Линезолид и тедизолид

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 21.12.2024

Антибиотикорезистентность — проблема, которая с каждым днём становится все острее. Штаммы бактерий к 20‑м годам XXI века выработали устойчивость практически ко всем существующим антибиотикам. Но все же есть препараты, которые могут быть эффективными в самых сложных случаях, когда все остальные антимикробные средства уже бессильны. Это — антибиотики резерва.

Три категории антибиотиков

Оптимизация использования противомикробных средств — ключевой приоритет глобальной стратегии борьбы с антибиотикорезистентностью. С этой целью Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) составила перечень антибиотиков, разделив их на группы в зависимости от приоритетности применения. 29 препаратов попали в категорию широкого использования — эти средства применяются в первую очередь при самых разных инфекционных болезнях. В группу наблюдения были включены антибактериальные препараты, в отношении которых существуют опасения как по поводу токсичности, так и в разрезе возможной антибиотикорезистентности. Эти средства рекомендованы в качестве первой и второй линии терапии по конкретным показаниям. Именно к этой категории отнесены макролиды (в том числе, очень широко применяющийся во время пандемии азитромицин), фторхинолоны, карбапенемы и гликопептиды [1].

И, наконец, в третью категорию попали антибиотики резерва, которые рассматриваются как крайний вариант антибиотикотерапии. Они должны быть доступны при необходимости, но их назначение возможно только в очень специфических клинических ситуациях, когда альтернативные средства потерпели неудачу или не могут быть использованы, например, при опасных для жизни инфекциях, вызванных бактериями со множественной лекарственной устойчивостью [1]. Чтобы антибиотики резервной группы сохранили эффективность, они должны быть защищены как ключевые цели национальных и международных программ здравоохранения с присущим им центральным мониторингом и отчётностью. Рассмотрим подробней препараты, которые входят в эту группу.

Азтреонам

Азтреонам — единственный разрешённый сегодня к применению бета-лактамный антибиотик группы монобактамов. Впервые выделенный из культуры Cromobacterium violaceum, сегодня он синтезируется исключительно в лабораторных условиях.

Уникальность азтреонама заключается в спектре активности, стабильности к бета-лактамазам, а также в показателях фармакокинетики и благоприятном профиле безопасности. Механизм действия, также, как и у других бета-лактамных антибиотиков, основан на способности избирательно взаимодействовать с пенициллинсвязывающим белком, ферментом транспептидазой, который участвует в завершающем этапе синтеза клеточной стенки бактерий [2].

Характерная особенность препарата — избирательная активность в отношении грамотрицательных аэробов, в том числе резистентных к цефалоспоринам и аминогликозидам. Азтреонам хорошо проникает в различные органы и ткани, плаценту, при этом даже при многократном внутривенном и внутримышечном введении не кумулируется в организме.

Основные показания к применению азетронама: инфекционные процессы любой локализации, ассоциированные с грамотрицательной аэробной инфекцией, в том числе нозокомиальные.

Азтреонам не вызывает аллергических реакций у больных с непереносимостью других бета-лактамов, прежде всего пенициллинов и цефалоспоринов, а нежелательные эффекты при его применении встречаются менее, чем в 2 % случаев [2].

Цефалоспорины 4 и 5 поколений

В подгруппу цефалоспоринов двух последних поколений входит несколько антибиотиков.

Цефепим — препарат IV поколения, активный, как и представители III поколения, в отношении грамположительных бактерий. Как цефтазидим и цефоперазон, цефепим может использоваться в лечении инфекций, ассоциированных с синегнойной палочкой. В значительной степени препарат «ускользает» от разрушения бета-лактамазами. Цефепим показан для лечения среднетяжелых и тяжёлых внебольничных и нозокомиальных инфекций, в том числе вызванных полирезистентной флорой [3].

Цефтаролина фосамил — цефалоспориновый антибиотик V поколения с активностью против метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) и других грамположительных бактерий. Заявлена не меньшая эффективность цефтаролина при осложнённых инфекциях кожи по сравнению с ванкомицином и азтреонамом [4]. Тем не менее, не исключено, что к цефтаролину может развиваться устойчивость у MRSA за счёт изменения пенициллинсвязывающих белков. Резистентные к препарату штаммы были выявлены в Европе и Азии. Наряду с этим средство сохраняет активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но она на порядок слабее, чем у других цефалоспоринов. Цефтаролину свойственна хорошая переносимость: по данным исследований, общая частота прекращения лечения из‑за побочных эффектов составила 2,7 % по сравнению с 3,7 % в группе сравнения [5].

Цефтобипрол — ещё один цефалоспорин V поколения, который назначают в первую очередь для лечения госпитальной и внебольничной пневмонии. Обладает высокой афинностью к пенициллинсвязывающему белку 2а метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus. Демонстрирует антимикробную активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных возбудителей, в том числе MRSA, коагулаза-негативных стафилококков, пневмонийного стафилококка, в том числе штаммов, резистентных к другим антибиотикам, Enterococcus faecalis. В отношении грамотрицательных патогенов цефтобипрол продемонстрировал хорошую активность in vitro, к нему чувствительны Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa и штаммы Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis [6].

Даптомицин

Липопептидный антибиотик, используемый для лечения системных и опасных для жизни инфекций, ассоциированных с грамположительными микроорганизмами, даптомицин относится к числу критически важных для медицины. Препарат имеет особый механизм действия: он встраивается в клеточную мембрану, а затем изменяет её кривизну, создавая отверстия, которые пропускают ионы. Это вызывает быструю деполяризацию, потерю мембранного потенциала и в конечном счёте гибель бактериальной клетки [7].

Основные показания даптомицина: инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия, правосторонний эндокардит, ассоциированные со S. аureus. Даптомицин активно связывается с лёгочным сурфактантом, поэтому его нельзя использовать для лечения пневмонии.

Фосфомицин

Это природный бактерицидный антибиотик широкого спектра действия группы фосфорной кислоты, структурно не относящийся к каким‑либо классам антимикробных веществ. Оказывает воздействие на размножение бактерий, ингибируя создание клеточной стенки и синтез пептидогликана. Чувствительность к антибиотику зависит от проницаемости клеточной мембраны.

Препарат сохраняет стабильность в широком интервале pH. В плазме находится в несвязанном состоянии, благодаря чему оказывает ингибирующий эффект на бактериальные агенты в течение 3–5 часов, независимо от преодоления максимальной концентрации в плазме. Для сравнения — бета-лактамные антибиотики работают не более 2 часов [9].

Спектр действия включает грамположительные и грамотрицательные бактерии и превосходит возможности антибиотиков пенициллиновой и цефалоспориновой группы. Основное показание — лечение инфекций мочевыводящих путей, иногда применяют при инфекциях предстательной железы [9].

Оксазолидиноны

Препараты этой группы, в частности, тедизолид и линезолид, совершили революцию в терапии инфекций, полирезистентных к грамположительным возбудителям, включая MRSA и ванкомицин-резистентные энтерококки. Кроме того, оксазолидиноны активны в отношении многих анаэробов.

Спектр активности линезолида в отношении грамположительных бактерий аналогичен таковому у ванкомицина, который долгое время был стандартом для лечения MRSA. Другими сопоставимыми по активности считаются гликопептидные антибиотики. Однако линезолид — единственный препарат, который можно принимать внутрь, перорально [10].

Механизм действия оксазолидионов основан на ингибировании синтеза бактериальных белков, приводящему либо к остановке роста возбудителя, либо к его гибели. Основное применение — кожные инфекции и пневмонии, хотя возможно назначение и при множестве других инфекций, включая лекарственно-устойчивый туберкулёз.

При краткосрочном использовании оксазолидиноны относительно безопасны. Применяются в любом возрасте, в том числе при заболеваниях почек [10].

Полимиксины

Группа полипептидных антибиотиков, синтезируемых аэробной спорообразующей палочкой Bacillus polymyxa. Выделены ещё в конце 40‑х годов прошлого века, сегодня используются только два препарата этого класса: полимиксин В и полимиксин Е (колистин).

Механизм действия полимиксинов основан на влиянии на цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки за счёт взаимодействия с фосфолипидами. Повреждение её структуры приводит к изменению проницаемости для внутри- и внеклеточных компонентов. Антибактериальная активность распространяется только на грамотрицательную флору, причём полимиксины зачастую остаются высокоактивными в отношении бактерий, устойчивых к большинству противомикробных средств. Приобретённая бактериальная резистентность развивается медленно, обычно связана со снижением проницаемости мембран для полимиксинов [11].

Препараты этой группы практически не всасываются при приёме внутрь. Используются в качестве антибиотиков «глубокого» резерва при лечении инфекций, вызванных некоторыми грамотрицательными микроорганизмами со множественной устойчивостью к препаратам других классов [11].

Общие побочные эффекты при инъекционном введении — нарушение функции почек, лихорадка, грибковые инфекции, анафилаксия. Внутримышечное введение может быть болезненным.

Тигециклин

Представитель нового класса антибиотиков — глицилциклинов, тигециклин имеет структурное сходство с тетрациклинами, однако, в отличие от них, способен преодолевать два основных механизма резистентности к последним. В связи с этим тигециклин обладает широким спектром антимикробной активности и высоким потенциалом эффективного использования.

Препарат оказывает бактериостатическое действие, обусловленное подавлением синтеза белка в бактериальной клетке, но против некоторых возбудителей может действовать бактерицидно. Обратимо связывается с определённым участком 30S-субъединицы рибосом, прекращая таким образом присоединение аминокислотных остатков к синтезируемой белковой цепи [12].

Спектр активности включает многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе устойчивые к другим классам антибиотиков, в том числе MRSA, а также атипичные микроорганизмы.

Основное показание к применению тигециклина — внебольничная пневмония, применяется и при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, осложнённых интраабдоминальных инфекциях, бактериемии. По данным клинических исследований, переносимость тигекциклина можно назвать удовлетворительной [12].

Линезолид и тедизолид

Линезолид является оксазолидиноновым антибиотиком, обладающим активностью в отношении следующих возбудителей:

Стафилококков Стафилококковые инфекции Стафилококки – грамположительные аэробные микроорганизмы. Staphylococcus aureus наиболее патогенный; как правило, он вызывает инфекции кожи, может вызывать пневмонию, эндокардит и остеомиелит. Прочитайте дополнительные сведения S. aureus (МРЗС) и другие штаммы, резистентные к другим классам антибиотиков

Противопоказания к назначению линезолида

Линезолид противопоказан пациентам с предшествующей аллергической реакцией на этот препарат.

Другие противопоказания включают наличие факторов риска серотонинового синдрома Серотониновый синдром Серотониновый синдром – потенциально смертельно опасное состояние в результате повышеной серотонинергическая активности центральной нервной системы, которое обычно связано с лекарственной зависимостью. Прочитайте дополнительные сведения или гипертонии Артериальная гипертензия Артериальная гипертензия – это стойкое повышение систолического артериального давления в покое (≥ 130 мм рт.ст.) и/или диастолического артериального давления (≥ 80 мм рт.ст.). Повышение АД без. Прочитайте дополнительные сведения

Серотониновый синдром

Линезолид является обратимым, неселективным ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО); ингибирование МАО вызывает увеличение уровней нейромедиатора серотонина. Таким образом, линезолид потенциально может вызывать серотониновый синдром Серотониновый синдром Серотониновый синдром – потенциально смертельно опасное состояние в результате повышеной серотонинергическая активности центральной нервной системы, которое обычно связано с лекарственной зависимостью. Прочитайте дополнительные сведения (гиперсеротонинергическое состояние, характеризующееся изменениями психического состояния, неврологическими нарушениями и расстройством вегетативной нервной системы),когда его применяют у пациентов с одним из следующих состояний:

Использование препаратов с серотонинергической активностью

Такие препараты включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ИМАО (например, фенелзин, изокарбоксазид), трициклические антидепрессанты, агонисты серотонининовых 1В, 1D рецепторов (триптаны), меперидин, бупропион и буспирон. Пациенты, которым срочно необходим линезолид и которые принимают такие препараты, могут принимать линезолид, если предполагаемая польза превышает риск и если они

Немедленно прекращают прием просеротонинергических препаратов

Пациентов тщательно наблюдают для выявления серотонинового синдрома в течение 2 недель после прекращения приема препарата (5 недель для флуоксетина) или в течение 24 часов после приема последней дозы линезолида

Линезолид не был изучен у больных с карциноидным синдромом; он должен применяться только в условиях тщательного контроля на наличие симптомов и признаков серотонинового синдрома.

Артериальная гипертензия

Линезолид нельзя назначать следующим пациентам, если их не контролируют относительно потенциальных повышений артериального давления:

Пациенты, которые принимают какие-либо из следующих препаратов: симпатомиметические средства (например, псевдоэфедрин), сосудосуживающие препараты (например, адреналин, артеренол) или допаминергические лекарства (например, допамин, добутамин)

Пациенты с неконтролируемой гипертонией

Пациенты с тиреотоксикозом

Пациенты с феохромоцитомой

Назначение во время беременности и кормления грудью

Испытания линезолида на животных показывают наличие репродуктивной токсичности, а компетентных контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Линезолид следует использовать во время беременности, если только потенциальная польза больше потенциального риска для плода.

Выводится ли линезолид с грудным молоком или безопасно ли использовать его во время кормления грудью, неизвестно.

Побочные эффекты линезолида:

Побочные эффекты линезолида включают:

Необратимую периферическую невропатию

Обратимую оптическую невропатию

Обратимая миелосупрессия, включая тромбоцитопению, лейкопению и анемию, встречается приблизительно у 3% пациентов, обычно, когда терапия применяется > 2 недель. Поэтому общий анализ крови проводят каждую неделю, особенно когда терапия продолжается > 2 недель.

Периферическая и оптическая невропатия могут проявляться при длительном использовании, и пациентов, находящихся на длительной терапии линезолидом, следует тщательно контролировать на предмет этих нарушений.

Тедизолид

Тедизолид является оксазолидиноновым антибиотиком со спектром активности, аналогичным линезолиду, хотя он может быть активным против некоторых устойчивых к линезолиду грамположительных кокков.

В клинических испытаниях риск серотонинового синдрома и тромбоцитопении была ниже у тедизолида, чем у линезолида. Тедизолид может вызвать значительную нейтропению и использование этих оксазолидиноновых антибиотиков не рекомендуется у пациентов с числом нейтрофилов 9 /л) при наличии приемлемых альтернатив.

Назначение во время беременности и кормления грудью

Испытания тедизолида на животных в репродуктивной стадии показывают некоторый риск, а адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Тедизолид следует использовать во время беременности, если только потенциальная польза больше потенциального риска для плода

СРАВНЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ДВУХ ОКСАЗОЛИДИНОНОВ – ЛИНЕЗОЛИДА И ТЕДИЗОЛИДА: НЕОПРАВДАННЫЕ ОЖИДАНИЯ

Инфекции кожи и мягких тканей (ИКПС) являются одной из наиболее распространенных нозокомиальных инфекций и вызываются чаще всего грамположительными микроорганизмами (стафилококками, стрептококками, энтерококками), обладающими множественной лекарственной устойчивостью. ИКПС входят в число основных нозокомиальных инфекций в онкологической клинике наряду с инфекциями дыхательных и мочевых путей, инфекциями кровотока, фебрильной нейтропенией, лихорадками неясного генеза.

Целью обзора является сравнение активности двух оксазолиденонов – линезолида и тедизолида при ИКПС.

Результаты. В клинических исследованиях было показано, что оба препарата сравнимы по клинической эффективности, микробиологической активности и частоте побочных явлений при ИКПС, вызванных различными резистентными грамположительными микроорганизмами – метициллин-резистентными стафилококками (MRSA) и ванкомицин-резистентными Streptococcus faecalis (VRE), а также некоторыми стрептококками. Лечебный режим тедизолида (200 мг однократно в течение 6 сут) сравнивали с режимом линезолида (600 мг дважды в сутки в течение 10 дней). При анализе литературы привлекает внимание тот факт, что сравнения с 6-дневным режимом линезолида не проводилось, хотя авторами сделан вывод о более короткой длительности лечения тедизолидом с равным эффектом. Кроме того, минимальные ингибирующие концентрации (МИК), полученные при сравнении микробиологической активности двух препаратов в ряде работ, показали преимущество тедизолида в отношении некоторых штаммов. Однако сравнение было проведено не по стандартам EUCAST (комитет по тестированию антимикробной чувствительности), и не учитывалось, что пограничные зоны чувствительности к разным микроорганизмам различаются у обоих препаратов. Кроме того, согласно российским данным по стоимости обоих препаратов, курс лечения линезолидом в 2–3 раза дешевле стоимости курса тидезолида, даже при его более коротком варианте.

Выводы. Тедизолид равноэффективен линезолиду. Данные по микробиологической чувствительности линезолида можно экстраполировать на тедизолид, при отсутствии возможности тестирования в лабораториях. Однако меньшие финансовые затраты, более широкий спектр микробиологической активности и более широкие показания к применению делают линезолид препаратом выбора для лечения ИКПС, вызванных резистентными грамположительными микроорганизмами.

Ключевые слова

Об авторах

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия

Дмитриева Наталья Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии