Метаболиты арахидоновой кислоты в патогенезе воспаления легких и бронхов.

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 14.12.2024

Светлана Кельдебековна Соодаева - докт. мед. наук, зав. лабораторией свободнорадикальных механизмов НИИ пульмонологии МЗ РФ.

Исследования последних лет показали, что свободнорадикальное окисление (СРО) играет ключевую роль в патогенезе многих заболеваний легких (бронхиальная астма, пневмонии, бронхиты, рак легкого и др.). Особое значение СРО имеет при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Свободные радикалы и активные формы кислорода в основном образуются при последовательном присоединении электронов к кислороду и в процессе свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ).

В настоящее время известно, что в норме активные формы кислорода (АФК) (пероксид водорода, гипохлорит, кислородные радикалы - супероксид и гидроксил) играют важную роль во многих жизненно важных процессах в организме. Они участвуют в биоэнергетических процессах, поддержании гомеостаза, окислении и детоксикации экзо- и эндогенных соединений, обладают микробоцидными свойствами, влияют на иммунитет. Защиту от повреждающего действия АФК обеспечивают в первую очередь специальные антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, ферменты редокссистемы глутатиона. В норме в системе оксиданты-антиоксиданты сохраняется равновесие. Нарушение этого баланса в пользу оксидантов приводит к развитию так называемого оксидативного стресса. Он выражается в избыточной продукции АФК и недостаточности антиоксидантной защиты. Неконтролируемая генерация АФК и их производных вызывает повреждение белков, нуклеиновых кислот, ферментов, биомембран и в конечном итоге приводит к развитию патологических состояний. Недостаток радикалов также влияет на жизненно важные функции организма. Нарушение стационарности СРО рассматривается в настоящее время как универсальный, неспецифический механизм патогенеза, лежащий в основе различных заболеваний.

В принципе, любые органы и ткани могут пострадать от оксидативного повреждения. Однако легкие наиболее уязвимы в этом отношении, так как в них повышена возможность протекания свободнорадикальных реакций. В отличие от других органов, легкие непосредственно подвергаются действию кислорода - инициатора окисления, а также оксидантов, содержащихся в загрязненном воздухе (озон, диоксиды азота и серы и т.д.).
Ткань легких содержит в избытке ненасыщенные жирные кислоты, которые являются субстратом ПОЛ. На легкие прямо воздействуют оксиданты, образующиеся при курении. Легкие подвергаются воздействию микроорганизмов, содержащихся в воздухе. Микроорганизмы и различные поллютанты активируют фагоцитирующие клетки, которые выделяют АФК, запускающие процессы СРО.

Общепринято, что основными факторами риска ХОБЛ являются курение, недостаточность α1-антитрипсина, воздействие вредных факторов внешней среды (инфекции, пыли, газов). Рассмотрим связь между этими факторами и оксидативным стрессом.

Около 90% пациентов с ХОБЛ - курильщики. Табачный дым является мощным источником оксидантов. Ингалируемый газовый компонент табачного дыма может содержать 1015 органических высокореактивных радикалов на одну затяжку. Газовая фаза дыма содержит высокие концентрации реактивных диенов и оксида азота. Оксид азота и пероксинитрит, образующийся при его взаимодействии с супероксидом, могут оказывать негативное влияние на развитие ХОБЛ.

Обнаружено, что курение ускоряет развитие эмфиземы у лиц с врожденным дефицитом агантитрипсина. Это связано с тем, что оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз, повышается активность эластазы, которая повреждает органы дыхания, разрушая эластин, белки экстрацеллюлярной мембраны и сурфактанта. Таким образом, оксиданты формируют дисбаланс в системе протеолиз-антипротеолиз.

Оксидативному стрессу у больных с ХОБЛ могут способствовать инфекции дыхательных путей. Прежде всего инфекции содействуют активации и рекрутированию фагоцитирующих клеток в легкие. Микроорганизмы (Streptococcus pneumonae и Наетоphilus influenzae) обнаруживаются у больных с ХОБЛ даже в ремиссии, и они способны стимулировать продукцию АФК фагоцитами.

Деструкция ткани легких обусловлена и прямой токсичностью АФК. Оксиданты не только повреждают молекулы (белки, липиды, нуклеиновые кислоты), но также опосредуют множество процессов, благоприятствующих развитию ХОБЛ: повреждают фибробласты, снижают активность сурфактанта, стимулируют образование тромбоксана, повышают проницаемость эпителия, ухудшают функцию ресничек и т.д.

Универсальной реакцией на воздействие этих факторов риска является хроническое воспаление - главная причина всех функциональных и морфологических проявлений ХОБЛ. В воспалительном процессе участвуют практически все клеточные элементы, а наибольшее значение придается фагоцитирующим клеткам (нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы), которые обладают мощными специализированными системами генерации АФК.

Имеющиеся данные позволяют выстроить следующую последовательность окислительных реакций при активации фагоцитирующих клеток. Стимулированный фагоцит продуцирует супероксиды, которые образуют Н2О2. И супероксид, и пероксид водорода могут сами принимать участие в модификации макромолекул. Кроме этого из них образуются более сильные окислители - гидроксил, гипохлорит и пероксинитрит, которые способны повреждать белки, липиды, нуклеиновые кислоты. Модификация белков меняет их антигенные свойства, а окисление липидов (особенно арахидоновой кислоты) приводит к появлению хемоаттрактантов, увеличивающих миграцию фагоцитов. Таким образом, активация фагоцитов самопроизвольно усиливается, и в очагах воспаления может сформироваться порочный круг воспаления.

В мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа у курящих больных ХОБЛ обычно выявляется повышенное количество нейтрофилов. Аккумуляции клеток способствуют следующие причины. Оксиданты табачного дыма вызывают полимеризацию актина нейтрофилов и снижают их деформируемость. Снижение деформируемости способствует застреванию нейтрофилов в капиллярах легких и их адгезии к эндотелию. Адгезия клеток сопровождается генерацией АФК. Затем нейтрофилы мигрируют через межэндотелиальные пространства, которые увеличиваются под действием оксидантов. Гигантское скопление активированных нейтрофилов в капиллярной сети альвеол приводит к оксидативному стрессу, под действием которого происходит разрушение структурных элементов альвеол и формирование эмфиземы.

Альвеолярным макрофагам (АМ) отводится центральная роль в развитии ХОБЛ. АМ курящих людей спонтанно выделяют повышенное количество Н2О2, что связывают с их активацией и усилением оксидативного стресса. АМ курильщиков выделяют в 2 раза больше О2-, чем клетки некурящих. При ХОБЛ генерация радикалов АМ резко возрастает.

Эозинофилия периферической крови идентифицируется как фактор риска развития обструкции дыхательных путей. При ХОБЛ обнаруживается увеличение числа эозинофилов в биоптатах бронхов и уровня эозинофильного катионного протеина. Обратимость обструкции у больных с тяжелой дыхательной недостаточностью и эмфиземой коррелирует с эозинофилией бронхов. Это позволило предположить, что эозинофилы могут вносить существенный вклад в развитие оксидативного стресса в легких. Действительно, in vitro они генерируют больше супероксида, чем нейтрофилы или АМ. АФК в эозинофилах образуются посредством эозинофильной пероксидазы, высвобождаемой из гранул при воздействии оксидантов.

Перекисное окисление и деградация белков чаще всего происходят при появлении каталитически активного свободного железа, поэтому железо играет важную роль в развитии ХОБЛ. Концентрация железа повышена в АМ курящих. Механизмы этого до конца не выяснены, но, по-видимому, одна из причин - наличие железа в табаке (каждая сигарета содержит 0,04 мкг железа). Выявлена прогрессивная аккумуляция железа с возрастом у мужчин и в постменопаузе у женщин, т.е. в период усиления развития ХОБЛ.

Таким образом, в настоящее время накоплено много данных об изменении состояния СРО при ХОБЛ. Своевременное выявление и коррекция изменений СРО во многих случаях помогают предотвратить прогрессирование заболевания.

Наиболее изученным препаратом для антиоксидантной терапии при ХОБЛ является широко используемый N-ацетилцистеин (N-АЦ). Препарат обладает выраженной антиоксидантной активностью и инактивирует практически все разновидности активных метаболитов кислорода, в том числе наиболее реакционноспособные формы. Более того, он проявляет свойства сильного комплексона.

Клиническая эффективность N-АЦ была исследована у больных с ХОБЛ во многих работах. Выявлено, что N-АЦ способствует уменьшению числа обострений и дней нетрудоспособности. У пациентов с ХОБЛ, принимавших N-АЦ в течение двух лет, падение ОФВ1 было меньше, чем в группе без препарата. Этот благоприятный эффект N-АЦ был особенно выраженным у больных старше 50 лет: ежегодное падение ОФВ1 у них составило 30 мл, а в контрольной группе - 54 мл.

Таким образом, своевременная и правильная коррекция свободнорадикального статуса может способствовать успешной терапии ХОБЛ.

От редакции

Пероральные формы N-ацетилцистеина (Флуимуцила) для пациентов с ХОБЛ

За 30 лет использования N-ацетилцистеина (Флуимуцила) было проведено большое количество научных исследований, и N-ацетилцистеин нашел широкое применение для лечения и профилактики ряда респираторных заболеваний и заболеваний, связанных с оксидативным стрессом. Данные метаанализов доказали, что профилактическое лечение Флуимуцилом снижает частоту и продолжительность обострений у больных с хроническим бронхитом [1, 2]. При независимом фармакоэкономическом анализе было показано, что применение Флуимуцила при ХОБЛ снижает прямые расходы на лечение на 20% [3]. Группа экспертов Bandolier group (Оксфордский университет, Великобритания) с позиций доказательной медицины подтвердила высокую эффективность Флуимуцила [4].

Кроме того, в работе группы итальянских исследователей показано, что у больных с хроническими (не респираторными) заболеваниями пероральный Флуимуцил предотвращает развитие симптомов вирусных заболеваний (включая грипп), которые являются важным этиологическим фактором в развитии обострений хронического бронхита [5].

На основании обобщенных доказательств Флуимуцил рекомендован для лечения и профилактики обострений хронического бронхита в суточной дозе 600 мг длительными курсами от 3 до 6 мес.

Метаболиты арахидоновой кислоты в патогенезе воспаления легких и бронхов.

Изучен метаболизм полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) по составу жирных кислот в плазме крови и мембране эритроцитов, а также их соотношению у больных бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в период клинической ремиссии. Установлено, что течение БА и ХОБЛ в период ремиссии, несмотря на разность иммунологических механизмов регуляции системного воспаления, сопровождается однонаправленными изменениями состава жирных кислот плазмы крови и мембран эритроцитов. Показано увеличение содержания 20:4n-6, 22:4n-6 на фоне дефицита 18:3n-3, 20:5n-3 в плазме крови и мембране эритроцитов, рост соотношения 20:4n-6/20:5n-3. Патогенетической основой модификации состава ПНЖК является нарушение их метаболизма, развивающегося вследствие конкурентного ингибирования биосинтеза n-3 ПНЖК с преобладанием образования n-6 полиеновых кислот и эйкозаноидов с выраженными провоспалительными, бронхоконстрикторными свойствами. Таким образом, важным звеном патогенеза хронических заболеваний бронхолегочной системы является нарушение метаболизма полиненасыщенных жирных кислот, детерминирующее дезорганизацию липидной компоненты клеточной мембраны, дисфункцию синтеза биологически активных эйкозаноидов и проразрешающих медиаторов, реорганизацию функционирования иммунной системы в сторону активации провоспалительных механизмов.


1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (пересмотр 2011 года) / под. ред. А.С. Белевского. - М: Российское респираторное общество, 2012. - 80 с.

2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 года) / под. ред. А.С. Белевского. - М: Российское респираторное общество, 2012. - 108 с.

3. Караман (Денисенко) Ю.К., Лобанова Е.Г. Эндоканнабиноиды и эйкозаноиды: биосинтез, механизмы их взаимосвязи, роль в иммунных процессах // Мед. иммунология. 2013. - Т. 15. - № 2. - С. 119-130.

4. Лобанова Е.Г., Калинина Е.П., Кнышова В.В. и др. Особенности регуляции иммунного ответа у пациентов с коморбидным течением хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы // Пульмонология. - 2014. - № 6. - С. 5-10.

5. Новгородцева Т.П., Караман (Денисенко) Ю.К., Кнышова В.В. и др. Состав жирных кислот мембран эритроцитов у пациентов с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы // Бюл. физиол. и патол. дыхания. - 2013. Вып. 48. - С. 33-38.

6. Новгородцева Т.П., Денисенко Ю.К., Антонюк М.В., Жукова Н.В. Модификация состава жирных кислот мембраны эритроцитов при хронической обструктивной болезни легких // Бюллетень СО РАМН. - 2013. - Т. 33, - №5. - С. 64-69.

7. Эндакова Э.А., Новгородцева Т.П., Светашев В.И. Модификация состава жирных кислот крови при сердечно-сосудистых заболеваниях. - Владивосток: Дальнаука, 2002. - 296 с.

8. Calder P.C. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: nutrition or pharmacology? // Br. J. Clin. Pharmacol. 2013. 75. Р. 645-662.

9. Gangopadhyay S., Vijayan V.K., Bansal S.K. Lipids of erythrocyte membranes of COPD patients: a quantitative and qualitative study // COPD. 2012. 9(4). Р. 322-31. doi: 10.3109/15412555.2012.668581

10. Giudetti A., Cagnazzo R. Beneficial effects of n-3 PUFA on chronic airway inflammatory diseases // Prostaglandins and Other Lipid Mediators. 2012. 99. Р. 57-67.

11. Novgorodtseva T.P., Karaman (Denisenko) Y.K., Zhukova N.V. et al. Composition of fatty acids in plasma and erythrocytes and eicosanoids level in patients with metabolic syndrome // Lipids in Health and Disease. 2011. 10: 82. doi:10.1186/1476-511X-10-82.

12. Novgorodtseva T. P, Denisenko Yu. K., Zhukova N. V. et al. Modification of the fatty acid composition of the erythrocyte membrane in patients with chronic respiratory diseases // Lipids in Health and Disease. 2013. 12:117. doi: 10.1186/1476-511X-12-117.

Наиболее распространенными воспалительными заболеваниями дыхательных путей являются бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [1, 2]. Участниками воспаления при ХОБЛ и БА выступают многие факторы - нейтрофилы, Т-лимфоциты, альвеолярные макрофаги, тучные клетки, свободные радикалы кислорода, цитокины, хемокины, протеазы и др. [1, 2]. Природа воспалительной реакции и механизмы обструкции ХОБЛ и БА заметно отличаются друг от друга: при БА воспаление эозинофильного характера и контролируется CD4+ лимфоцитами, при ХОБЛ в воспалительный процесс вовлекаются нейтрофилы, макрофаги и CD8+ лимфоциты [4]. Однако несмотря на явные различия в самом паттерне воспаления, БА и ХОБЛ имеют некоторые общие черты в клинических проявлениях, подходах к профилактике и лечению, что подразумевает схожий патогенетический механизм детерминации, как иммунных осложнений, так и метаболических сдвигов.

Важное место в клеточно-молекулярных механизмах регуляции воспалительной реакции при БА и ХОБЛ отводится полиненасыщенным жирным кислотам (ПНЖК) и их биологически активным оксипроизводным (эйкозаноиды, проразрешающие медиаторы), проявляющим широкий спектр биологической активности [9, 10]. Эйкозаноиды локально регулируют функции эндотелия, гладкомышечных клеток, реакцию вазодилатации, агрегацию тромбоцитов, микроциркуляцию и воспаление [3, 11]. Появились данные о новых эндогенных специализированных проразрешающих медиаторах - производных эйкозапентаеновой, докозагексаеновой кислот - резолвинов, маресинов, протектинов, липоксинов [8]. Предполагается, что эти медиаторы играют ключевую роль в сдерживании и разрешении воспаления.

Известно, что в патогенезе БА большое значение отводится цистеиновым лейкотриенам и простагландину D2, которые являются мощными бронхоконстрикторами, вызывают гиперреактивность и отек бронхов, изменяют секрецию слизи, участвуют в привлечении Th2-клеток в дыхательные пути [2]. Значение метаболитов ПНЖК в механизме развития ХОБЛ менее изучено [9, 12]. Считается, что гиперсекреция слизи при ХОБЛ является результатом стимуляции лейкотриенами секретирующих клеток. В тоже время неактивность тучных клеток, главных продуцентов эйкозаноидов, является причиной отсутствия бронхоспазма [6]. Основным поставщиком жирных кислот для тканей и клеток являются свободные жирные кислоты (СЖК) плазмы крови. Липидный состава диеты, изменение процессов липолиза, транспорта липидов может серьезным образом сказаться на тканевом и клеточном гомеостазе ПНЖК, биосинтезе эйкозаноидов и проразрешающих медиаторов. В свою очередь дисбаланс синтеза биологически активных оксипроизводных ПНЖК инициирует патогенетические механизмы развития и прогрессирования воспалительных процессов, бронхообструкции [5, 12]. Нарушение состава ЖК в плазме и клетке, а также их метаболизма может являться важным фактором нарушения регуляторных механизмов воспалительного процесса, развития и прогрессирования БА и ХОБЛ.

Цель работы: изучить метаболические превращения жирных кислот у больных БА и ХОБЛ в период клинической ремиссии по характеру модификации состава свободных жирных кислот (СЖК) плазмы крови и ЖК мембран эритроцитов; установить значение жирных кислот в механизме развития воспалительной реакции при хронических заболеваниях легких.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 65 человек, из них 45 пациентов с заболеваниями бронхолегочной системы (21 муж. и 13 жен.) в возрасте 23-57 лет (37,4 ± 2,3 лет), в том числе 25 пациентов с контролируемой БА легкой степени тяжести, принимавших базисную терапию; 20 больных ХОБЛ легкой степени стабильного течения. Обследование пациентов проводили после подписания информированного согласия и в соответствии со стандартами Хельсинкской декларации (2008). Заболевания диагностировали на основании анамнестических данных, объективного осмотра, лабораторных исследований, спирометрии с выполнением бронхолитического теста (спирограф «FUKUDA», Япония) и результатов тестов САТ, ACQ-5. Диагноз ХОБЛ выставляли согласно Глобальной стратегии: диагностика, лечение и профилактика ХОБЛ (GOLD 2011), диагноз БА - Глобальной стратегии лечения и профилактики БА (GINA 2011) [1, 2]. В контрольную группу вошли 20 здоровых добровольцев в возрасте 23-55 лет (32,2 ± 8,2 лет), не курящих и никогда не куривших, без отягощенного аллергического анамнеза. У пациентов с контролируемой БА определялись нормальные значения показателя объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1, 96,60 ± 5,77 % от должного), пиковой скорости выдоха (ПСВ, 89,00 ± 2,1 % от должного), постбронходилятационный прирост ОФВ1 составил 100,0 мл и 8,8 %, ACQ-5 тест = 0,5 баллов. У пациентов с ХОБЛ легкой степени тяжести определялось снижение постбронходилятационного показателя ОФВ1/ФЖЕЛ (0,65 ± 0,03), ОФВ1 составил 88,4 ± 3,38 % от должного, результат теста САТ 8 баллов. Критериями исключения являлись наличие профессиональных заболеваний бронхолегочной системы, сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) и их осложнений, сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, острых патологических состояний и обострений хронических болезней.

Характер воспалительного процесса оценивали по состоянию клеточного иммунитета, уровню секреции цитокинов, иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотке крови. Параметры клеточного иммунитета определяли методом проточной цитофлуориметрии с использованием набора «BD Multitest 6-color TBNK» (BD, USA). Цитокиновый профиль (фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин-4 (IL-4), интерферон гамма (IFN-γ)) исследовали методом проточной цитометрии на цитометре «Facscanto II» (тест-системы фирмы BD, USA). Уровень общего IgE в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием набора фирмы «ХемаМедика».

Мембраны эритроцитов получали путем гемолиза клеток дистиллированной водой и центрифугированием 15 мин при 14000 об/мин в растворе PBS с трехкратным промыванием. Липиды из плазмы крови и мембран эритроцитов экстрагировали по методу Блайя и Дайера [9]. Метиловые эфиры ЖК получали по методу Карро и Дюбак, анализировали на газожидкостном хроматографе Shimadzu GC-2010 (Япония) с пламенно-ионизационным детектором. Идентификацию пиков проводили по значениям эквивалентной длины цепи. Результаты выражали в процентах от суммы ЖК.

Для анализа полученных данных использовалась прикладная программа «Statistiсa», версия 6,1 (серия 1203С для Windows). Статистическую значимость различий средних величин определяли по t-критерию Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ иммунологических показателей больных БА и ХОБЛ выявил наличие различного характера нарушений во всех звеньях иммунной системы, несмотря на клиническую ремиссию (табл. 1). У пациентов с БА наблюдалось угнетение Т-клеточного звена иммунитета и продукции IFN-γ, повышение уровня TNF-α и IL-4, что свидетельствует о сохранении воспалительного процесса в период ремиссии за счет поддержания активированного Th2 типа иммунного ответа. У больных ХОБЛ, напротив, выявили активацию Т-клеточного звена иммунитета по Th1 типу, на фоне истощения функциональной активности В-лимфоцитов, повышения экспрессии TNF-α и IFN-γ при низких показателях противовоспалительного цитокина - IL-4. Полученные результаты исследования показали, что формирование персистирующего воспаления при БА и ХОБЛ происходит в результате нарушения разных регуляторных механизмов иммунного ответа. Течение системного воспаления в период ремиссии при БА продолжается по Th2 типу иммунного ответа, при ХОБЛ - по Th1 пути иммунной регуляции.

Определяющее значение в регуляции персистенции и разрешения воспалительного процесса при заболеваниях бронхолегочной системы выполняют жирные кислоты и их метаболиты [5, 8, 10, 12]. В данном исследовании метаболические превращения жирных кислот оценивали по характеру модификации СЖК плазмы крови, ЖК эритроцитов больных БА и ХОБЛ.

У пациентов с БА результаты исследования показали существенные различия в содержании полиненасыщенных СЖК плазмы крови по сравнению с группой контроля (табл. 2, значение показателей СЖК отмечено в числителе). Выявлено уменьшение содержания α-линоленовой кислоты (18:3n-3) на фоне повышения доли n-6 ПНЖК: дигомо-γ-линолевой (20:3n-6), арахидоновой (20:4n-6) и ее метаболитов - докозатетраеновой (22:4n-6) и докозапентаеновой (22:5n-6). Среди n-3 ПНЖК показано накопление эйкозапентаеновой ЖК (20:5n-3). В группе больных ХОБЛ изменение содержания n-6 ПНЖК имело ту же направленность, что и у пациентов с БА (увеличение доли 20:3n-6, 20:4n-6, 22:4n-6). Однако, в отличие от пациентов с БА у больных ХОБЛ отмечено уменьшение 20:5n-3 и 22:6n-3.

Арахидоновая кислота

Арахидоновая кислота ( AA ) представляет собой полиненасыщенную омега-6 жирную кислоту 20: 4 (ω-6) или 20: 4 (5,8,11,14). Это название структурно связано с насыщенной арахидовой кислотой, содержащейся в масле купуацу ( L. arachis - арахис). По своей химической структуре , арахидоновая кислота представляет собой карбоновую кислоту с цепью 20-углерода и четыре циса - двойные связи ; первая двойная связь расположена в шестом углероде от конца омеги.

Арахидоновая кислота представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту, присутствующую в фосфолипидах (особенно фосфатидилэтаноламине , фосфатидилхолине и фосфатидилинозитидах ) мембран клеток организма , и она находится в большом количестве в мозге , мышцах и печени. Скелетные мышцы являются особенно активным участком аккумуляции арахидоновой кислоты, на долю которых обычно приходится примерно 10-20% содержания фосфолипидных жирных кислот. Помимо участия в клеточной передаче сигналов в качестве липидного вторичного мессенджера, участвующего в регуляции сигнальных ферментов, таких как изоформы PLC -γ, PLC-δ и PKC -α, -β и -γ, арахидоновая кислота является ключевым воспалительным средством ( промежуточным звеном) и может также действовать как вазодилататор.

Арахидоновая кислота не является одной из незаменимых жирных кислот . Тем не менее, она становится необходимой, если существует дефицит линолевой кислоты или если имеет место невозможность превращения линолевой кислоты в арахидоновую кислоту. У некоторых млекопитающих отсутствует способность или очень ограниченная способность превращать линолевую кислоту в арахидоновую кислоту, что делает ее неотъемлемой частью их рациона.

Арахидоновая кислота освобождается из молекулы фосфолипидов под действием фермента фосфолипазы А2(PLA 2 ), которая расщепляет ее от жирной кислоты , но также может быть получена из группы DAG с помощью диацилглицерола липазы . Арахидоновая кислота, генерируемая для передачи сигналов, по-видимому, образуется под действием цитозольной фосфолипазы A2 группы IVA (cPLA 2 , 85 кДа), тогда как воспалительная арахидоновая кислота генерируется под действием низкомолекулярного секреторного PLA 2 (sPLA 2 , 14-18 кДа).

Арахидоновая кислота является предшественником, который метаболизируется различными ферментами до широкого спектра биологически и клинически важных эйкозаноидов и метаболитов этих эйкозаноидов:

  • Ферменты циклооксигеназы -1 и -2 (то есть простагландина G / H-синтазы 1 и 2 < PTGS1 и PTGS2 >) метаболизируют арахидоновую кислоту в простагландин G2 и простагландин H2 , которые, в свою очередь, могут превращаться в различные простагландины , в простациклин , в тромбоксаны , и 17-углеродному продукту метаболизма тромбоксана простагландина G2 / H2, 12-гидроксигептадекатриеновой кислоты (12-HHT).
  • Фермент 5-липоксигеназа метаболизирует арахидоновую кислоту до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты ( 5-HPETE ), которая, в свою очередь, метаболизируется с различными лейкотриенами (т.е. лейкотриеном B4 , лейкотриеном C4 , лейкотриеном D4 и лейкотриеновой кислотой E4, а также 5-гидрокси) ( 5-HPETE ) 5-HETE ), который затем может быть далее метаболизирован до более сильного 5-кето-аналога 5-HETE , 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты (5-оксо-ETE)
  • Ферменты 15-липоксигеназы-1 ( ALOX15 и 15-липоксигеназы-2 ( ALOX15B метаболизировать арахидоновую кислоту в 15-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (15-HPETE) , которые затем могут быть дополнительно метаболизируется до 15- гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15-НЕТЕ) и липоксины ; 15-Липоксигеназы-1 может также дополнительно метаболизировать 15-HPETE в эоксины в пути, аналогичном (и предположительно с использованием тех же ферментов, которые используются в) пути, который метаболизирует 5-HPETE в лейкотриены.
  • Фермент 12-липоксигеназы ( ALOX12 ) метаболизирует арахидоновую кислоту до 12-гидропероксиэйзатетраеновой кислоты (12-HPETE), которая затем может метаболизироваться до 12-гидроксиейкозатетраеновой кислоты (12-HETE) и до гепоксилинов .
  • Арахидоновая кислота также используется в биосинтезе анандамида .
  • Некоторая арахидоновая кислота превращается в гидроксиэйкозатетраэновую кислоту (HETEs) и эпоксиэйкозариеновую кислоту (EETs) по эпоксигеназе .

PLA 2 , в свою очередь, активируется связыванием лиганда с рецепторами, включая:

Кроме того, любой агент, увеличивающий внутриклеточный кальций, может вызывать активацию некоторых форм PLA 2

Альтернативно, арахидоновая кислота может отщепляться от фосфолипидов после того, как фосфолипаза с (PLC) отщепляет трифосфатную группу инозита , образуя диацилглицерин (DAG), который впоследствии расщепляется липазой DAG с получением арахидоновой кислоты

Рецепторы, которые активируют этот путь, включают в себя:

PLC также может быть активирован киназой MAP . Активаторы этого пути включают PDGF и FGF/

Арахидоновая кислота способствует восстановлению и росту ткани скелетных мышц путем преобразования в простагландины PGF2-альфа во время и после физических упражнений . PGF2-альфа способствует синтезу мышечного белка путем передачи сигналов через путь Akt / mTOR , подобный лейцину , β-гидрокси β-метилбутировой кислоте и фосфатидной кислоте .

Арахидоновая кислота является одной из самых распространенных жирных кислот в мозге и присутствует в таких же количествах, что и докозагексаеновая кислота (DHA) ( На эти два продукта приходится около 20% содержания жирных кислот. . Помимо прочего, арахидоновая кислота помогает поддерживать текучесть клеточной мембраны гиппокампа . Онf также помогает защитить мозг от окислительного стресса, активируя гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом . ARA также активирует синтаксин- 3 (STX-3), белок, участвующий в росте и восстановлении нейронов.

Арахидоновая кислота также участвует в раннем развитии нервной системы . В одном исследовании младенцы (18 месяцев), получавшие дополнительную арахидоновую кислоту в течение 17 недель, продемонстрировали значительное улучшение интеллекта, измеряемое индексом психического развития. Этот эффект дополнительно усиливается одновременным дополнением арахидоновой кислоты докозагексаеновой кислотой.

У взрослых нарушение метаболизма AA может способствовать развитию психоневрологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и биполярное расстройство . Имеются данные о значительных изменениях в превращении арахидоновой кислоты в другие биоактивные молекулы (избыточная экспрессия или нарушения в каскаде ферментов AA) в этих условиях.

Исследования арахидоновой кислоты в патогенезе болезни Альцгеймера противоречивы : одно исследование АА и его метаболитов предполагает, что они связаны с началом болезни Альцгеймера, в то время как другое исследование предполагает добавление арахидоновой кислоты на ранних стадиях. этого заболевания может быть эффективным в ослаблении симптомов и замедлении прогрессирования заболевания.Необходимы дополнительные исследования по добавкам арахидоновой кислоты для пациентов с болезнью Альцгеймера. Другое исследование показывает, что загрязнение воздуха является источником воспаления, а метаболиты арахидоновой кислоты способствуют воспалению, сигнализируя иммунной системе о повреждении клеток.

Повышенное потребление арахидоновой кислоты не вызовет воспаления при нормальных метаболических условиях, если не смешивать продукты перекисного окисления липидов . Арахидоновая кислота метаболизируется до провоспалительных и противовоспалительных эйкозаноидов во время и после воспалительного ответа соответственно.

Лечение хронического воспаления , как профилактика рака

Воспаление было впервые описано в соответствии с четырьмя основными признаками: жар, боль, покраснение и отечность, которые отражают проонкогенную активность цитокинов, иммунных клеток и кровеносных сосудов. (например, ангиогенез) в микроокружении опухоли. У здоровых людей острая воспалительная реакция является самоограничивающейся и может быть классически разделена на фазы инициации и разрешения.

Из «Канона медицины», исторической энциклопедии медицинских книг XI века, известно, что воспаление — это не совсем плохо, а может быть и хорошо — «pus bonum ert laudable» ("хороший и похвальный гной"). 1790 году шотландский хирург Джон Хантер заметил: «Воспаление само по себе не должно рассматриваться как болезнь». В 1893 г. William Coley успешно лечил саркомы бактериальными смесями, что приводило к регрессии опухоли. «Похвальный гной» считался признаком здоровой заживающей раны. В энциклопедическом медицинском словаре Табера «разрешение» определяется как «прекращение воспаления без нагноения ,"возвращение к нормальной жизни". Хотя ранее считалось, что разрешение воспаления было пассивным процессом, в настоящее время широко признано, что это активное перепрограммирование иммунной среды, регулируемое липидными медиаторами, способствующими разрешению . Механизмы про-разрешения многогранны, включая контррегуляцию ряда провоспалительных медиаторов, таких как цитокины, хемокины и эйкозаноиды («эйкозаноидный и цитокиновый шторм»), путем стимуляции клиренса клеточного мусора.

Нейтрофилы (полиморфноядерные лейкоциты) являются одним из первых типов иммунных клеток, которые проникают в область раны и удаляют микробы, а также клеточный мусор. Рак рассматривается как рана, которая не заживает, таким образом привлекая аналогичные типы клеток и механизмы для заживления ран и регенерации тканей.

В нашем понимании патогенеза патологического воспаления происходит сдвиг парадигмы, который является результатом не только стойкой активации воспалительных сигналов, но и неспособности задействовать про-резольвентные механизмы, включая удаление «дебриса» клеточной смерти и контррегуляцию про-рецидивирующих механизмов. (воспалительные цитокины). Неконтролируемое локальное и системное гипервоспаление является основой патогенеза заболеваний, включая сердечно-сосудистые (например, атеросклероз и инфаркт миокарда, аневризма брюшной аорты, сердечные аритмии), центральной нервной системы (инсульт/эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, черепно-мозговая травма, боль, депрессия), желудочно-кишечного тракта (воспалительные заболевания кишечника, камни в желчном пузыре), сепсис, инфекции ( тяжелое коронавирусное заболевание например, COVID-19, острый респираторный дистресс-синдром) , фиброз (например, печени, почек и легких), портальная гипертензия, гепатоз, эндокринные (ожирение, диабет), и аутоиммунные заболевания ( астма, ревматоидный артрит), заболевания парадонта и др.

Канцерогены

Канцероген определяется как химическое вещество или смесь химических веществ, после вдыхания, проглатывания, нанесения на кожу или инъекции, которые вызывают рак, увеличивают его заболеваемость или сокращают время до возникновения опухоли (т.е. латентный период) при любом уровне дозировки любым способом. Примеры включают табак, природные и синтетические химические вещества и токсины из окружающей среды. Хотя оценить количество смертей от рака, вызванных воздействием канцерогенов, сложно, 70-95% случаев рака можно отнести к выявленным факторам риска, включая неправильное питание (30-35%), табак (25-30%), инфекции, (15-20 %), ожирение (10-20 %), алкоголь (4-6 %) и другие, в том числе загрязняющие вещества и радиация (10-15 %). Чтобы установить, что химическое вещество является канцерогеном для человека, необходимы экспериментальные исследования на животных, эпидемиологические исследования рака человека, клинические исследования и/или образцы тканей человека, подвергшихся воздействию канцерогена, для демонстрации причинно-следственной связи . С 1970-х годов Международное агентство по изучению рака (IARC) провело скрининг более 1000 агентов, которые представляют риск развития рака у человека . Более 100 канцерогенных агентов можно разделить на шесть основных категорий: (I) фармацевтические препараты; (II) биологические агенты; (III) мышьяк, металлы, волокна и пыль; (IV) излучение; (V) личные привычки и сжигание в помещении; и (VI) химические агенты и связанные с ними занятия. Канцерогены, включая нитрозамины и афлатоксины, могут инициировать или стимулировать рост опухоли и метастазирование с помощью нескольких механизмов, включая воспаление . Воспаление является движущей силой генотоксичности, включая нарушение клиренса частиц, ведущее к активации макрофагов и стойкому воспалению. Недавно канцерогены человека были классифицированы по 10 ключевым характеристикам канцерогенов, в том числе: (1) электрофильность или метаболическая активация, (2) генотоксичность, (3) нарушение репарации ДНК, (4) факторы приводящие к эпигенетическим изменениям или нестабильности генома, (5) факторы , генерирующие окислительный стресс, (6) хроническое воспаление, (7) иммуносупрессия, (8) активация опосредованной рецептором передачи сигналов, (9) факторы, вызывающие иммортализацию клеток и (10) факторы, изменяющие пролиферацию клеток, гибель клеток и ангиогенез

Воспаление и рак

Связь между воспалением и раком восходит более 150 лет назад к 1863 году, когда Рудольф Вирхов предположил, что хроническое воспаление вследствие повреждения тканей стимулирует пролиферацию клеток, приводящую к раку. Гипотеза Вирхова о том, что рак начинается в местах «лимфоретикулярного инфильтрата», очень актуальна для многих онкологических больных, поскольку панкреатит, гепатит, колит, эзофагит, холангит, Helicobacter pylori и другие хронические воспалительные заболевания являются установленными факторами риска развития рака в этих тканях . Вирхов изучил четыре признака воспаления (покраснение, отек, жар и боль) и выдвинул гипотезу о связи между микровоспалением и последующим прогрессированием опухоли. Экспериментальные исследования действительно подтвердили, что воспаление может стимулировать или индуцировать возникновение, рост и метастазирование опухоли .

Рак часто возникает в местах хронического воспаления и повреждения, поскольку в 1914 году было отмечено, что вторичные опухоли возникают в местах повреждения (например, рост опухоли после хирургического введения стеклянных стержней). Воспалительный ответ раны стимулирует рост предопухолевых клеток и прогрессирование рака.

Традиционное представление о том, что рак является клеточно-автономным заболеванием, вызванным генетическими изменениями с отбором быстрорастущих и все более злокачественных клеточных клонов, было вытеснено пониманием того, что рак требует поддержки со стороны микроокружения ткани хозяина, включая иммунные клетки, такие как моноциты/макрофаги. нейтрофилы и лимфоциты, а также эндотелиальные клетки, перициты, фибробласты и раковые стволовые клетки. Ранним событием прогрессии опухоли является привлечение моноцитов к месту опухоли, где они дифференцируются в макрофаги. Иммунные клетки, проникающие в опухоль, такие как макрофаги, играют ключевую роль в росте опухоли, ангиогенезе и воспалении и демонстрируют критические перекрестные помехи в коммуникации опухолевых клеток со стромальными клетками через медиаторы, способствующие воспалению и разрешению.

Хроническое воспаление и инфекция вызывают примерно 25% всех случаев рака человека, включая различные типы опухолей, такие как гепатоцеллюлярный рак, рак мочевого пузыря и простаты. Например, воспаление инициирует рост рака в течение 5-8 месяцев в генно-инженерной модели рака поджелудочной железы. Хроническое воспаление также увеличивает риск различных злокачественных новообразований, таких как желудочно-кишечный тракт, включая колоректальный (CRC), рак желудка, желчного пузыря и пищевода . Увеличение проникновения в опухоль клеток врожденного иммунитета, таких как макрофаги и нейтрофилы, коррелирует с усилением ангиогенеза и неблагоприятным прогнозом. Напротив, лимфоцитарные/моноцитарные воспалительные инфильтраты могут быть связаны с ингибированием опухоли и благоприятным прогнозом.

Прогрессирование рака происходит в результате «неудачного удаления дебриса» после химиотерапии, облучения или хирургического вмешательства. Таким образом, неспособность задействовать механизмы разрешения воспаления, включая удаление дебриса, может привести к канцерогенезу. Дифференциация между подавлением и разрешением воспаления имеет решающее значение для механистических исследований заболеваний, вызванных воспалением, включая рак. Воспалительные клетки в опухоли могут быть генетически стабильными и, следовательно, менее восприимчивыми к развитию лекарственной устойчивости, что делает их идеальной мишенью для новых методов лечения рака.

Воспаление в микроокружении опухоли является отличительной чертой рака и признано ключевой характеристикой канцерогенов. Продукты метаболизма арахидоновой кислоты и родственных жирных кислот, называемые эйкозаноидами, включая простагландины, лейкотриены, липоксины и эпоксиэйкозаноиды, критически регулируют воспаление, а также определяют его разрешение. В настоящее время считается, что разрешение воспаления является активным биохимическим процессом, регулируемым эндогенными специализированными про-разрешающими липидными аутакоидными медиаторами, которые борются с инфекциями и стимулируют восстановление/регенерацию тканей. Экологические и химические канцерогены человека, включая афлатоксины, асбест, нитрозамины, алкоголь и табак, вызывают воспаление, способствующее развитию опухоли, и могут нарушить процесс его разрешения, способствуя канцерогенезу.

В то время как механизмы канцерогенеза сосредоточены на генотоксической активности, вызывающей мутации, негенотоксические механизмы, такие как воспаление и окислительный стресс, способствуют генотоксичности, пролиферации и мутациям. Более того, канцерогены инициируют окислительный стресс, который синергирует с воспалением и повреждением дезоксирибонуклеиновой кислоты (DNA), подпитывая порочную петлю обратной связи гибели клеток, повреждения тканей и канцерогенез.

Лечение воспаления

Парадоксы лечения рака

Экспериментальные данные демонстрируют, что методы лечения рака, включая химиотерапию, лучевую терапию и хирургию, могут стимулировать рост опухоли за счет проонкогенного ответа хозяина, включая эйкозаноидный/цитокиновый шторм провоспалительных и проангиогенных медиаторов. Ранение, включая хирургическое вмешательство или биопсию, может стимулировать рост рака посредством воспаления и ангиогенеза. Терапия рака либо прямо (например, химиотерапия и облучение), либо косвенно (например, таргетная терапия, такая как иммунотерапия и антиангиогенная терапия) приводит к апоптотической гибели опухолевых клеток («обломкам опухолевых клеток»). Однако апоптотическая гибель клеток («дебрис») является палкой о двух концах и может парадоксальным образом стимулировать рост опухоли и метастазирование посредством провоспалительных механизмов, включая секретируемый макрофагами «цитокиновый и эйкозаноидный шторм» проангиогенных медиаторов . Индуцированное терапией воспаление и иммунная инфильтрация при раке в результате химиотерапии, лучевой терапии и иммунотерапии могут быть полезными, вызывая противоопухолевый иммунитет, или вредными, стимулируя рост опухоли посредством иммуносупрессии .

Подавление медиаторов воспаления

Важность воспаления при раке была дополнительно продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом исследовании у пациентов с атеросклерозом. У пациентов, получавших канакинумаб - ингибитор IL-1β, применяемый для лечения системных воспалительных заболеваний, значительно снизилась заболеваемость раком легких и смертность от рака. Традиционные противовоспалительные средства, такие как стероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), коксибы и селективная блокада цитокинов, проявляют мощную противоопухолевую активность в различных моделях предрака . Ферменты циклооксигеназы (COX), липоксигеназы (LOX) и цитохрома (CYP) P450 и их ингибиторы широко используются для лечения воспаления и рака. Рецепторы простагландинов (например, ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4) сверхэкспрессируются при раке и являются мишенью для лечения различных типов рака, например рака молочной железы и колоректального рака. Более того, противовоспалительные средства, такие как аспирин, продемонстрировали у пациентов мощную химиопрофилактическую активность. Тем не менее, в клинических испытаниях противовоспалительные агенты показали только преходящую противоопухолевую активность, множественную токсичность и иммуносупрессию, что серьезно ограничивает их использование у онкологических больных и лиц с воспалительными заболеваниями с риском развития рака (например, воспалительное заболевание кишечника). Побочные эффекты и токсичность их иммуносупрессивной активности включают нарушение заживления ран, грибковые инфекции, остеопороз, желудочное кровотечение, повышенный тромбоз, сердечно-сосудистую (например, сердечные приступы) и почечную токсичность . Напротив, липидные медиаторы, способствующие рассасыванию, такие как резолвины, липоксины, протектины и марезины, не являются иммуносупрессивными, антитромботическими, антиангиогенными, антифибротическими, стимулируют удаление мусора, стимулируют восстановление/регенерацию тканей, улучшают состояние после ( ишемическая реваскуляризация), способствуют заживлению ран и проявляют мощную биологическую активность при концентрациях в нанограммах без явной токсичности, о которой сообщалось на сегодняшний день.

За последнее столетие изучение противовоспалительных механизмов было сосредоточено на подавлении провоспалительных медиаторов, таких как цитокины, эйкозаноиды и ферменты. Стимуляция разрешения воспаления может предотвратить канцерогенез за счет удаления клеточного дебриса посредством фагоцитоза макрофагов и ингибирования эйкозаноидного/цитокинового шторма провоспалительных медиаторов. Контроль воспалительной реакции хозяина и ее разрешение при раке, вызванном канцерогенами, будет иметь решающее значение для снижения заболеваемости и смертности, вызванных канцерогенами. Стимуляция разрешения воспаления, включая липидные медиаторы, способствующие разрешению, и растворимые ингибиторы эпоксидгидролазы, может быть новым химиопрофилактическим подходом к предотвращению рака, вызванного канцерогенами.

В лаборатории C. Serhan были обнаружены липидные медиаторы, способствующие рассасыванию, которые биосинтезируются в рассасывающемся воспалительном экссудате для выявления «стоп-сигналов», которые выключают воспаление.

В последние годы появилось новое направление для «выключения» воспаления с открытием нового суперсемейства эндогенных специализированных прорезольвентных липидно-аутакоидных медиаторов (SPM), таких как резолвины, обладающие мощным и новым по своему механизму противовоспалительным действием («про-резольвины») без иммуносупрессивной активности. В отличие от большинства противовоспалительных средств, включая нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), такие как целекоксиб и ибупрофен, действие которых основано на прямом подавлении активности фермента циклооксигеназы (COX-2), SPM являются эндогенными ингибиторами воспаления, которые действуют как «тормозные сигналы», выключающие воспаление. Эти липидные аутакоиды, способствующие рассасыванию, действуют посредством удаления клеточного дебриса иммунными клетками, такими как макрофаги, что приводит к снижению локализованных провоспалительных цитокинов в процессе, называемом «разрешение» воспаления.

Патогенез бронхиальной астмы

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Согласно современным представлениям морфологической основой бронхиальной астмы является хроническое воспаление бронхиальной стенки с повышением количества активированных эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов в слизистой оболочке бронхов, утолщением базальной мембраны и последующим развитием субэпителиального фиброза. Вследствие этих воспалительных изменений развивается гиперреактивность бронхов и бронхообструктивный синдром.

Развитие аллергической (атопической, иммунологической) бронхиальной астмы обусловлено аллергической реакцией I типа (немедленной аллергической реакцией) по Gell и Coombs, в которой принимают участие IgE и IgG,. Этому процессу способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов.

В патогенезе аллергической бронхиальной астмы выделяют 4 фазы: иммунологическую, патохимическую, патофизиологическую и условнорефлекгорную.

В иммунологической фазе под влиянием аллергена В-лимфоциты секретируют специфические антитела, относящиеся преимущественно к классу IgE (реагиновые антитела). Происходит это следующим образом.

Поступивший в дыхательные пути аллерген захватывается макрофагом, перерабатывается (расщепляется на фрагменты), связывается с гликопротеинами II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA) и транспортируется к клеточной поверхности макрофага. Описанные события получили название процессинга. Далее комплекс «антиген+молекулы HLA класса II» представляется (презентируется) Т-лимфоцитам-хелперам (аллергоспецифичным). После этого активируется субпопуляция Т-хелперов (Тh2), которая продуцирует ряд цитокинов, участвующих в осуществлении аллергической реакции I типа:

  • интерлейкины 4, 5, 6 стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, переключают синтез иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgE и IgG4;
  • интерлейкин-5 и ГМ-СФ (гранулоцитарный макрофагальный стимулирующий фактор) - активирует эозинофилы.

Активация субпопуляции Th2 и выделение указанных цитокинов приводит к активации и синтезу В-лимфоцитами IgE и IgG4, активации и дифференциации тучных клеток и эозинофилов.

Образовавшиеся IgE и IgG4 фиксируются на поверхности клеток-мишеней аллергии I (тучных клетках и базофилах) и II порядка (эозинофилах, нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах) с помощью клеточных Fc-рецепторов. Основное количество тучных клеток и базофилов находится в подслизистом слое. При стимуляции аллергеном количество их возрастает в 10 раз.

Наряду с активацией Тh2 тормозится функция субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов - Тh. Как известно, основная функция Тh - развитие замедленной гиперчувствительности (IV типа аллергической реакции по Gell и Coombs). Thl-лимфоциты секретируют гамма-интерферон, который тормозит синтез реагинов (IgE) В-лимфоцитами.

Иммунохимическая (патохимическая) стадия характеризуется тем, что при повторном поступлении аллергена в организм больного происходит его взаимодействие с антителами-реагинами (в первую очередь IgE) на поверхности клеток-мишеней аллергии. При этом происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов, активация эозинофилов с вьщелением большого количества медиаторов аллергии и воспаления, которые вызывают развитие патофизиологической стадии патогенеза.

Патофизиологическая стадия бронхиальной астмы характеризуется развитием бронхоспазма, отека слизистой оболочки и инфильтрации стенки бронха клеточными элементами, воспаления, гиперсекрецией слизи. Все эти проявления патофизиологической стадии обусловлены воздействием медиаторов аллергии и воспаления, которые выделяются тучными клетками, базофилами, эозинофилами, тромбоцитами, нейтрофилами, лимфоцитами.

В течении патофизиологической стадии выделяют две фазы - раннюю и позднюю.

Ранняя фаза или ранняя астматическая реакция характеризуется развитием бронхоспазма, выраженной экспираторной одышкой. Начинается эта фаза через 1-2 минуты, достигает максимума через 15-20 минут и продолжается около 2 ч. Основными клетками, участвующими в развитии ранней астматической реакции, являются тучные клетки и базофилы. В процессе дегрануляции этих клеток выделяется большое количество биологически активных веществ - медиаторов аллергии и воспаления.

Из тучных клеток выделяются гистамин, лейкотриены (ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4), простагландин Д различные протеолитические ферменты. Кроме этих медиаторов, из тучных клеток выделяются также интерлейкины 3, 4, 5, 6, 7, 8, нейтрофильный и эозинофильный хемотаксический факторы, тромбоцитоакгивирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей.

Дегрануляция базофилов сопровождается вьщелением гистамина, лейкотриена ЛТД4 эозинофильного и нейтрофильного хемотаксического факторов, тромбоцитактивирующего фактора, лейкотриена В, (вызывает хемотаксис нейтрофилов), гепарина, калликреина (расщепляет кининоген с образованием брадикинина).

Ведущим механизмом ранней астматической реакции является бронхоспазм, который обусловлен влиянием медиаторов гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии, состоящей из лейкотриенов С4, Д4, E4 простагландина Д„ брадикинина, тромбоцитактивирующего фактора.

Ключевой клеткой в развитии поздней астматической реакции является эозинофил. Он продуцирует большое количество биологически активных веществ:

  • основной белок - активирует тучные клетки, повреждает эпителий бронхов;
  • катионный белок - активирует тучные клетки, повреждает эпителий бронхов;
  • эозинофильный белок X - обладает нейротоксичным эффектом, угнетает культуру лимфоцитов;
  • фактор, активирующий тромбоциты - вызывает спазм бронхов и сосудов, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецию слизи, повышает агрегацию тромбоцитов и индуцирует выделение ими серотонина, активирует нейтрофилы и тучные клетки, способствует нарушению микроциркуляции;
  • лейкотриен С4 - вызывает спазм бронхов и сосудов, повышает сосудистую проницаемость;
  • простагландин Д2 и F2a - вызывают бронхоспазм, повышение сосудистой проницаемости и агрегации тромбоцитов;
  • простагландин Е2 - обусловливает вазодилатацию, гиперсекрецию слизи, угнетает клетки воспаления;
  • тромбоксан А2 - вызывает спазм бронхов и сосудов, повышает агрегацию тромбоцитов;
  • хемотаксический фактор - вызывает хемотаксис эозинофилов;
  • цитокины - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (активирует воспалительные клетки, способствует дифференцировке гранулоцитов); интерлейкин-3 (активирует воспалительные клетки и дифференцировку гранулоцитов); интерлейкин-8 (активирует хемотаксис и дегрануляцию фанулоцитов);
  • протеолитические ферменты (арилсульфатаза, бета-глюкуронидаза - вызывают гидролиз гликозаминогликанов и глюкуроновой кислоты, коллагеназа - вызывает гидролиз коллагена);
  • пероксидаза - активирует тучные клетки.

Биологически активные вещества, выделяемые эозинофилами, способствуют развитию спазма бронхов, выраженного воспалительного процесса в них, повреждению бронхиального эпителия, нарушению микроциркуляции, гиперсекреции слизи, развитию гиперреактивности бронхов.

Большую роль в развитии ранней и поздней астматической реакции играют альвеолярные и бронхиальные макрофаги. В результате контакта аллергенов и Fc-рецепторов макрофагов они активируются, что приводит к продукции медиаторов - фактора, активирующего тромбоциты, лейкотриенов В4 (в небольших количествах С4 и Д4), 5-НЕТЕ (5-гидроксиэйкозотетраеновой кислоты - продукта липоксигеназного окисления арахидоновой кислоты), лизосомальных ферментов, нейтральных протеаз, бетаглюкуронидазы, PgD 2.

В последние годы установлено, что в механизме привлечения эозинофилов и других клеток воспаления в бронхи играет огромную роль адгезия клеток к эндотелию. Процесс адгезии связан с появлением на клетках эндотелия молекул адгезии (Е-селектина и внутриклеточного ICAM-1), а на эозинофилах и других клетках воспаления - соответствущих рецепторов для адгезивных молекул. Экспрессия молекул адгезии на эндотелии усиливается действием цитокинов - фактора некроза опухоли (TFN-альфа) и интерлейкина-4, которые продуцируются тучными клетками.

Сейчас известно, что и сам эпителий бронхов играет большую роль в развитии воспаления в бронхе и бронхоспазма. Бронхиальный эпителий выделяет прововоспалительные цитокины, которые способствуют поступлению в бронх клеток воспаления и активируют Т-лимфоциты и моноциты, участвующие в развитии иммунного воспаления. Кроме того, бронхиальный эпителий (как и эндотелий), продуцирует эндотелии, обладающий бронхо- и сосудосуживающим эффектом. Наряду с этим бронхиальный эпителий вырабатывает азота оксид (NO), который обладает бронхорасширяющим эффектом и функционально уравновешивает действие многочисленных бронхосуживающих факторов. Вероятно, поэтому количество NO значительно возрастает в воздухе, выдыхаемом больным бронхиальной астмой, что служит биологическим маркером этого заболевания.

В развитии аллергической бронхиальной астмы ведущую роль играет гиперпродукция класса антител IgE (IgE-зависимая бронхиальная астма). Однако по данным В. И. Пыцкого и А. А. Горячкиной (1987), у 35% больных бронхиальной астмой имеется повышение продукции не только IgE, но и IgG. (IgE-IgG4-зависимая бронхиальная астма). Она характеризуется началом заболевания в более позднем возрасте (старше 40 лет), пролонгированными приступами, меньшей эффективностью проводимых лечебных мероприятий.

Реже в патогенезе аллергической бронхиальной астмы играет ведущую роль аллергическая реакция Штипа (иммунокомплексный тип). При этом образуются антитела, принадлежащие преимущественно к иммуноглобулинам класса G и М. Далее формируется комплекс антиген-антитело, патофизиологическое влияние которого реализуется через активацию комплемента, освобождение лизосомальных прагеолитических ферментов и медиаторов из макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов, активацию кининовой и свертывающей систем. Следствием этих процессов является бронхоспазм и развитие отека и воспаления бронха.

Читайте также: