раздел клинической фармакологии может оказать помощь в выявлении генетической предрасположенности либо к неэффективности психофармакотерапии определенными препаратами, либо к усиленному ответу на лекарственную терапию, назначенную в адекватных дозах, но проявляющуюся выраженными побочными эффектами [70]. Очевидно, что проведение фармакогенетических исследований в области психофармакотерапии поможет не только заблаговременно выявить определенные группы риска, но и значительно индивидуализировать фармакотерапию для каждого отдельно взятого пациента [71]. Использование фармакогенетического тестирования как основного метода персонализированной медицины может значительно повысить не только эффективность, но и безопасность лечения.
Резюмируя изложенные выше положения, следует еще раз подчеркнуть, что большинства побочных эффектов психофармакотерапии можно избежать, если своевременно выявить риски их возникновения. Для решения этой задачи целесообразно применение междисциплинарного подхода, при котором могут с успехом применяться в психиатрии навыки и методы клинической фармакологии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Как цитировать:
Комбинированная психофармакотерапия - современная концепция
"Состояние каждого больного имеет множество особенностей, и поэтому действие самого совершенного психотропного средства, применяемого при лечении конкретных больных, всегда в каких-либо аспектах будет не полностью соответствовать их состоянию и клинической картине заболевания"
Г. Г. Незнамов
НИИ фармакологии РАМН
Комплексное применение психотропных препаратов является характерной особенностью современной фармакотерапии психически больных.
Практический интерес к комбинированной психофармакологической терапии начал формироваться в конце 1950 — начале 1960 годов, когда стало очевидно, что существует определенный предел эффективности появившихся к тому времени первых психотропных препаратов в лечении психозов и депрессий. Развитие идей полифармакотерапии происходило в условиях постоянного противоборства двух основных тенденций: одной из них доказывались достаточно высокие результаты монотерапии и подчеркивалась потенциальная опасность комбинированного применения психотропных препаратов, другой — обосновывались перспективы и приобретался практический опыт комплексного лечения [3, 17]. Следует отметить, что противоречивость представлений о возможностях, преимуществах и ограничениях комбинированной психофармакологической терапии сохраняется до настоящего времени. В значительной мере она связана с очевидной недостаточностью и методической сложностью адекватных сравнительных клинико-фармакологических исследований [10, 17, 18 ] при огромном числе эмпирически ориентированных работ, констатирующих фактические данные о терапевтической эффективности и побочных эффектах сочетаний различных препаратов.
Современное концептуальное обоснование целесообразности применения комбинированной психофармакотерапии базируется на следующих важнейших положениях:
Несмотря на приведенное обоснование практической значимости комбинированной психофармакотерапии, следует указать, что ее применению у каждого конкретного больного предшествует сложная проблема детальной оценки и анализа возможных индивидуально ориентированных преимуществ и недостатков (табл. 2).
В процессе проведенных нами клинико-фармакологических исследований взаимодействия разных групп психофармакологических препаратов выявлены базисные закономерности формирования их психотропнык эффектов, важные для анализа результирующего действия комплексной терапии [10, 11]. Установлено, что основные эффекты психотропных средств выявляют различия по скорости проявления. Быстрый компонент действия препаратов, по направленности депримирующий (затормаживающий) или стимулирующий, является с клинических позиций неспецифическим и во многом соответствует "собственно психотропному" и "общему антипсихотическому действию" (Г. Я. Авруцкий, А. А. Недува) [1], выделяемым ф. Б. Березиным "быстро возникающим эффектам" [4] или Р. Я. Бовиным — "быстрому непосредственному действию" [14]. Влияние этого компонента адресовано прежде всего к наиболее общим неспецифическим проявлениям психических нарушений (тревога, повышенная раздражительность, аффективная лабильность, нарушения сна). Медленный компонент по клиническому содержанию соответствует "избирательному антипсихотическому действию" препаратов [1]. Он проявляется в ретардированных изменениях специфических показателей депрессивных, галлюцинаторно-бредовых и интеллектуально-мнестических расстройств. В спектре действия психотропных препаратов разных групп представлены различные сочетания быстрых и медленных компонентов (рис. 1). Детальный математический анализ этих соотношений подтверждает данные [4 ] о независимом характере быстрых и медленных психотропных эффектов даже при их сочетании в действии одного препарата [11] , что соответствует результатам экспериментальных работ о разных механизмах их реализации.
Исследования взаимодействия основных групп психофармакологических препаратов (транквилизаторов, психостимуляторов, антидепрессантов, нейролептиков), применяемых в терапевтических дозах, установили, что изменения психотропных эффектов происходит прежде всего в диапазоне неспецифического быстрого компонента действия сочетаемых препаратов. При этом, как показано на примере взаимодействия транквилизаторов с психостимуляторами (PS), антидепрессантами (AD) и нейролептиками (NL) (рис. 2)*, в зависимости от индивидуальных свойств комбинируемых средств (спектра, на- правленности и выраженности эффектов) отмечаются соответствующие проявления синергизма или антагонизма в отношении составляющих быстрый компонент эффектов препаратов [10, 19]. Исключением является потенцирующее влияние транквилизаторов на специфический антипсихотический эффект нейролептиков.
Для усиления медленного, специфического компонента действия психотропных средств, в частности антидепрессивного и антипсихотического, также используются подходы, ориентированные на механизмы взаимодействия препаратов. В основном они включают применение полинейролепсии и политимолепсии, то есть комплекса препаратов (нейролептиков или антидепрессантов), обладающих сходными эффектами, но имеющих разные механизмы их реализации [1,5 ].
Несомненно, приведенные закономерности формирования интегративного психотропного действия сочетаний основных групп препаратов представляют собой в значительной мере обобщенную схему и не охватывают всех возможных практически значимых комбинаций психотропных средств.
Оценивая потенциальные возможности разработки комплексных методов терапии на основе современных представлений о механизмах взаимодействия лекарственных веществ, следует указать, что поиск рациональных лечебных комбинаций является в настоящее время необходимым и выгодным дополнением к разработке новых препаратов [8 ]. В то же время успехи экспериментальной фармакологии привели к созданию новых препаратов со сложным комплексом эффектов, таких как сульпирид (обладающий нейролептическими, антидепрессивными и стимулирующими свойствами), альпразолам, производимый фирмой AWD под названием кассадан (с анксиолитической и антидепрессивной активностью). Успешное внедрение в мировую лечебную практику указанных препаратов, являющихся своеобразной альтернативой комбинированной терапии, подтверждает важное значение комплексного воздействия при лечении больных с психической патологией.
* В данной работе не анализируются побочные эффекты комплексной терапии, которым посвящена необозримая литература
ЛИТЕРАТУРА
1. Авруцкий Г. Я., Недува А. Я. Лечение психически больных. — М. : Медицина, 1981. — 496 с.
2. Александровский Ю. А., Тарнавский Ю. Б., Незнамов Г. Г. и др. Клинико-фармакологическая характеристика терапии транквилизаторами и другими психотропными средствами // Фармакол. и токсикол. — 1982, N 3.—С. 36—41.
3. Амбрумова А. Г., Недува С. III. Терапия больных шизофренией комбинациями психотропных средств (методическое письмо). — М. : МЗ СССР, 1973.—28 с.
4. Березин Д. В. Некоторые аспекты оценки действия психотропных средств // Пограничные состояния в психиатрии. — М., 1977. — С. 69 - 76.
5. Бовин Р. Я., Аксенова И. О. Затяжные депрессивные состояния. — Л. : Медицина, 1982. — 192 с.
6. Закусов В. В., Комиссаров И. В., Синюхин В. Н. Общая фармакология // Клиническая фармакология / Под ред. В. В. Закусова. — М. : Медицина, 1978. —С. 22—63.
7. Крыжановский Г. Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. Генераторные механизмы нейропатологических синдромов. — М. :Медицина, 1980. — 360 с.
8. Лакин К. М., Крылов Ю. Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. — М.: Медицина, 1981.—241 с.
9. Максимович Я. Б. , Гайденко А. И. Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств. — Киев: 3доров'я, 1988.-144 с.
10. Незнамов Г. Г. Взаимодействие транквилизаторов и других психофармакологических препаратов / А. В. Валъдман, Ю. А. Александровский. Психофармакотерапия невротических расстройств. — М. : Медицина, 1987, гл. 8.—С.252— 268.
11. Незнамов Г. Г. , Сбытов Ю. Г. Клинико-математический анализ быстрого и медленного компонентов действия психотропных препаратов у больных с невротическими и неврозоподобными расстройствами // Пограничные нервно-психические расстройства. — Ставрополь. — 1989. —С. 46—58.
12. Равкин И. Г. Принципы и тактика лечения шизофрении психотропными средствами // Шизофрения (клиника, патогенез, лечение).—М., 1968.—С. 385—390.
13. Смулевич А. Б. и др. Ипохондрия и соматоформные расстройства / Под ред. А. Б. Смулевича. — М. : Логос, 1992. — 176 с.
14. Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных / Под ред. Р. Я. Бовина, Г. Е. Кюне. — М. : Медицина, 1989. — 288 с.
15. Хвиливицкий Т. Я. О целесообразности применения комбинированных методов лечения // Шизофрения. Труды IV Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров. — М., 1965. — Т. 4, вып. 2. — С. 275 - 283.
16. Flugel F. Typische Indikations fur die kombinierte Farmakotherapie psychischer Storungen // Probleme der pharmakopsychiatrischen Kombinations und Langzeit behandlung. — Rothenburges Gesprach 1965, — Karger — Basel- New York, 1966, S. 3-8.
17. Kuzland A. A., Hanlon T. E. The use of psychotropic drug combinations. — Comments and observations // Pharmacopsych. Neuro — Psychopharmacol. — 1971. — Vol. 4. — P. 297-302.
18. Linden М., Schussler G. Low dosage antidepressant treatment in private psychiatric practice — A replication study // Pharmacopsychiatry. — 1985. — Vol. 18, N 1.—P. 44 —45.
19. Moller H. J., Kissing W., Kuk Н. J. Kann die zusalzliche Gabe von Haloperidol die Wirksarnkeit von Antidepressiva verbessern ? Ergebnisse einer Doppelblindstudie uber Chlorimipramin //Forsch. Biol. Psychiat. Z. Kongr. Dtsch. Ges. biol. Psychiat., Dusseldorf, 23 — 25 Sept., 1982. — Berlin e. a., 1984. — S. 295— 297.
Комбинированная психофармакотерапия - принципы, возможности
Комбинация различных психотропных препаратов или комбинация психотропных препаратов с другими видами терапии представлена на рисунке ниже.
Важно: При комбинированной психофармакотерапии должны быть учтены все возможные взаимодействия (взаимовлияния) разных лекарственных средств!
В период острой стадии комбинация психотропных веществ разных или похожих групп веществ часто становится неизбежной:
• Латентность эффекта антидепрессантов при острой суицидальности, беспокойстве, нарушениях сна или страхах: инициальная комбинация с транквилизатором группы бензодиазепинов или нейролептиком слабого действия
• Инициальная фаза психозов: сочетание сильнодействующего нейролептика и нейролептика слабого действия
• Шизоаффективные психозы - «двухуровневая терапия»: комбинация нейролептиков и антидепрессантов.
Информацию о «десяти заповедях» правильного обращения с психотропными веществами см. ниже.
Важно: Психофармакотерапия часто является предпосылкой и фундаментом для психотерапии и социотерапии.
Рекомендации по правильному обращению с психотропными веществами:
1. Назначение психотропных препаратов должно осуществляться только при наличии четких показаний (заболевания), при условии тщательного обследования и постановки диагноза.
2. Необходимо собрать анамнез зависимости от медикаментов (предшествующее лечение?).
3. Выбор психотропного препарата зависит от профиля действия с учетом побочных эффектов и возможного взаимодействия с другими препаратами.
4. Дозировка, как правило, постепенно увеличивающаяся и индивидуальная. При подборе дозировки следует учитывать возраст пациента. Исключить назначение более высоких доз в период острого эпизода.
5. Избегать долгосрочной комбинации нескольких психотропных препаратов.
6. Четкое объяснение и информирование пациента о действии и возможных нежелательных эффектах препаратов, а также их взаимодействиях с другими веществами, особенно с алкоголем.
7. При назначении снотворных и транквилизаторов по возможности ограничиться минимальной, но, тем не менее, терапевтически эффективной дозой. Обратить внимание на продолжительность лечения: по возможности самое раннее снижение дозировки с переходом на дискретную дозировку (при наличии необходимости).
8. Для улучшения соответствия решающее значение имеет создание устойчивых отношений «врач-пациент». Назначение психотропных препаратов должно осуществляться лично и под регулярным контролем (подбор дозировки).
9. Психофармакотерапия является частью общего плана лечения (врачебная беседа, психотерапевтические методы, физические мероприятия).
10. При длительном медикаментозном лечении должна проводиться совместная работа с врачами-специалистами. Возможные побочные эффекты длительного медикаментозного лечения (например, поздняя дискинезия) требуют особого обсуждения. Рекомендуется завести терапевтический паспорт для лития и нейролептиков пролонгированного действия. Как правило, лечение должно завершаться посредством постепенного сокращения дозировки вплоть до полной отмены препарата.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Депрессивные состояния, особенно атипичные, стертые формы, могут образовывать коморбидные связи с другими психопатологическими образованиями. Такие сочетания обычно выступают в рамках смешанных состояний в результате присоединения аффективных расстройств противоположного (маниакального) полюса. Возможно также перекрывание депрессивных симптомокомплексов с психопатологическими проявлениями других рядов. В общемедицинской сети такие коморбидные соотношения чаще всего реализуются путем присоединения (или обострения в связи с манифестацией аффективной фазы) к депрессивным обсессивно-фобических (панические атаки, ипохондрические фобии, навязчивости повторного контроля и т. д.), сомато-формных (соматовегетативные симптомокомплексы, алгии), ипохондрических (невротическая ипохондрия) расстройств, а также конверсионных (истерических) проявлений.
Значительно реже в практике врача широкого профиля встречаются депрессии с бредом. Аффективно-бредовые состояния относятся к расстройствам более тяжелых регистров и обычно лечатся в специализированных психоневрологических учреждениях.
Коморбидная психическая патология в картине депрессий в ряде случаев требует комбинированной терапии, поскольку спектр действия того или иного антидепрессанта может оказаться недостаточным для купирования всех проявлений сложного аффективного синдрома. При лечении в учреждениях общемедицинской сети наиболее приемлемыми и безопасными комбинациями психотропных средств представляются сочетания антидепрессант + анксиолитик и антидепрессант + ноотроп. Реже используется комбинация антидепрессант + анитипсихотик. Применяются преимущественно нейролептики первого ряда и среди них — атипичные нейролептики, не дающие экстрапирамидных и других тяжелых побочных эффектов.
Так, при смешанных состояниях, когда депрессия протекает с преобладанием тревоги и раздражительности (депрессивная или тревожная мания), наряду с антидепрессантами (тианептин, сертралин, пароксетин и др.) чаще всего используются транквилизаторы — производные бензодиазепина (феназепам, диазепам, хлордиазепоксид и др.), назначаемые внутрь в дозах, не превышающих средние. В этих случаях производные бензодиазепина обеспечивают сравнительно быструю редукцию тревожного и дисфорического аффекта, сопутствующих собственно депрессивному, что обеспечивает комплексное терапевтическое воздействие. При выраженном психомоторном беспокойстве показано парентеральное введение транквилизаторов (если психопатологические расстройства приобретают форму ажитированной депрессии, можно вводить ТЦА совместно с бензодиазепинами внутривенно капельно).
По данным ряда авторов [Nutt D. et al, 1997], при одновременном назначении а нти депрессанте в (СИОЗС, ТЦА) и бензодиазепинов эффективность терапии повышается в результате взаимного потенцирования психотропной активности препаратов обоих психофармакологических классов.
При депрессиях с явлениями идеаторного возбуждения (депрессия со скачкой идей) целесообразно сочетание антидепрессантов с атипичными нейролептиками (сульпирид, рисперидон, оланзапин).
Комбинированная терапия депрессий с преобладанием негативной эффективности (апатические, адинамические депрессии) предполагает сочетанное применение антидепрессантов с ноотропами, а также с атипичными нейролептиками.
Необходимость в сочетанием применении психотропных средств может возникнуть при лечении астенических депрессий. Вялость и сонливость в дневные часы нередко сочетаются при этом типе аффективных расстройств с инсомнией (трудности засыпания, поверхностный, прерывистый сон). В этих случаях наряду с препаратами активизирующего действия (СИОЗС и др.) в вечернее время можно использовать транквилизаторы, обладающие гипнотическими свойствами (бромазепам, феназепам и др.). Положительный эффект достигается также при присоединении антидепрессантов, купирующих явления астенической гиперестезии и улучшающих ночной сон: ССОЗС — тианептин (коаксил), СИОЗС — флувоксамин (феварин) и др.
Выбор препаратов при коморбидности собственно аффективных проявлений с симптомокомплексами других психопатологических рядов, в частности, с обсессивно-фобическими расстройствами (ОФР), как это показано в табл. 13, во многом определяется взаимодействием составляющих депрессивного синдрома [Дубницкая Э. Б., Андрющенко А. В., 1999б].
Таблица 13. Психофармакотерапия депрессий с обсессивно-фобическими расстройствами в соответствии с типом коморбидности
Навязчивое самообвинение, контрастные фобии, тревожные руминации
Панические атаки, ипохондрические фобии
Фобии экстракорпоральной угрозы, мизофобии, нозофобии
Вторичны по отношению к аффективным расстройствам
Первичны, аффект-доминантны (аффинитет к аффективным расстройствам — общие симптомы)
Первичны, аффект-индифферентны (независимы от аффективных расстройств — минимум общих симптомов)
Моно- или комбинированная (антидепрессант + + транквилизатор)
Комбинированная (антидепрессант + + транквилизатор или антипсихотик)
Коморбидные соотношения в этих случаях подразделяются на три типа:
При поглощающем типе обсессивно-фобические расстройства (навязчивые идеи самообвинения, фобии контрастного содержания, представляющие проекцию идей греховности,— страх убить ребенка или другого ближайшего родственника) являются составной частью гипотимии, выступают в качестве производных от депрессии, «вторичных» симптомокомплексов. Поскольку обсессивно-фобические расстройства при этом типе коморбидности полностью «поглощены» депрессией, необходимости в расширении психо-тропной активности за пределы возможностей тимоаналептиков не возникает. Лечение проводится в режиме монотерапии антидепрессантами. Собственно тимолептический (тимоаналептический) эффект обеспечивает редукцию как гипотимии, так и ОФР.
Синергичный тип коморбидности с обсессивно-фобическими расстройствами отражает присоединение к депрессии (или обострение в период очередной фазы) относительно независимых (аффект-доминантных) расстройств, обнаруживающих аффинитет к аффективным расстройствам фобий. Речь идет прежде всего об ипохондрических фобиях (панические атаки с кардио-, инсульте-, танатофобией), определяющих содержательный комплекс ипохондрических и тревожных депрессий. В соответствии с усложнением клинической картины обсессивно-фобическими расстройствами, образующими с депрессией общие симптомы, комбинированная терапия, обеспечивающая комплексный эффект (т. е. редукцию обеих составляющих синдрома), ограничивается присоединением к антидепрессантам элективного (седативного) действия транквилизаторов (алпразолам, лоразепам, феназепам и др.), как правило, эффективных при тревожных опасениях ипохондрического содержания.
При коморбидности автономного типа взаимодействие реализуется в пределах аффективных и полностью независимых от них обсессивных симптомокомплексов. Прежде всего это фобии экстракорпоральной угрозы (мизофобия; страх проникновения в организм патогенных веществ — ядов, стекла, металлической пыли и пр.; нозофобия — страх заражения опасными инфекциями, включая СПИД; агорафобия и др.). Фобии этого типа аффект-индифферентны и обнаруживают аффинитет не к аффективным расстройствам, а к навязчивостям (система защитных ритуалов при нозофобии, агорафобии и страхе проникновения патогенных веществ; навязчивости повторного контроля при мизофобии). Формирующийся таким путем сложный обсессивно-фобический комплекс не образует общих симптомов с аффективными расстройствами и соответственно резистентен к антидепрессантам. Комбинированная терапия при коморбидности этого типа предусматривает сочетание антидепрессанте в не только с транквилизаторами (парентеральное, в том числе внутривенное капельное введение диазепама; алпразолам или лоразепам), но и с антипсихотиками (сульпирид, тиаприд, хлорпротиксен, рисперидон, оланзапин и др.). Ее эффект проявляется «расщеплением» (сплиттинг) синдрома с отчетливой редукцией гипотимии и снижением аффективной заряженности ОФР.
В контексте комбинированной терапии необходимо остановиться на аффективно-бредовых состояниях. Хотя купирование таких расстройств в период наибольшей остроты проводится в большинстве случаев в психиатрическом стационаре, стертые аффект-доминантные формы лечатся в амбулаторных условиях.
Терапия аффективных расстройств, включающих депрессивный бред (паранойя совести, бред греховности, самообвинения) проводится антидепрессантами (амитриптилин, мапротилин, флуоксетин и др.) в сочетании с атипичными нейролептиками (сульпирид, тиаприд, рисполепт, оланзапин). При лечении депрессий с бредом воображения или интерпретативным бредом наряду с антидепрессантами используются традиционные антипсихотики (хлорпромазин, трифлуоперазин, галоперидол).
При совместном применении психотропных средств необходимо учитывать не только положительные клинические эффекты, но и возможность неблагоприятного фармакокинетического и фармакодина мического взаимодействия. Нежелательные эффекты (побочные, токсические) могут быть связаны с влиянием одного из препаратов на абсорбцию, выведение, метаболизм и биотрансформацию другого.
Основные принципы психофармакотерапии
Несмотря на большие успехи, достигнутые в последнее время в понимании биологических механизмов различных психопатологических состояний, вопрос о нейрохимической основе отдельных клинических проявлений по-прежнему остается неясным, и психофармакологическая терапия все еще в большой мере носит эмпирический характер. Опыт показывает, что в психофармакотерапии большое значение имеет не только свойство самого препарата, но и особенности его применения и даже отношение больного и его родственников к проводимому лечению.
Эффективность лекарственной терапии психотропными средствами определяется соответствием выбора препарата клинической картине болезни, правильностью режима его дозирования, способом введения и длительностью терапевтического курса.
Оптимально начинать подбор препаратов тогда, когда больному еще не проводилось какого бы то ни было лечения. Если же больной без эффекта лечится тем или иным средством, то желательно провести отмену терапии на 3—4 дня (если это возможно) и затем оценить его психическое состояние заново. Исключение составляют случаи субтерапевтических дозировок, когда эффект не достигается из-за неадекватных доз, повышение которых приводит к успеху. При подборе терапии необходимо учитывать прошлый опыт лечения больного, а также сведения об особенностях реакции на терапию его близких родственников. Если имеется препарат (или лекарства близкой фармакологической группы), который оказался эффективным в прошлом у больного или у членов его семьи, то рекомендуется начинать с него. Поскольку известно, что сочетание препаратов со сходным нейрохимическим влиянием приводит к усилению побочных эффектов, то более правильным при необходимости комбинированной терапии считается применение препаратов с разным механизмом действия. Лишь резистентность больного к монотерапии оправдывает применение комбинации препаратов одного класса.
Как и в любой области медицины, в психиатрии необходимо учитывать весь комплекс лекарственных средств, который принимает больной, так как их взаимное действие может привести не только к изменению характера эффектов каждого из них, но и к возникновению нежелательных последствий.
Режим дозирования психотропных препаратов зависит от фармакокинетических и фармакодинамических параметров. Основным из них является период полужизни препарата, который определяет общую схему режима дозирования. Особенности каждого пациента требуют индивидуального подхода к терапии, поэтому режим приема препарата может быть различным у разных больных и меняться в ходе лечения.
Поскольку нейрохимические механизмы мозга, определяющие мишени действия психотропных средств, обладают разной степенью инертности, скорость развития эффекта препаратов разных психофармакологических групп имеет существенные различия. Во многих случаях эффект развивается постепенно, в связи с чем частой ошибкой бывает преждевременная негативная оценка лечебного действия препарата.
Одним из наиболее сложных вопросов лекарственной терапии психических заболеваний является подбор адекватной дозы препаратов. Обычно в инструкциях по применению того или иного препарата приводятся общие сведения о так называемом терапевтическом окне, т.е. диапазоне доз, которые в большинстве случаев оказывают лечебный эффект. Но следует иметь в виду, что эти сведения основаны на усредненных данных, полученных в результате многих клинических испытаний лекарственного вещества. Поэтому в реальных условиях доза препарата подбирается индивидуально с учетом специфических реакций больного. Необходимость плавного увеличения (титрования) суточных доз определяется свойствами препаратов, в частности спектром их побочных эффектов, и проводится под контролем изменений психического и соматического состояния больного. При использовании новейших препаратов с очень хорошей переносимостью этого можно не делать (лечение можно начинать со средних терапевтических доз).
Наличие таких острых психотических состояний, как тяжелое психомоторное возбуждение или выраженные суицидальные тенденции при депрессии, оправдывает назначение больших доз или быстрое их повышение независимо от препарата. В некоторых случаях необходимость использования высоких доз возникает и у больных с пониженной чувствительностью к терапии, что, однако, не всегда дает желаемый эффект.
Часто более эффективны замена соответствующих препаратов на средства с другим механизмом действия или использование взаимного потенцирования лекарственных средств при их комбинации.
Снижение дозы препаратов при достижении устойчивого терапевтического эффекта также должно производиться постепенно, так как резкие изменения дозировок могут привести к возникновению побочных явлений и ухудшению психического состояния больного. Это явление называется синдромом отмены, который известен для психотропных средств всех фармакологических классов. На нейрохимическом уровне синдром отмены обусловливается внезапным изменением состояния нейротрансмиттерных систем, что приводит к дисбалансу их функции. Клинически он проявляется симптомами вегетативной дисфункции, акатизии, возникновением или усилением тревоги и нарушений сна. Кроме этих общих признаков синдром отмены имеет особенности, свойственные тому или иному классу препаратов. При внезапной отмене нейролептиков возможны обострения психотических симптомов, психомоторное возбуждение, а также усиление экстрапирамидальных побочных эффектов. Для синдрома отмены антидепрессантов типичны развитие инверсии аффекта, нарастание раздражительности, а также немотивированная плаксивость. При резкой отмене транквилизаторов развивается раздражительность, озлобленность, особенно выражены расстройства сна; характерно появление мучительно кошмарных ярких сновидений. Этот период терапии является для больного одним из наиболее опасных, когда требуется тщательное и регулярное наблюдение, и правильное титрование доз. Исключение составляют особенно тяжелые в терапевтическом отношении случаи, где как лечебный прием используют метод "зигзага", или "отмены". Но из-за значительного риска, которому подвергается больной при этом способе лечения, а также благодаря существенному расширению арсенала психотропных средств, метод "зигзага" в настоящее время утрачивает свою актуальность и все реже используется в повседневной практике психиатра.
Только адекватная длительность терапии может привести к развитию устойчивого терапевтического эффекта и предотвратить ранний рецидив заболевания. Во многих случаях поддерживающие дозы препаратов больной должен принимать постоянно в течение многих лет.
Читайте также: