Профилактика преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН). Рекомендации

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 22.12.2024

Термин «менопауза» образован от греческих «менос» (месяц) и «паузос» (окончание) и означает стойкое прекращение менструации или менструальных циклов, обусловленное выраженным снижением и/или прекращением (выключением) функции яичников. В зависимости

В зависимости от времени наступления различают следующие типы менопаузы:

своевременная (45-55 лет, в среднем 49-52 года);
преждевременная (36-40 лет);
ранняя (41-45 лет);
поздняя (старше 55 лет).

Своевременная менопауза - это наиболее яркое проявление климактерического или переходного периода в жизни женщины. «Климактер» (с греч. - ступень, лестница), термины «климактерический период», «климакс», «климактерий» - это синонимы, обозначающие переход от репродуктивного периода к старости. В этом периоде различают пременопаузу, менопаузу, постменопаузу и перименопаузу. Что же наиболее характерно для этого физиологического периода? Он характеризуется постепенным снижением и выключением функции яичников из сложного ансамбля эндокринных желез. Сначала снижается и выключается репродуктивная функция, затем на фоне прогрессирующего истощения фолликулярного аппарата яичников прекращаются менструальные циклы (менопауза), а спустя 3-5 лет после менопаузы выключается и гормональная функция яичников.

Как преждевременная, так и поздняя менопауза требуют пристального внимания и коррекции возможных нарушений. Ввиду того что всегда трудно оценить, какая менструация была последней, принято оценивать дату менопаузы ретроспективно, а именно: спустя один год после последней менструации.

Возраст менопаузы чаще зависит от наследственности, что убедительно показано на однояйцовых близнецах, когда разница возраста первой и последней менструации у близнецов колеблется в пределах 4-6 мес. Однако важную роль играют болезни, перенесенные данным индивидуумом, и факторы окружающей среды.

Преждевременная менопауза довольно редкое явление (1-2%), однако причин ее возникновения существует множество. Нередко истинную причину установить довольно трудно.

Яичник представляет собой сложную структуру, в рамках которой различают корковый и мозговой слои. В коре яичника внутриутробно закладываются яйцеклетки, окруженные гранулезными клетками, формируя фолликулы с яйцеклетками. К моменту первой менструации в пубертатном периоде в яичниках обнаруживается 300-400 тыс. этих фолликулов. В течение 25-30 лет репродуктивного периода в яичниках постоянно происходит созревание фолликулов, овуляция и гибель (атрезия) фолликулов посредством апоптоза. Лишь 0,1% от числа фолликулов овулирует и может давать жизнь потомству, а 99,9% атрезируется. К возрасту 40 лет остается в среднем около 10 тыс. фолликулов. Кроме того, в яичниках синтезируются как женские (эстрогены и прогестерон), так и, в меньшей степени, мужские половые гормоны. Эти гормоны участвуют в формировании типично женского телосложения и ежемесячно готовят репродуктивные органы к беременности.

Рецепторы к эстрогенам и прогестерону выявлены не только в репродуктивных органах. Гормональные рецепторы (представительства), через которые оказывают свое воздействие половые гормоны, обнаружены в сердце и стенках сосудов, в ЦНС, костной, мочеполовой и других органах и системах организма. Поскольку у молодой женщины половые гормоны выделяются в циклическом режиме, то соответственно органы и ткани испытывают на себе их воздействие также в циклическом режиме.

При преждевременной менопаузе соответственно прекращается циклическое выделение и влияние женских половых гормонов на различные органы и ткани, которые в течение десятилетий испытывали на себе это воздействие. Кроме того, женщина утрачивает и способность к зачатию.

В последние годы все большее распространение получает мнение, что может быть целесообразнее это состояние называть не «преждевременной менопаузой», а «преждевременной недостаточностью яичников». Хотя, по сути, речь идет об одном и том же процессе, но с точки зрения деонтологии терминологически и врачу, и пациенту целесообразнее называть это состояние «преждевременной недостаточностью яичников».

Основные причины преждевременной недостаточности яичников:

генетические факторы;
аутоиммунный процесс;
вирусная инфекция;
ятрогенные (химиотерапия, радиотерапия, операция на матке и яичниках);
идиопатические (токсины окружающей среды, голодание, курение - более 30 сигарет в сутки).

Согласно нашей практике преждевременная яичниковая недостаточность отмечается нередко у матери и дочери. Несмотря на то что причин много, но процессы в яичниках в основном происходят по двум основным сценариям:

полное истощение фолликулярного аппарата яичников, так называемый синдром истощения яичников;
синдром резистентных (немых, рефрактерных) яичников, при котором в яичниках выявляются фолликулы, но они не реагируют на собственные гонадотропные стимулы.

Клиническая картина

Общее при обоих вариантах:

вторичная аменорея, бесплодие;
хорошо развиты вторичные половые признаки;
уровни ФСГ и ЛГ высокие;
уровень эстрадиола низкий;
симптомы эстроген-дефицита: приливы жара, потливость, бессонница, раздражительность, снижение памяти, трудоспособности;
в течение первых 2-3 лет развивается остеопения, иногда - остеопороз; повышение атерогенных фракций липидов (холестерина, триглицеридов, ЛПНП) и снижение ЛПВП;
изредка появляются мочеполовые симптомы: сухость при половых сношениях, зуд, жжение;
улучшение наступает при приеме препаратов половых гормонов.

Основные различия двух форм преждевременной недостаточности яичников заключаются в следующем.

При истощении фолликулярного аппарата:

при УЗИ - малые размеры яичников, отсутствие фолликулов в них;
стойкое прекращение менструации, прогрессируют симптомы эстроген-дефицита; улучшение наступает на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ);

при резистентности яичников:

При истощении яичников симптомы эстроген-дефицита или симптомы типичного климактерического синдрома более выражены.

При синдроме резистентных яичников менее выражены эстроген-дефицитные симптомы, так как возможны, хотя и проявляются крайне редко, активация функции яичников и, соответственно, улучшение общего состояния.

Тактика ведения больных с преждевременной недостаточностью яичников

Обследование.
Изучение анамнеза.
Определение ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактина, эстрадиола в крови.
Краниография, при головных болях - компьютерная томография или ядерно-магнитный резонанс, цветные поля зрения.
УЗИ гениталий с детальной характеристикой яичников и матки.
Определение липидов крови.
Маммография.
При длительной аменорее (более 2-3 лет) - денситометрия поясничного отдела позвоночника и шейки бедра.

Поскольку менопауза преждевременная, а в этом возрасте в норме яичники функционируют, следовательно, преждевременный дефицит половых гормонов может способствовать более раннему появлению типичных климактерических расстройств, частота которых составляет 60-70%.

Классификация климактерических расстройств

I группа - ранние симптомы (типичный климактерический синдром)

Вазомоторные: приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, гипотония или гипертензия, учащенное сердцебиение.

Эмоционально-вегетативные: раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, невнимательность, снижение либидо.

II группа - средневременные (спустя 2-3 года)

Урогенитальные: сухость во влагалище, боль при половом сношении, зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгии, недержание мочи.

Кожа и ее придатки: сухость, ломкость ногтей, морщины, выпадение волос.

III группа - поздние обменные нарушения (спустя 5-7 лет)

Сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, атеросклероз), постменопаузальный остеопороз или остеопения.

Индивидуальный подбор терапии

Принимая во внимание вышесказанное, представляется важным выработать на долгосрочную перспективу индивидуальную «программу восстановления и сохранения здоровья» с учетом семейного и личного риска основных болезней старения. Такая программа должна включать регулярное обследование, а именно УЗИ, маммографию, денситометрию и/или определение биохимических маркеров костного ремоделирования, липидограмму, онкомаркеры и т. д., а также рекомендации по изменению образа жизни, поскольку повышение двигательной активности, сбалансированная диета, отказ от курения и других вредных привычек способствуют снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

В последние годы ведется постоянный поиск и совершенствование терапевтических подходов к рациональному использованию ЗГТ у каждой конкретной пациентки (индивидуализация терапии). Препараты для ЗГТ отличаются друг от друга только своим прогестагенным компонентом, так как эстрогенный компонент представлен 17β-эстрадиолом или эстрадиола валератом, которые по структуре соответствуют яичниковому эстрадиолу. Кроме того, в последнее время большое внимание уделяется выбору пути введения препарата (оральный или трансдермальный).

Подбор типа гормонотерапии проводится также с учетом следующих факторов:

желание женщины иметь ежемесячную «менструацию»;
при указаниях на оперативные вмешательства - показания и объем операции и наличие матки;
присутствие страха наступления беременности, особенно при резистентных яичниках;
снижение или отсутствие либидо;
указания на инфаркты у молодых родителей, привычное невынашивание беременности, заболевания печени, тромбофлебиты.

Цель ЗГТ - фармакологически заменить гормональную функцию яичников у женщин с дефицитом половых гормонов, используя такие минимально-оптимальные дозы гормонов, которые бы реально улучшили общее состояние больных, обеспечили профилактику поздних обменных нарушений и не сопровождались побочными эффектами эстрогенов и прогестагенов.

Основные принципы и показания для назначения ЗГТ

Показано использование для ЗГТ лишь «натуральных» эстрогенов и их аналогов.
Дозы эстрогенов низкие и должны соответствовать таковым в ранней фазе пролиферации у молодых женщин.
Сочетание эстрогенов с прогестагенами позволяет защищать эндометрий от гиперпластических процессов при интактной матке.
Женщинам с удаленной маткой показано применение монотерапии эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме. Если показанием к гистерэктомии был эндометриоз, то используется комбинация эстрогенов с прогестагенами или с андрогенами либо монотерапия прогестагенами или андрогенами в непрерывном режиме.

Необходимо предоставлять женщинам соответствующую информацию, которая позволяла бы им принимать осознанное решение на проведение ЗГТ. Все женщины должны быть проинформированы:

о возможном влиянии кратковременного дефицита эстрогенов, а именно о возникновении ранних типичных симптомов климактерического синдрома и о последствиях продолжительного дефицита половых гормонов: остеопорозе, сердечно-сосудистых заболеваниях, мочеполовых расстройствах и др.;
о положительном влиянии ЗГТ, которая может облегчать и устранять ранние климактерические симптомы, а также реально служить профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний;
о противопоказаниях и побочных эффектах ЗГТ.

Для обеспечения оптимального клинического эффекта с минимальными побочными реакциями крайне важно определить наиболее приемлемые оптимальные дозы, типы и пути введения гормональных препаратов.

Существуют три основных режима ЗГТ.

Монотерапия эстрогенами. При отсутствии матки (гистерэктомия) назначается монотерапия эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме.
Комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме.
Комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в монофазном непрерывном режиме.

Режим 2 и 3 назначается женщинам с интактной маткой.

Монотерапия эстрогенами: прерывистые курсы (эстрофем, прогинова, эстримакс, дивигель, эстрожель, пластырь климара, овестин) или непрерывный режим по 3-4 нед с недельными перерывами.

Комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме:

двухфазные препараты: прерывистый циклический режим (дивина, климен, климонорм);
двухфазные препараты: непрерывный режим (фемостон 2/10 или фемостон 1/10);
трехфазные препараты в непрерывном режиме (трисеквенс, триаклим).

При этом режиме наблюдается менструальноподобная реакция, что крайне важно в психологическом плане для молодой женщины.

Монофазная комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в непрерывном режиме (клиогест, климодиен, паузогест).

При непрерывном режиме гормонотерапии менструальноподобная реакция исключается.

Ливиал (тиболон) в непрерывном режиме обладает эстрогенной, прогестагенной и слабой андрогенной активностью.

Если гистерэктомия произведена по поводу генитального эндометриоза, предпочтение отдается монофазной комбинированной терапии (климодиен, клиогест, паузогест) или ливиалу с целью исключения стимуляции возможных эндометриоидных гетеротопий монотерапией эстрогенами.

Если в клинической картине доминируют изменения в сердечно-сосудистой системе и атерогенные фракции липидов в крови, предпочтение следует отдавать двух- или трехфазным препаратам, в которых гестагенный компонент представлен производными прогестерона (климен, фемостон).

Если в клинической картине доминируют слабость, астенизация, снижение либидо, боли в костях и суставах, явления остеопороза, то предпочтение следует отдавать двухфазным препаратам с гестагенным компонентом - производным 19-нортестостерона (климонорм), а также дивина (МПА со слабым андрогенным эффектом) (табл.).

При урогенитальных расстройствах в перименопаузе предпочтение отдается местной (вагинальной) монотерапии эстриолом без добавления прогестагенов. При сочетании урогенитальных расстройств с системными обменными нарушениями (остеопороз, атеросклероз) возможно сочетание местной и системной терапии.

Циклическая двух- и трехфазная ЗГТ наряду с улучшением общего состояния способствует регуляции менструального «цикла», а также профилактике гиперпластических процессов в эндометрии благодаря циклическому добавлению прогестагенов. Крайне важно информировать женщину о следующем:

при приеме двух- или трехфазной ЗГТ наблюдается ежемесячная менструальноподобная реакция;
препараты для ЗГТ не обладают контрацептивным эффектом.

Итак, комбинированные двух- и трехфазные препараты наиболее приемлемы для женщин с преждевременной менопаузой, так как обеспечивают циклическую защиту эндометрия прогестагенами, подобно тому, как это происходит в нормальном менструальном цикле.

При тяжелых заболеваниях печени, поджелудочной железы, мигренях, артериальном давлении более 170 мм рт. ст., тромбофлебитах в анамнезе показано парентеральное назначение эстрогенов в виде еженедельного пластыря (климара) или геля (дивигель, эстражель). В подобных случаях при интактной матке обязательно добавление прогестерона и его аналогов (дюфастон, утрожестан).

Рекомендуется следующее обследование перед назначением ЗГТ:

гинекологическое исследование с онкоцитологией;
УЗИ половых органов;
маммография;
по показаниям - липидограмма, остеоденситометрия.

Противопоказания для назначения ЗГТ:

При противопоказаниях к ЗГТ решается вопрос об использовании альтернативной терапии: фитоэстрогены (климадинон) или гомеопатические средства (климактоплан).

Уместно отметить, что при тяжелой реакции женщины на «менопаузу» и страхе наступления беременности вполне возможно применение низко- и микродозированных комбинированных оральных контрацептивов: логест, мерсилон, новинет, марвелон, регулон, ярина - так как с возрастом увеличивается число противопоказаний.

Гормонотерапию следует продолжать до возраста естественной менопаузы (50-55 лет); в дальнейшем вопрос решается индивидуально с учетом желания женщины, состояния ее здоровья, реакции на гормональные препараты.

Преждевременный климакс (преждевременная недостаточность яичников) - состояние, характеризующееся преждевременным выключением яичников и развитием эстроген-дефицитного состояния. Женщинам с этим состоянием показана заместительная гормонотерапия для улучшения общего состояния, повышения качества жизни, профилактики преждевременного старения и болезней старости.

В. П. Сметник, доктор медицинских наук, профессор
ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Профилактика преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН). Рекомендации

В целях профилактики важно изменение образа жизни, особенно прекращение курения. Сложно говорить о мерах профилактики преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН), если заболевание вызвано генетической или инфекционной причиной. Выведение яичников из полости малого таза с помощью лапароскопических методов перед лучевой терапией снижает риск развития преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН). Показано, что применение модуляторов уровня гормонов перед лучевой терапией не снижает этого риска.

Если развитие преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН) можно предположить в случае наследственного дефекта, возможны некоторые превентивные меры вмешательства, большинство из которых находятся в экспериментальной стадии исследования. 10% женщин популяции, для которых наступление менопаузы ожидается к возрасту 45 лет, возможно, подойдут к критической точке, когда число фолликулов овариального пула снизится до 25 000, на 13 лет ранее ожидаемого. К 32 годам у этой группы женщин возможен процесс быстрого снижения репродуктивной функции, а к 36 годам полная потеря.

После установления диагноза в возрасте 32 лет или раньше репродуктивный потенциал этих женщин будет соответствовать репродуктивному потенциалу 37-летней женщины. При этом в группе таких женщин увеличивается частота рождения разнояйцовых близнецов, анэуплоидии, выкидышей, сниженной фертильности и относительно слабого ответа на стимуляцию яичников.

Учитывая наличие определенных промежутков времени между этапами пременопаузы, менструальные циклы могут сохранять регулярность в течение 6-8 лет после того, как установлен диагноз критического снижения фолликулярных запасов яичников. Это состояние можно заподозрить по результатам подсчета антральных фолликулов при УЗИ, если содержание ФСГ на 3-й день менструации высокое, после проведения теста со стимуляцией яичника кломифеном, при сниженном количестве ингибина В.

Существует широкий интервал общих значений уровней ФСГ для разных возрастов. Вариантность генотипа рецепторов к ФСГ приводила к разным уровням ФСГ и разной степени ответа на стимуляцию яичников гонадотропинами. Умеренный подъем количества ФСГ не всегда свидетельствует о раннем старении яичников. В качестве другого индикатора преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН) предположительно может служить сывороточное содержание антимюллерового гормона (АМГ).

Остается надеяться, что будут идентифицированы особенности ДНК, свойственные женщинам с генетической предрасположенностью к преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН). Женщинам с предрасположенностью к развитию преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН) можно рекомендовать стремиться создать семью как можно в более молодом возрасте. Однако некоторые из них, возможно, предпочтут отложить деторождение по социально-экономическим или карьерным соображениям.

Хирургический метод подразумевает иссечение некоторого объема тканей яичника с последующими лабораторными воздействиями на операционной материал. Недавно опубликованы данные о рождении здорового ребенка после трансплантации 32-летней женщине с болезнью Ходжкина ткани ее замороженного, а затем размороженного яичника. Критическими факторами для сохранения примордиальных фолликулов в трансплантате являются подготовка ткани для трансплантата, методы приготовления и дальнейшей трансплантации. В связи с риском роста раковых клеток в имплантированной ткани яичника необходим тщательный отбор пациенток для использования этого экспериментального метода лечения.

Нехирургический метод подразумевает использование гормональных средств для остановки истощения фолликулов овариального пула, вызванного действием химиотерапии или преждевременным старением яичника. Методика клонирования ядер может позволить выращивать ооциты из стволовых клеток. Если подтвердится недавно открытое наличие стволовых клеток оогониев в яичнике постэмбрионального периода, откроются новые горизонты в этом направлении. Молодые американские женщины предпочитают нехирургические методы лечения преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН).

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Возможность беременности при преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН). Гормональная терапия

Рандомизированное исследование применения ЗГТ при преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН) показало, что оно часто стимулировало возобновление процесса фолликулогенеза, но сравнительно редко приводило к овуляции и еще реже (до 14% случаев) к последующей беременности. Контролируемые исследования не смогли выявить превосходства эффекта плацебо над любым вариантом лечения. Терапия эстрогенами не привела к улучшению показателей фолликулогенеза, овуляции и беременности. Лечащий врач должен предупредить женщину с ПЯН о небольшой вероятности самопроизвольной беременности. Использование донорских ооцитов все еще остается оптимальным способом терапии женщин с ПЯН, желающих забеременеть.

Повышение чувствительности при недостаточной реакции со стороны яичников отмечается при использовании родственного донора. Предполагают, что терапия глюкокортикоидами может привести к нормализации количества гонадотропинов в сыворотке крови, увеличению концентрации сывороточного эстрадиола, заметному по результатам УЗИ фолликулярному росту и повышению способности к зачатию — особенно при лечении женщин с ПЯН, вызванной аутоиммунным заболеванием. Тем не менее этот вид терапии считается экспериментальным.

Преждевременную яичниковую недостаточность (ПЯН) может приводить к множеству серьезных последствий, включая психологические реакции, остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, депрессии, когнитивные расстройства. Несмотря на лечение эстрогенами, у женщин с ПЯН наблюдалось снижение МПК в пределах одного стандартного отклонения показателей для такого же возраста и 2,6-кратное увеличение риска перелома бедра.

Пациентки с яичниковой недостаточностью (и аутоиммунным заболеванием или дефектом Х-хромосомы) могут быть более подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям, вызываемым теми же причинами, что лежат в основе ПЯН. Женщины с ПЯН, вызванной воздействиями химио- и лучевой терапии, подвержены длительным заболеваниям и высокой смертности в результате первичного заболевания, вызвавшего необходимость лучевого лечения или химиотерапии.

По мере накопления научных знаний о процессе старения и появления альтернативных негормональных средств лечения распространенных заболеваний, связанных с преждевременным старением, ЗГТ теряет свое значение как средство борьбы с преждевременным истощением яичников. Вопросы безопасности, дозировки, методов введения лекарственных средств и целесообразности применения тех или иных методов гормональной и негормональной терапии, при лечении ПЯН освещены в других главах этой книги.

В большинстве случаев применяют высокие дозы препаратов, например 100 мкг эстрадиола, используют трансдермальный пластырь для достижения концентрации сывороточного эстрадиола 100 пг/мл. Часто показано циклическое применение прогестерона. В качестве альтернативного метода, чтобы избежать непрогнозируемой овуляции у женщин наиболее молодой возрастной группы, подходящим методом лечения могут быть пероральные контрацептивы. При лечении пациенток с ПЯН необходимо применять препараты кальция и витамина D (в соответствующих дозах), а также физические упражнения. В целом лечение ПЯН должно быть ориентировано на причину ее возникновения. Также необходимо уделять внимание другим вовлеченным в процесс железам и тканям (например, щитовидная железа и надпочечники).

Многие причины могут приводить к развитию ПЯН до 40 лет. Некоторые из них бывают связаны с методами предохранения от беременности, распространившимися в последнее десятилетие. У 10% всех женщин менопауза может наступить к 45-летнему возрасту, а раннее снижение фертильности отмечается до 32 лет. У этих женщин возможно преждевременное старение яичников при сохранении менструальной функции. Изучение анамнеза, УЗИ, гормональный скрининг помогут выявить преждевременное старение ткани яичника у таких пациенток с бессимптомно протекающим заболеванием и сохранившейся менструальной функцией.

Кратко о современном представлении по преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН):
• Преждевременную яичниковую недостаточность (ПЯН) нельзя считать эквивалентом преждевременной менопаузы.
• Самые распространенные выявляемые причины ПЯН — генетические дефекты и аутоиммунные заболевания.
• ПЯН ассоциируется с более высоким риском наличия наследственного синдрома ломкой Х-хромосомы.
• Необходимо исключение аутоиммунных расстройств.

• ПЯН связана с высоким риском аутоиммунных заболеваний других желез, таких как щитовидная железа и надпочечники.
• Тестирование на выявление аутоантител к яичникам не рекомендовано из-за слабой воспроизводимости и недостаточной достоверности данных.
• Следует провести кариотипирование у пациенток старше 40 лет.
• Наиболее молодым женщинам с ПЯН могут потребоваться более высокие дозы заместительных гормональных препаратов.

Преждевременная яичниковая недостаточность (ПЯН). Причины, диагностика и лечение

Диагноз преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН) ставят при аменорее, дефиците эстрогенов и повышенном количестве ФСГ у женщин до 40 лет. Распространенность составляет около 1%. Большинство случаев преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН) связано с химиотерапией и лучевой терапией по поводу рака. Преждевременная яичниковая недостаточность (ПЯН) обычно необратима, хотя возможно спонтанное восстановление функций яичников. Преждевременная яичниковая недостаточность (ПЯН) — частая причина вторичной аменореи (4-18% наблюдений).

В ряде случаев этиология преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН) остается невыясненной. Тем не менее у больных с аменореей до 30-летнего возраста нужно исследовать кариотип на транслокацию половой хромосомы, а также наличие Y-хромосомы, потому что эти состояния связаны с повышенным риском существования злокачественных опухолей яичников. Некоторые эксперты рекомендуют подвергать хромосомному анализу всех больных с преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН). Тем не менее у больных с вторичной аменореей, связанной с преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН), чаще всего идентифицируют кариотип 46ХХ.

Дисгенезия гонад как причина преждевременной яичниковой недостаточности (ПЯН)

В редких случаях у больных с дисгенезией гонад происходит нормальное пубертатное развитие, а затем у них наступает вторичная аменорея, чаще в возрасте до 30 лет.

У женщин со вторичной аменореей в результате дисгенезии гонад обычно выявляют нормальный кариотип 46ХХ, хотя у некоторых могут быть обнаружены 47ХХХ или 46X0. У больных с дисгенезией гонад и нормальным кариотипом возможны другие пороки, такие как нейросенсорная глухота (синдром Перро) или синдром ломкой Х-хромосомы — наиболее частая генетическая причина нарушений развития.

Приблизительно у 16% женщин-носителей премутированного аллеля синдрома ломкой Х-хромосомы возникает преждевременная яичниковая недостаточность (ПЯН), особенно если в семейном анамнезе прослеживается преждевременная яичниковая недостаточность (ПЯН) или умственная отсталость. Когда у женщин со спорадической преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН) проводят скрининго-вое исследование, 3% из них оказываются носителями генных мутаций. У некоторых обнаруживают умеренную умственную отсталость и плохую обучаемость.

Существует также связь между преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН) и наследуемой аутосомно-доминантным путем патологией глазного яблока — инверсивным синдромом блефарофимоза-птоза-эпикантуса. Этот синдром сопровождается мутацией FOXL2 гена, транскрипционного фактора, расположенного на хромосоме 3. Некоторые другие аутосомные нарушения связаны с яичниковой недостаточностью, они приводят к повышению содержания ФСГ без истощения запаса ооцитов. Некоторые из них включают мутации в генах фосфоманомутазы 2 (РММ2), галактоза-1-фосфатуридитрансферазы (CALT), рецептора к ФСГ и аутоиммунорегулирующего гена (АРГ), который ответствен за полиэндокринопатию — эктодермальную дистрофию.

Аутоиммунные причины преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН)

Часто причиной преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН) бывают аутоиммунные заболевания. У 40% женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН) есть аутоиммунная патология, чаще всего аутоиммунный тиреоидит с развитием гипотиреоза. ПЯН чаще встречается у пациенток с инсулинозависимым сахарным диабетом, myasthenia gravis и заболеваниями паращитовидных желез, чем у здоровых женщин. От 10 до 60% женщин, страдающих болезнью Аддисона, имеют ПЯН.

Поскольку у этих больных повышен риск аутоиммунных эндокринных заболеваний, они должны ежегодно проходить обследование по поводу различных аномалий, что позволяет своевременно начать лечение. Больные с преждевременной яичниковой недостаточностью (ПЯН) невыясненной этиологии должны пройти полное обследование для выявления аутоиммунных расстройств. Необходимо оценить уровень кальция, фосфор, глюкозу натощак, антитела к 21-гидроксилазе, свободный Т4, ТТГ и антитиреоидные антитела. Обследование необходимо проводить ежегодно.

Скрининг на антиовариальные антитела проводить не рекомендуется в свете низкой информативности и специфичности. Необходимо проводить скрининг пациентов на наличие патологии надпочечников при помощи определения уровня антиандреналовых антител. Если этот тест оказывается положительным, необходимы более сложные исследования, например тест стимуляции кортикотропином. Определение содержания кортизола в сыворотке крови утром натощак не информативно.

Преждевременная яичниковая недостаточность: другие причины

Хотя повышенное содержание ФСГ в сыворотке крови почти всегда связано с патологией яичников, встречаются необычные ситуации, когда повышение количества ФСГ связано не с овариальными, а с центральными проблемами. К последним относятся аденомы гипофиза, секретирующие ФСГ, или специфические дефекты ферментов, например дефицит 17-гидролазы (Р450с17) или галактоза-1-фосфат уридилтрансферазы (галактоземия).

Может также происходить мутация гонадотропных рецепторов. У таких больных диагностируют синдром резистентных яичников. Обычно у этих женщин присутствует вторичная аменорея в сочетании с нормальными вторичными половыми признаками. Реакции на гонадотропины нет, а при УЗИ яичников выявляются мелкие антральные фолликулы.

Существует мутация гена, отвечающего за ФСГ-рецепторы (как у мужчин, так и у женщин) [74]. У женщин обнаруживают гипергонадотропный гипогонадизм из-за нечувствительности к ФСГ. Этот фенотип проявляется как отсутствием развития молочных желез, так и нормальными молочными железами, а также первичной или вторичной аменореей. Эти относительно необычные находки обнаружены у определенной части населения Финляндии (1% женщин — гетерозиготы).

Мутация рецептора к ЛГ у женщин с кариотипом 46,XX приводит к сочетанию нормального полового развития и аменореи. Количество ЛГ в сыворотке крови колеблется от нормального до повышенного, содержание ФСГ нормальное, эстрадиола в фолликулярную фазу — нормальное, прогестерона — снижено. Матка маленькая, состояние яичников характеризуется стойкой ановуляцией.

Диагностика преждевременной яичниковой недостаточности

Первичное обследование, как и во всех случаях аменореи, состоит из определения количества ТТГ, пролактина и ФСГ в сыворотке крови. Диагноз ПЯН ставят при повышении концентрации ФСГ, нормальном количестве пролактина и ТТГ. Показатели эстрадиола будут снижены, таким образом, тест с прогестином не будет вызывать менструацию — подобное кровотечение в ответ на отмену.

Женщинам с ПЯН необязательно проводить биопсию яичников. Цена и риск хирургического вмешательства значительны, а влияния на тактику лечения это исследование не окажет. Необходимо выполнить ТВУЗИ для определения количества фолликулов в яичнике.

Лечение преждевременной яичниковой недостаточности

Женщинам с ПЯН следует предложить заместительную терапию эстрогенами и прогестероном, чтобы сохранить их вторичные половые признаки и уменьшить риск развития остеопороза. Этого можно достичь с помощью комбинированных пероральных контрацептивов до возраста естественной менопаузы, если нет противопоказаний. У некоторых женщин, принимающих малые дозы экзогенных эстрогенов с прогестином, возможно спонтанное появление овуляции и (в редких случаях) наступает беременность.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Яичниковая недостаточность ( Овариальная недостаточность )

Яичниковая недостаточность — это функциональная несостоятельность фолликулярного аппарата, обусловленная его неразвитостью, необратимым повреждением или нечувствительностью к гонадотропинам. Проявляется бесплодием, нерегулярными менструациями или их отсутствием, признаками гипоэстрогении. Диагностируется с помощью гинекологического осмотра, анализа уровней половых гормонов, УЗИ органов малого таза, диагностической лапароскопии, цитогенетического исследования. Для лечения бесплодия применяют метод донации. В остальных случаях назначают заместительную гормонотерапию.

МКБ-10

Общие сведения

Яичниковая недостаточность является следствием нескольких заболеваний, имеющих сходную клиническую картину, но разные этиопатогенетические механизмы. Форма расстройства, связанная с дисгенезией гонад, диагностируется у 1 девочки на 10-12 тысяч новорожденных. Истощение фолликулярного аппарата и синдром его резистентности к фолликулостимулирующему гормону отмечаются у 10% пациенток, страдающих аменореей. В подростковом возрасте овариальная недостаточность обычно обусловлена генетическими факторами. У женщин репродуктивного возраста нарушение менструальной функции и фертильности может носить первичный характер или возникать вторично на фоне ранее нормальных менструальной и генеративной функций.

Причины

Секреция половых гормонов нарушается при изначально недостаточном количестве примордиальных фолликулов, их ускоренной атрезии или функциональной несостоятельности. Специалисты в сфере гинекологии выделяют несколько групп причин, которые вызывают первичное повреждение фолликулярного аппарата либо изменяют чувствительность овариальной ткани к стимулирующему действию гонадотропинов:

Генетические дефекты. Гипергонадотропный гипогонадизм возникает при первичной дисгенезии гонад (синдроме Шерешевского-Тернера), идиопатической ускоренной атрезии фолликулов, сниженном количестве зародышевых клеток, Х-трисомии. При мутации гена, кодирующего структуру рецептора к ФСГ, фолликулярный аппарат становится резистентным к действию гонадотропного гормона. Секреция гормонов яичниками нарушается при некоторых врожденных энзимопатиях — галактоземии, дефиците 17,20-лиазы, 17-α-гидроксилазы.
Иммунообусловленные расстройства. Антиовариальные тела, оказывающие повреждающий эффект на примордиальные фолликулы, образуются при тиреоидите Хашимото, тромбоцитопенической пурпуре, аутоиммунной гемолитической анемии, ревматоидном артрите, некоторых формах миастении. Под действием антител происходит повреждение и разрушение фолликулов, в результате уменьшения их количества снижается способность гонад к секреции половых гормонов, что проявляется овариальной эстрогенной недостаточностью.
Экзогенные воздействия и экстрагенитальная патология. Разрушение овариальной ткани может быть вызвано различными внешними агентами — ионизирующей радиацией, химиотерапевтическими средствами, некоторыми химическими реагентами, никотином. Токсически влияют на фолликулы вирусы гриппа, краснухи, паротита. Несостоятельность или деструкция герминативных клеток возможны при сахарном диабете, саркоидозе, болезни Аддисона.

При трубной беременности, разрыве кисты, злокачественных опухолях яичники удаляют хирургически. Функциональная недостаточность овариального аппарата наблюдается у некоторых пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки — оофоритом, аднекситом. Вероятность преждевременной атрезии примордиальных фолликулов особенно высока при специфическом инфекционном процессе, вызванном микобактериями туберкулеза.

Патогенез

В основе формирования яичниковой недостаточности обычно лежит пре- и постпубертатная деструкция герминативной ткани. Механизм развития заболевания зависит от причин, вызвавших расстройство. При большинстве генетических дефектов количество фолликулов изначально низкое, обычно их хватает не более чем на 5-15 лет репродуктивной жизни. Экзогенные воздействия, аутоиммунные расстройства, инфекционно-воспалительные заболевания вызывают ускоренную атрезию клеток коркового слоя. В редких случаях из-за нарушения чувствительности рецепторного аппарата снижается или отсутствует реакция яичников на действие гонадотропных гормонов.

Вне зависимости от этиологии конечное звено заболевания является общим — прекращается овуляция, развивается гипоэстрогения. Истощенные яичники выглядят гипопластичными, имеют небольшие размеры (1,5-2,0 см х 0,5 см х 1,0-1,5 см) и массу (до 1,0-2,0 г каждый). После прекращения секреторной активности в стерильной коре отсутствуют примордиальные фолликулы, межуточная ткань атрофирована. На фоне низкой секреторной активности гонад гипофиз по принципу обратной связи образует повышенное количество гонадотропинов, поэтому такая форма овариальной недостаточности носит название гипергонадотропного гипогонадизма.

Классификация

Систематизация форм яичниковой недостаточности осуществляется с учетом причин, приведших к развитию заболевания, и степени его выраженности. Этиопатогенетический подход позволяет более точно оценить репродуктивные способности пациентки и выбрать оптимальную тактику лечения. По мнению современных акушеров-гинекологов, существует три основных клинических варианта недостаточности яичников:

Дисгенезия гонад. Заболевание связано с изначально небольшим запасом примордиальных фолликулов в яичниковой ткани. Обычно такие состояния являются следствием генетических дефектов или дизэмбриогенеза. Чем меньше количество фолликулов, тем более сомнительна естественная реализация репродуктивной функции.
Синдром истощения яичников. Причиной секреторной недостаточности становится преждевременная атрезия фолликулов, вызванная различными внешними или экстрагенитальными факторами. Выявление и коррекция расстройства на ранних стадиях повышают вероятность зачатия и вынашивания беременности.
Синдром резистентных яичников. Врожденная или вторичная несостоятельность яичниковой ткани обусловлена отсутствием ее реакции на гонадотропины. Из-за недостаточной изученности расстройства его терапия является крайне затруднительной, восстановление генеративной функции возможно лишь в единичных случаях.

При оценке выраженности овариальной недостаточности ориентируются на наличие клинических симптомов и уровень ФСГ в сыворотке крови. На скрытой стадии заболевания содержание ФСГ в норме, но женщина не может забеременеть без видимых причин. Для биохимической стадии характерно повышение базальной концентрации ФСГ при необъяснимом бесплодии. Явная недостаточность сопровождается бесплодием, нерегулярными месячными и повышенным базальным уровнем ФСГ. О раннем истощении гонад свидетельствуют аменорея, высокая концентрация ФСГ и необратимое бесплодие вследствие полной атрезии фолликулярного аппарата.

Симптомы яичниковой недостаточности

На скрытом и биохимическом этапе заболевания единственным признаком зачастую является бесплодие, необъяснимое какими-либо органическими причинами. О переходе расстройства в явную фазу свидетельствует нарушение овариально-менструального цикла – месячные становятся редкими, нерегулярными, со временем прекращаются полностью. Зачастую возникают признаки эстрогенной недостаточности — приливы, снижение полового влечения, сухость и атрофия слизистых влагалища и вульвы, остеопороз. При врожденной дисгенезии у женщин могут выявляться характерные внешние признаки наследственной патологии (дисморфическое телосложение, крыловидные шейные складки, аркообразное небо, недоразвитие вторичных половых признаков, недостаточное оволосение на лобке, в подмышках).

Осложнения

Наиболее серьезным последствием яичниковой недостаточности является бесплодие. Преждевременное угасание секреторной функции фолликулярной ткани провоцирует раннее старение организма с повышенным риском развития кардиопатологии (ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда), болезни Паркинсона, деменции. Остеопороз, возникший вследствие эстрогенной недостаточности, сопровождается увеличением вероятности переломов. У пациенток снижается работоспособность, ухудшается качество жизни, нарушаются сексуальные отношения, могут возникать депрессивные и даже суицидальные мысли.

Диагностика

Комплексное обследование для исключения яичниковой недостаточности назначают всем больным с бесплодием неясного генеза. Основными задачами диагностического поиска являются определение функциональных возможностей яичников, оценка морфологической структуры их тканей. Наиболее ценными для постановки диагноза считаются такие методы, как:

Осмотр на кресле. При бимануальной пальпации может отмечаться уменьшение размеров матки и придатков. Тщательный осмотр, исследование в зеркалах и кольпоскопия позволяют выявить внешние симптомы эстрогенной недостаточности в виде атрофических изменений слизистых оболочек репродуктивных органов.
Определение уровня половых гормонов. Маркерами овариальной недостаточности служат снижение концентрации эстрадиола ниже 20 пг/мл и увеличение уровня ФСГ выше 20-30 мМЕ/мл. Анализы проводят еженедельно в течение 2-4 недель. Гестагеновая проба отрицательна, а циклическая гормональная положительна.
УЗИ тазовых органов. Матка несколько уменьшена, эндометрий истончен. При истощении герминативного аппарата яичники уменьшены в размерах, уплотнены, при дисгенезии представлены тяжами. Фолликулов мало или они отсутствуют. У женщин с яичниковой резистентностью фолликулярная ткань сохранена.
Диагностическая лапароскопия. Эндоскопическое исследование позволяет наглядно подтвердить уменьшение яичников, отсутствие в корковом слое созревающих фолликулов и выявить их замещение соединительнотканными волокнами. В ходе лапароскопии можно получить биоптат для гистологического подтверждения диагноза.

При подозрении на дисгенезию гонад показаны консультация генетика, цитогенетические методы (кариотипирование и др.). Для определения возможных последствий эстрогенной недостаточности дополнительно назначают денситометрию, исследование липидного обмена. Первичную и вторичную овариальную недостаточность дифференцируют с гипогонадотропным гипогонадизмом, поликистозом и синдромом склерокистозных яичников, другими заболеваниями, нарушающими менструальную и репродуктивную функции. По показаниям пациентку консультируют эндокринолог, онколог, невропатолог, нейрохирург, кардиолог.

Лечение яичниковой недостаточности

Методов, позволяющих восстановить фолликулярный аппарат овариальной ткани, на сегодняшний день не предложено. Использование стимуляторов овуляции обычно неэффективно. Выбор тактики ведения пациентки определяется в первую очередь ее возрастом и репродуктивными планами. Рекомендованными схемами лечения овариальной недостаточности являются:

При наличии планов по деторождению: ЭКО с донорской яйцеклеткой. Ооцит донора оплодотворяется in vitro, после чего переносится в матку больной. Предварительно для подготовки эндометрия к имплантации назначают эстроген-гестагенную стимуляцию. Гормонотерапию продолжают до 15 недели диагностированной беременности, после чего дозы гормонов снижают до полной отмены.
При отсутствии репродуктивных планов: заместительная терапия эстрогенами/прогестином. При отсутствии противопоказаний и согласии женщины комбинированные гормональные средства назначают до 51 года. Их использование смягчает проявления эстрогенной недостаточности — симптомов преждевременного климакса, остеопороза, инволюции репродуктивных органов.

Хирургические методы лечения рекомендованы пациенткам, у которых патология яичниковой ткани сопряжена с генетическим дефектом в виде наличия Y-хромосомы. Проведение двухсторонней оофорэктомии позволяет снизить риск развития герминогенного рака яичников, который у таких женщин возникает чаще, чем в среднем по популяции. Операция обычно выполняется лапароскопически.

Прогноз и профилактика

В большинстве случаев возможность естественного оплодотворения у пациенток, страдающих яичниковой недостаточностью, восстановить невозможно, хотя некоторые из таких женщин беременеют даже без активного лечения. Эффективность одной попытки донации в настоящее время достигает 30%. Применение заместительной гормонотерапии позволяет существенно улучшить качество жизни при преждевременном истощении яичников, их дисгенезии и резистентности. Профилактика предполагает сведение к минимуму токсических воздействий на яичниковую ткань, своевременное лечение хронической генитальной и экстрагенитальной патологии, выбор органосохраняющих вмешательств при необходимости оперативного лечения.

1. Преждевременная недостаточность яичников: мнение экспертов/ Чеботникова Т.В.// Вестник репродуктивного здоровья. – 2007.

2. Дифференцированные подходы в ведении больных с преждевременной недостаточностью яичников: Автореферат диссертации/ Жахур Н. А. – 2011.

3. Нарушение функции эндотелия сосудов у женщин с преждевременной недостаточностью яичников/ Игнатьева Р.Е., Густоварова Т.А., Бабич Е.Н., Крюковский А.С.// Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2016.

4. Клинико-прогностическое значение различных молекулярно-биологических маркеров при преждевременной недостаточности яичников: Автореферат диссертации/ Шамилова Н.Н. – 2013.

Читайте также: